LRRK2与帕金森病的关联
之间的联系帕金森综合症(PD)和富亮氨酸重复激酶2基因突变(LRRK2）是在21世纪初发现的。2002年，Funayama和他的同事报道了一个日本大家族患有PD的常染色体显性形式，与第12号染色体上的一个新的遗传风险位点有关。 [1]在2004年，2组同时鉴定出遗传原因在描述突变时的遗传8相关PDLRRK2． [2那3.]
自这一发现以来，大量的小说LRRK2已描述突变作为PD的推定原因。虽然这些可能是真正致病性突变，但致病性证明是困难的，而且只有一些LRRK2突变（G2019S，G2385R，N1437H，R1441C，R1441G，R1441H，R1628P，I2020吨，R1628P，I2020T和Y1699C基于大家庭和功能研究的疾病偏析，与疾病明确地联系起来。 [4.那5.那6.那7.那8.]G2019S和I2020T突变位于激酶结构域中;ROC领域的N1437H和R1441C / G / H;和y1699c在cor域中。致病性的异常激酶活性LRRK2突变通过干扰细胞内的过程，如蛋白质翻译、内溶酶体途径、自噬、突触功能和细胞骨架动力学，明显地诱导神经变性。 [9.那10那11]
LRRK2已识别突变与PD的家族和认可形式有关;但是，野生型的作用LRRK2在IFopathic PD的病因中不完全理解。 [12]
LRRK2- 分配的帕金森病的特征具有与特发性PD相同的特征，包括休息和/或齿轮肌刚度，齿轮肌肉刚度，姿势不稳定，姿势不稳定的初始电机特征，以及可能包括剧本和冻结的步态异常。发病LRRK2- 分配的PD通常在50岁以后。 [9.那13]
催化ROC-COR和激酶结构域的突变LRRK2被认为是家庭PD的常见原因。PD的细胞和动物模型表明LRRK2突变会影响囊泡贩运，自噬，蛋白质合成和细胞骨骼功能。LRRK2已经显示出突变导致PD与年龄相关的渗透和临床特征与晚期散发散孔PD相同。根据生物化学研究，分别存在LRRK2激酶活性的增加和激酶结构域和Roc-Cor突变的GTP酶活性降低。 [14]
一项研究表明LRRK2调节星形胶质细胞中溶酶体的大小、数量和功能，内源性表达高水平的LRRK2．LRRK2 G2019S的表达产生扩大的溶酶体，并减少这些细胞的溶酶体能力。也观察到扩大的溶酶体LRRK2突变R1441C或Y1699C。根据该研究，与这些突变相关的溶酶体缺陷取决于激酶和自磷酸化的催化活性LRRK2在丝氨酸1292。 [15]
流行病学
综合突变筛选表明频率LRRK2基因突变在不同的种族中有显著的差异。最常见的G2019S突变就是一个很好的例子LRRK2白种人群体的突变。在交叉的高加索人口中，这种单一的变化据信约占PD案件的大约5％，其家族历史为PD家族历史，占零星PD病例的约2％， [16那17]因此占大约一半LRRK2这些人群中的突变。
在德系犹太人社区，大约40%的家族性病例和13%的散发病例携带这种突变，在北非的柏柏尔阿拉伯人中，频率甚至更高;具体来说，是39%的家族性病例和40%的散发病例。相比之下，在亚洲人群中，这种突变很少被检测到。 [18那19那20.那21那22]值得注意的是，基因数据表明，绝大多数G2019S PD病例的创始人都是一个人。 [23]
遗传风险修饰符
除了上述疾病导致突变，以大家庭中的疾病进行分离，还有2条证据表明这一迹象支持LRRK2轨迹还包含风险修改的变体。第一线的证据来自亚洲群体中的研究表明，2个蛋白质编码变体，G2385R和R1628p，增加了大约2倍的危险程度;这些突变在病例中以约6％的频率存在，并且约为对照的一半。 [24那25]
第二个证据来自基因组 - 范围的协会研究，致命近距离的非编码变体LRRK2这表明这种风险可能是通过改变表达和/或剪接介导的LRRK2． [26]
外显率
的外显率LRRK2突变一直是一个激烈研究和辩论的话题。最精简的模型采用基于年龄的外显率估计，这表明G2019S突变在59岁时的外显率为28%，69岁时为51%，79岁时为74%。R1441G突变在巴斯克人群中发病率很高，65岁时外显率为13%，80岁时外显率为83%。 [27那28那29]
疾病表现
临床表现典型LRRK2-Reled PD与具有晚期发作的特发性PD，左旋多巴响应帕金森主义的相关PD。然而，在某些情况下，已观察到非典型特征，包括以下内容 [2那23那30.那31]：
-
早期疾病发病
-
肌肌激素
-
痴呆
-
幻觉
-
错觉
-
下肢肌肌肌肌
变异也存在于神经病理学方面，范围从lewy身体pd到Nigral退化没有独特的组织病理学，或Tau阳性神经原纤维缠结病理学。 [2那32]
临床意义和基因检测
迄今为止，知识LRRK2-突变状态不会改变治疗管理，因为靶向的神经保护疗法仍处于实验阶段。因此，临床意义仅限于研究中突变携带者的鉴定。因此，常规的基因检测LRRK2突变仍然是一个有争议的话题;当考虑PD患者的无症状亲属测试时，尤其如此。
在研究学习的背景下，关于遗体的种族背景的信息允许测试在这种种族人群中最普遍的突变，从而避免过度和昂贵的筛选。在白种人，阿什肯纳齐犹太人或北非柏柏尔血统的个人中，应该推荐对G2019S突变的测试，而西班牙语或西班牙裔患者也应评估R1441G突变。鉴于普通风险修饰变体G2385R和R1628P的临床后果的知识有限，不应鼓励出于这些突变的遗传筛选。
帕金森病相关LRRK2突变是一种常染色体显性疾病。因此，每一个LRRK2突变载体有50％的遗传突变几率。然而，由于渗透不完全，只有这些个体的一小部分将产生疾病，年龄是影响疾病渗透的主要风险因素。
预测尿液外磷酸化的Ser-1292 LRRK2至总LRRK2的升高LRRK2突变状态和PD风险LRRK2Fraser等人的研究中的突变载体。从2个独立的队列中收集尿表口。第一个队列包括14名男性（LRRK2 + / Pd +，n = 7; lrrk2- / pd +，n = 4; lrrk2- / pd-，n = 3）。第二个队列包括62名男性（LRRK2- / PD-，N = 16; LRRK2 + / PD-，N = 16; LRRK2 + / PD +，N = 14; LRRK2- / PD +，N = 16）。 [33]
敏感定量标记LRRK2激活仍处于发展的早期阶段。几项措施LRRK2活动已被提议用于疾病进展的纵向研究，例如LRRK2， LRRK2的磷酸化，体外激酶活性，下游底物的磷酸化。 [34]
大量努力致力于有效和选择性小分子抑制剂的开发和测试LRRK2． [35]目前对帕金森病的治疗侧重于控制症状但不影响疾病进展的药物。正在进行的研究涉及激酶抑制剂(调节细胞信号的酶)以及它们如何影响与帕金森病相关的神经通路。不幸的是，目前，神经保护药物在动物模型中的反复失败表明，可能涉及多个过程。这种疾病的聚合分子途径仍不明确。 [36那37那38那39]
两个LRRK2激酶抑制剂DNL201和DNL151正在临床开发中。一项随机、安慰剂对照的Ib期临床试验，研究DNL201在有或没有轻度至中度PD患者中的作用LRRK2突变将评估安全性并获得有关安全和目标参与的生物标志物的数据。正在计划全球第二阶段试验。 [40那41.]
