慢性粒细胞白血病(CML)

更新:2021年5月23日
  • 作者:Emmanuel C Besa,MD;首席编辑:Sara J Grethlein,MD,FACP更多的...
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概述

练习要点

慢性髓性白血病(CML),也称为慢性骨髓性白血病,是一种肌鳞型疾病,其特征在于粒细胞细胞系的增殖增加,而不会丧失它们的能力来区分。因此,外周血细胞分布显示出增加数量的粒细胞和它们的未成熟前体,包括偶尔的喷射细胞。CML占所有白血病影响成人的20%。请参阅下面的图像。

慢性粒细胞性白血病。血液胶片在1000倍 慢性粒细胞性白血病。1000倍放大的血片显示整个粒细胞谱系,包括一个嗜酸性粒细胞和一个嗜碱性粒细胞。瑞士伯尔尼大学医学教育研究所教学媒体部医学博士韦尔曼提供。

看到慢性白血病:需要鉴别的4种癌症,一个关键图像幻灯片,以帮助检测慢性白血病和确定具体类型的存在。

症状和体征

CML的临床表现是阴险的,随着疾病通过其3个阶段的进展(慢性,加速和爆炸)的进展情况而变化。慢性相的患者可能是无症状的,或者可以显示以下任何症状和症状:

  • 疲劳,体重下降,失去能量,运动耐力下降
  • 低烧,新陈代谢过度出汗
  • 常规检查白细胞计数升高或脾肿大
  • 早饱,因脾胃肿大,食量减少
  • 左上腹部脾梗塞疼痛
  • 肝肿大

以下是进展性疾病的体征和症状:

  • 加速期出现出血,瘀点和瘀斑
  • 爆炸期骨痛发热
  • 贫血增多,血小板减少,嗜碱性粒细胞增多,脾危象时迅速增大

看到演讲有关详细信息。

诊断

CML的诊断依据如下:

  • 外周血中的组织病理学发现
  • 骨髓细胞中的费城染色体(Ph1)

CML的后处理包括以下内容:

  • CBC与微分
  • 外周血涂片
  • 骨髓分析

血细胞计数及外周血涂片检查结果

  • 白细胞总数为20000 - 60000个/μL,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞轻度增加
  • 轻度至中度贫血,通常为正常色和正常细胞性贫血
  • 血小板计数低、正常或增加
  • 在大多数细胞中,白细胞碱性磷酸酶染色很低甚至没有
  • 成白细胞增多症,伴有骨髓中未成熟细胞的循环
  • 早期髓细胞(如成髓细胞、髓细胞、超髓细胞、有核红细胞)

骨髓中发现

  • Ph1(9号染色体和22号染色体之间染色体物质的相互易位)
  • BCR / ABL.突变
  • 高纯度,骨髓细胞系(例如,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱粒细胞)及其祖细胞的膨胀
  • 巨核细胞突出并可能增加
  • 网状蛋白染色可见轻度纤维化

看到余处有关详细信息。

管理

慢性粒细胞白血病的治疗目标包括:

  • 血液会反应(正常CBC和体检[即,没有有机大大物])
  • 细胞遗传学缓解(ph1阳性细胞0%,正常染色体恢复)
  • 分子缓解(BCR/ABL mRNA PCR阴性结果)

CML的酪氨酸激酶抑制剂

  • 甲磺酸伊马替尼(格列卫):用于慢性、加速和发育阶段;选择的标准处理
  • Dasatinib(Sprycel):用于慢性阶段
  • nilotinib(Tasigna):慢性阶段
  • Bosutinib (Bosulif):用于慢性、加速和成细胞期
  • Ponatinib (Iclusig):用于慢性或blast期T315I-阳性病例,或无其他TKI治疗耐受或适应症的适当患者

CML的其他药物

  • 干扰素 - 阿尔法:前一线代理;现在结合较新的药物用于难治性案例
  • 羟脲:骨髓抑制剂,诱导血液学缓解
  • Busulfan:用于诱导血液学缓解的肌孢子抑制剂
  • Omacetaxine (Synribo):蛋白翻译抑制剂,用于慢性或加速期CML,对2种或更多酪氨酸激酶抑制剂有耐药性和/或不耐受

异基因骨髓移植(BMT)或干细胞移植

  • 只被证实能治愈慢性粒细胞白血病
  • 理想情况下在慢性阶段进行
  • 如果候选患者有匹配的或单抗原不匹配的相关供体,则应提供该手术
  • 在30岁以下的患者中,与匹配的非亲属供者进行同种异体骨髓移植的总生存率为31%至43%,在年龄较大的患者中为14%至27%
  • 目前,患者不能达到分子缓解或对伊马替尼表现出耐药性,第二代酪氨酸激酶抑制剂(如达沙替尼)失败。
  • 移植后残留疾病最小的患者需要干扰素维持治疗或供体淋巴细胞输注

支持治疗

  • 白细胞的白细胞伯酯计数大于30,000个细胞/μL
  • 严重或痛苦的脾肿大的脾切除术

看到治疗药物有关详细信息。

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背景

CML是已知的少数由单一特定基因突变引起的癌症之一。超过90%的病例是由一种称为费城染色体的细胞遗传畸变引起的(见病理生理学)。

慢性粒细胞白血病的发展经历三个阶段:慢性、加速和原发期。在疾病的慢性期,成熟细胞增殖;在加速期,会出现额外的细胞遗传学异常;在原始细胞期,未成熟细胞迅速增殖。 12大约85%的患者在慢性阶段被诊断出来,然后在3-5年后进展到加速和blast阶段。慢性粒细胞白血病的诊断是基于外周血的组织病理学发现和骨髓细胞的费城染色体余处).

CML占所有白血病影响成人的20%。它通常影响中年个人。罕见,这种疾病发生在年轻个体中。年轻患者可能以更具侵略性的CML呈现,例如加速相或爆炸危机。罕见,CML可能出现在老年人中的新发起疾病。

治疗的目标是达到血液学、细胞遗传学和分子生物学的缓解。虽然CML使用了多种药物,包括骨髓抑制剂和干扰素,但酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼是目前首选的药物,这类药物中的其他药物也发挥着越来越重要的作用。然而,同种异体骨髓移植是目前唯一被证实治愈慢性粒细胞白血病的方法。(见治疗.)

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病理生理学

CML是一种获得性异常,涉及造血干细胞。它的特征是由22号和9号染色体长臂之间的相互易位组成的细胞遗传畸变[t(9;22)]。这种易位导致22号染色体缩短,这一观察结果首先由诺埃尔和亨格福德描述,随后以“发现之城”命名为费城(Ph1)染色体。(见下图)

费城染色体是一种诊断 费城染色体是慢性骨髓性白血病的诊断核型异常,图中显示9号和22号染色体带。如图所示是22q与9和9q的下臂相互易位的结果(c-abl与22号染色体的一个特定断点集群区域[bcr](箭头所示))。Peter C. Nowell,医学博士,宾夕法尼亚大学医学院病理和临床实验室。

这种易位重新定位了一种叫做ABL从9号染色体的长臂到一个特定的断点簇区域(BCR)在22号染色体的长臂上。的ABL致癌基因编码酪氨酸蛋白激酶。由此产生的BCR / ABL.融合基因编码具有强酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。该蛋白质的表达导致CML表型的开发,通过尚未完全理解的方法。 3.456789102

的存在BCR / ABL.重排是慢性粒细胞白血病的特征,尽管这种重排在其他疾病中也有描述。当有CML临床表现时,它被认为是有诊断价值的。

慢性粒细胞白血病的发病因素尚不清楚,但暴露于电离辐射有牵连,从广岛和长崎原子弹爆炸幸存者中发病率的增加可以看出。其他因素,如苯,也是可能的原因。

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流行病学

美国癌症协会(ACS)估计,2021年将有9110例新确诊的CML病例,其中男性5150例,女性3960例。美国癌症协会估计,2021年将有1220人死于慢性粒细胞白血病,其中男性680人,女性540人。 112009-2018年期间,CML新病例的年龄调整死亡率没有显著变化,但2009-2018年期间,年龄调整死亡率平均每年下降1.0%。 12

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预后

从历史上看,CML患者的中位生存时间是诊断时的3-5年。目前,CML患者的中位生存期为5年或更长。从2011年到2017年,确诊患者的5年生存率增加了一倍多,从上世纪90年代初的31%增至70.6%。 1112这种改善是由于早期诊断、靶向药物和骨髓移植治疗的改善以及更好的支持性护理。

随着治疗的改善,根据患者的预后对患者进行分期成为了证明高发病率和高死亡率手术的必要条件,如骨髓移植。

患者的分期是基于多个分析,使用前处理宿主和白血病细胞特征之间的关联和相应的生存率的多变量分析。这些研究的结果将患者分为以下几组:

  • 良好的风险(平均5-6年生存率)
  • 中度风险(平均3-4年生存率)
  • 风险低(平均生存2年)

索卡尔评分是一种广泛应用的预后指标,适用于年龄在5-84岁的患者,计算公式如下:

风险比= exp 0.0116(年龄- 43岁)+ 0.00345(脾脏大小[肋缘以下厘米]- 7.5厘米)+ 0.188[(血小板计数/700)]2- 0.563] + 0.0887(血液中的爆炸 - 2.1)

Sokal分数的三类如下:

  1. 低风险:得分<0.8
  2. 中间风险:得分0.8-1.2
  3. 高危:>评分1.2

Sokal得分与实现完全细胞遗传学反应的可能性相关,如下:

  • 低风险病人:91%
  • 中度风险的患者:84%
  • 高危患者:69%

由于Sokal得分的出现,因此已经开发了另外两种CML预后分数:20世纪90年代的哈尔福德分数和2000年代的eutos(欧洲治疗和结果研究)得分。与Sokal评分一样,哈福德公式将患者分为低,中级和高风险群体;Eutos得分仅区分高风险和低风险群体。Hansford评分还将外周血嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞掺入总白细胞的百分比,在低风险和中性风险CML之间的区分中可以更准确,因此可以有助于预测对患者初始TKI治疗的分子反应用慢性阶段CML。 13

这些分数的在线计算器是可用的。看到CML的索卡尔评分慢性粒细胞白血病患者相对危险度的计算

一种综合预后模型,结合以前的模型,如索卡尔评分,已经利用预后不良特征的数量设计出来。该模型的阶段如下:

  • 阶段1:0或1特征
  • 第二阶段:2个特征
  • 第三阶段:3个或更多特征
  • 第四阶段:诊断时的blast期

预后特征差包括以下临床和实验室因素:

  • 老年
  • 症状表现
  • 表现不佳状态
  • 非裔美国人血统
  • 肝肿大
  • 脾肿大
  • 负费城染色体或BCR / ABL.
  • 贫血
  • 血小板减少症
  • 血小板增多
  • 减少巨核细胞
  • 嗜碱性
  • 骨髓纤维化(网状蛋白或胶原蛋白增加)

以下治疗相关因素可能提示CML患者预后不良:

  • 用髓抑制疗法血液天空缓解较长的时间
  • 短期缓解期
  • 羟脲或布磺芬总剂量高
  • 通过化疗或干扰素Alfa疗法抑制pH阳性细胞的抑制

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼已经取代干扰素成为一线治疗药物,因为它具有更高的反应率和更好的不良反应耐受性。在一项研究中,832名接受伊马替尼治疗CML并在2年后完全细胞遗传学缓解的患者,生存期与一般人群没有统计学上的显著差异。 14另一项关于伊马替尼治疗的长期结果的研究(中位随访10.9年)报告称,总生存率为83.3%,完全细胞遗传学应答率为82.8%。 15

开发爆炸危机的患者,具有与急性白血病类似的表现,预后非常差。治疗结果不令人满意,大多数患者屈服于疾病。生存率为3-6个月。

Wang等人的一项研究探讨了CML中特异性附加染色体异常(ACAs)对预后的影响。同时存在两种或两种以上的ACAs可导致低存活率。在ACA出现时出现单染色体改变的患者中,以下3例患者预后较好 16

  • 三染色体细胞8
  • 可能是
  • 一个额外的费城染色体副本

相比之下,以下三个ACA与预后相对较差:

  • 我(17)(q10)
  • 7/7q (7 / del7q)
  • 3 q26.2重组
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患者教育

当前关于CML的患者教育信息可在美国癌症协会国家癌症研究所Web站点。 17有关额外的患者教育信息,请参阅白血病目录

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