多发性骨髓瘤治疗方案

下面提供多种骨髓瘤的治疗方案。除了一般治疗建议外，还包括以下处理建议：

• 初级治疗（干细胞移植诱导）
• 移植后复发的患者
• 不适合移植的患者

多种骨髓瘤的一般治疗建议

新药的批准继续改变骨髓瘤维持治疗的格局。一般来说，需要全身治疗的骨髓瘤患者的第一个决定是干细胞移植是否是策略的一部分。考虑事项如下:

• 骨髓的最小残留疾病测试纳入响应评估，以进一步确定实现完全缓解的患者的疾病负担。

• 对于可能需要自体干细胞采集的患者，烷基化剂和亚硝基脲治疗通常被推迟或减少，以避免对干细胞的损伤。

• 所有符合移植条件的多发性骨髓瘤患者都应接受三联诱导治疗(免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和地塞米松)。硼替佐米联合来那度胺和地塞米松是最常用的方案。 ^［1］虽然胭脂红胺（第二代蛋白酶体抑制剂）与Lenalidomide和地塞米松的组合在II期试验中表现出更高的疗效，特别是在高危患者中，在持续期III期临床试验中的临时分析表明，无进展的存活率（PFS）是与硼替佐米/甲苯二亚三胺/地塞米松不太优于。然而，毒性谱确实显着变化，具有较高的心肺和肾脏毒性与胭脂红汁和较高的硼卓疗法率较高。 ^［2］

• 单克隆抗体是一种新的药物课，其由于具有更深的响应速率和通过组合看到的更好的PFS而纳入现有的抗骨髓瘤方案。 ^{［3.，4，5］}

• 与化疗相比，大剂量美法兰诱导后自体干细胞移植具有更好的无事件生存，被认为是首选的方法。 ^［6］

• 具有低剂量Lenalidomide的移植后维持治疗产生改善的PFS和总存活（OS）。不良反应包括感染，血栓形成和第二主要恶性肿瘤。 ^［7］与安慰剂相比，口服蛋白酶体抑制剂ixazomib的PFS改善，可能是不耐受来那度胺患者的替代选择。 ^［8］

• 骨髓的最小残留疾病测试纳入响应评估，以进一步确定实现完全缓解的患者的疾病负担。 ^［9］
• 更敏感的骨骼成像——包括全身CT扫描、MRI或PET/CT——被纳入诊断和反应标准。 ^［10.］
• 脆弱评分预测移植术语患者的患者的结果，并纳入分期标准。 ^［11.］
• 来那度胺和地塞米松持续治疗 ^［12.］或bortezomib（Velcade），melphalan和泼尼松（VMP） ^［13.］是移植型患者中最活跃的方案，尽管添加了CD38单克隆抗体的达拉姆宫，但这些方案推动更深层次的反应可能成为新的护理标准。 ^［3.，4］

适合移植患者的诱导治疗

患有活性（症状）多发性骨髓瘤的患者用诱导治疗治疗。 ^［14.］下面的任何一个组合方案可用于诱导治疗。

Lenalidomide（Revlimid）/ Bortezomib / dexamethasone（VRD，RVD） ^［6］：

• Bortezomib.1.3毫克/米²IV推（IVP）/皮下（SC）在第1,4,8和11天加 Lenalidomide.每日25毫克PO每日1-14加 地塞米松每日20毫克，2,2,4,5,8,9,11和12日要么Dexamethasone每天40毫克，8天，8和15天;三到四个周期的21-D循环

Daratumumab / bortezomib /萨力多胺/地塞米松(dara-VTD) ^［5］：

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加 沙利度胺每日100毫克PO加口服或IV地塞米松（40毫克，在第1天，2,8,9,15,16,22和23个循环中的循环和两个; 40mg在第1天和第2天和第2天和4天; 20毫克在第8天，第9,15和16个循环三到四加 达拉姆马布第1和第2周期每周静脉滴注16 mg/kg，诱导周期第3和第4周期每2周1次;28 d循环4次

Bortezomib /环磷酰胺/地塞米松（Cybord，VCD）

对于急性肾功能不全的患者，这种组合是优选的。它可以用于以下任何方案 ^{［15.，16.，17.］}：

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺300毫克/米²/ Day Po在第1,8,15和22天加Dexamethasone每天40毫克每日1-4,9-12和17-20;28-D循环三个或四个周期

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺500毫克/米²/天1,8和15天加Dexamethasone每天40毫克，8天，8和15天;三到四个周期的21-D循环

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺900 mg / m²第1天超过1小时加Dexamethasone每日40毫克每日14,4,5,8,9,11和12;三到四个周期的21-D循环

Bortezomib /阿霉素/地塞米松

可以使用以下两种方案中的任何一个 ^{［18.，19.］}：

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加阿霉素9毫克/米²iv推动第1-4天加Dexamethasone每天40 mg PO每日1-4,8-​​11和15-18（周期1），然后是第1-4天（循环二四）;三到四个周期的21-D循环

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加多柔比星9毫克/米²连续IV输注每天24小时超过24小时加地塞米松40 mg PO，第1-4、9-12和17-10天;28-D循环三个或四个周期

Bortezomib / Lenalidomide / dexamethasone

Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加来那度胺每日25 mg PO，第1-14天加每日1,8和15天日每天20毫克每日20毫克每日每日2毫克，11例，12或40毫克。21d循环三个或四个周期 ^{［20.，21.］}

Bortezomib /沙利度胺/地塞米松

Bortezomib 1-1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加沙利度胺50- 200mg(滴定至耐受)PO每日在第1-21天的睡前服用加第1、2、4、5、8、9、11和12天，每日40mg PO要么第1-4天和第9-12天或40毫克40毫克，第1-4和8-11天;21d循环三个或四个周期 ^{［22.，23.］}

Lenalidomide /地塞米松

可以使用以下两种方案中的任何一个 ^{［24.，25.］}：

• Lenalidomide 25 mg每日25毫克每日1-21加每日1,8,15和22或40毫克每日40毫克每日40毫克，每天1-4,9-12和17-20天。28-D循环三个或四个周期

• Lenalidomide 25 mg每日25 mg每日1-28天加Dexamethasone每天40毫克每日1-4,9-12和17-20;28-D循环三个或四个周期

干细胞收集和自体干细胞移植

一旦病情得到缓解，就可以通过单采法获取干细胞。这通常是通过使用粒细胞集落刺激因子或高剂量环磷酰胺与生长因子。自体干细胞移植采用大剂量美法兰200mg /m²或140 mg / m²，总体辐照作为调理方案。正在进行研究来探索硼替佐米在调理方案中的融合。 ^{［26.，27.］}

移植后维持治疗

选项包括以下内容：

• 最前3个月的Lenalidomide每天10 mg Po，如果耐受，增加到15毫克 ^{［28.，7］}
• Ixazomib在第1,8天和15天，在28天的循环中;每天3毫克每天一到四个，如果宽容，从循环5增加到4毫克 ^［8］
• Bortezomib 1.3毫克/ m²IVP / SC在每3个月时1,4,8和11天 ^［29.］

初级治疗(非移植候选者)

治疗通常持续到疾病恶化。可采用下列方案之一。

Lenalidomide / dexameveLasone：

• Lenalidomide 25 mg每日25毫克每日1-21加在75岁以上的患者每天1,8,15和22天每天每天40毫克，8,5和22天，为期20毫克，每天20毫克，每天20毫克，每天20毫克，为22例）

Daratumumab，来那度胺，地塞米松(DRd)

• Lenalidomide 25 mg每日25毫克每日1-21加地塞米松每日40mg PO，第1、8、15和22天加Daratumumab 16 mg / kg IV每周循环，一次和两周一次，诱导循环中每2周一次，此后每4周一次 ^［3.］

Daratumumab / Bortezomib / Melphalan / Prednisone（Dara-VMP）：

• Daratumumab 16mg /kg IV(与20mg PO或IV地塞米松预防输液反应)在第一个周期每周1次，在第2个周期至第9个周期中每3周，之后每4周加Bortezomib 1.3 mg / m²在第一个周期的第1、2、4和5周每周SC两次，在第2个周期的第1、2、4和5周每周SC一次，加 美法仑9毫克/米²在第1-4天每天PO加 强的松60 mg mg / m²每天2-4天每天;42-D循环 ^［4］

RVD Lite：

• 来那度胺15毫克PO，第1-21天加Bortezomib 1.3 mg / m²每周一次，8,8,15和22天加地塞米松20mg PO，硼替佐米后用药;35天一个周期，共9个周期，然后用来那度胺和硼替佐米巩固6个周期 ^［30.］

Bortezomib /环磷酰胺/地塞米松（Cybord，VCD）;急性肾功能不全患者的首选方案） ^{［15.，16.，17.］}：

• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺300 mg / m²/ Day Po在第1,8,15和22天加Dexamethasone每天40毫克每日1-4,9-12和17-20;28-D循环三个或四个周期要么
• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺500毫克/米²/天1,8和15天加Dexamethasone每天40毫克，8天，8和15天;三到四个周期的21-D循环要么
• Bortezomib 1.3 mg / m²第1、4、8和11天进行IVP/SC加环磷酰胺900 mg / m²第1天超过1小时加Dexamethasone每日40毫克每日14,4,5,8,9,11和12;三到四个周期的21-D循环

硼替佐米/地塞米松(不能耐受三联方案的急性肾功能不全患者的首选方案):

• Bortezomib 1.3 mg / m²每3周第1、4、8和11天进行IVP/SC加在Bortezomib之后的当天和第二天的地塞米松20毫克 ^［31.］

VMP：

• Bortezomib 1-1.3 mg / m²第1、4、8、11、22、25、29、32天进行IVP/SC，休息10 d加Melphalan 9 mg / m²宝加强的松60 mg / m²Po，两天1-4;每6周为四个周期然后由Bortezomib 1-1.3 mg / m组成的维护阶段²第1、8、22和29天，然后休息13天加Melphalan 9 mg / m²宝加泼尼松PO 60 mg / m²；每5周 ^［32.］

MPT：

• Melphalan 0.25 mg / kg PO加强的松2毫克/公斤加将沙利度胺每天（升级至400mg，可容忍400mg）;每6周一次 ^{［33.，34.］}

MPR：

• Lenalidomide 10 mg Po在第1-21天加第1-4天美法仑0.18 mg/kg PO加地塞米松每周40毫克PO;每28 D.

治疗治疗的治疗建议

meta分析显示来那度胺维持治疗有利于无进展生存期(PFS)和总生存期。以下方案已成功应用:

• 来那度胺10 mg/天，第1-21天，每28天 ^［35.］ 要么
• Lenalidomide 10毫克/天

在一项III期研究中，硼替佐米和ixazomib与安慰剂相比，也观察到PFS获益。这些药物可以替代来那度胺，特别是对来那度胺不耐受或肾功能衰竭的患者。 ^［8］Bortezomib介导的神经病变具有长期使用常见，但如果发生副作用，患者需要密切监测和剂量滴定。

对复发疾病的治疗建议

对于第一次移植后复发超过12个月的患者，可以选择第二次自体干细胞移植(通常情况下，收集足够的细胞并冷冻保存以进行串联移植)。初次移植后12个月内复发的患者最好使用以前未接受过的药物治疗。第二次自体移植后复发的患者可进行同种异体移植或挽救性化疗。 ^［14.］

挽救疗法在以下使用 ^［14.］：

• 异基因或自体干细胞移植后复发的患者
• 初始自体或同种异体干细胞移植后患有原发性渐进性疾病的患者
• 初次诱导治疗后病情进展或复发，不适合进行干细胞移植的患者

挽救疗法在以下使用 ^［14.］：

• 异基因或自体干细胞移植后复发的患者
• 初始自体或同种异体干细胞移植后患有原发性渐进性疾病的患者
• 初次诱导治疗后病情进展或复发，不适合进行干细胞移植的患者

救助治疗方案

如果在初始治疗中获得持续缓解，那么应该考虑再次使用它。挽救性治疗还包括上述未被选择的方案。三胞胎的有效率和无进展生存率高于双胞胎。复发时的虚弱和器官功能影响治疗选择。其他方案如下:

• Panobinostat20 mg PO，每隔一天一次，每星期三次(在第1、3、5、8、10和12天)，每21天周期的第1和第2周，共8个周期加Bortezomib和地塞米松;考虑持续八个循环的持续治疗患者临床效益，除非它们具有未解决的严重或医学上显着的毒性 ^［36.］

• Carfilzomib.，一种蛋白酶体抑制剂，被称为单药治疗，与地塞米松组合，或与Lenalidomide加上甲基度喹啉组合，用于在接受至少1系列治疗的患者中复发或难治多骨髓瘤。 ^{［37.，38.，39.］}(见下文)。

• Pomalidomide.沙利度胺类似物是否适用于既往接受过至少两种治疗(包括来那度胺和硼替佐米)并在最后一次治疗结束后60天或60天内出现疾病进展的患者 ^［40］；Pomalalomide剂量为4mg PO QD，在重复的28天循环的第1-21天，直到疾病进展;可以与地塞米松组合给药

• Daratumumab表示为已接受至少3个现有治疗的患者的单一疗法，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMID），或者疾病对PI和IMID难以难治。每周一次（周1-8周）为16mg / kg IV输液。将频率降低到Q2WK（周9-24），最终Q4WK（第25周，其后）直至疾病进展;给药方案用于与Lenalidomide或pomalalomide和偶像塞塞氏菌的联合治疗，用于复发/难治性多发性骨髓瘤和单一疗法的患者 ^{［41.，42.，43.，44.］}

• Daratumumab还与Bortezomib和DexameLason组合，用于治疗患有至少1次以前治疗的骨髓瘤的患者;每周一次（周1-9周），用量为16mg / kg IV输液;将频率降低到Q3WK（周10-24），最终Q4WK（第25周，然后，此后）直到疾病进展 ^{［14.，45.，44.］}

• Ixazomib.（Ninlaro）是一种可逆的蛋白酶体抑制剂，其与Lenalidomide和地塞米松组合，用于多发性骨髓瘤的患者，所述骨髓瘤至少收到至少1次以前治疗;开始剂量为4毫克，8天，8天和28天循环的15天，直至疾病进展 ^［46.］(见下文)。

• Elotuzumab（emplicti）是靶向靶向Slamf7的人源化IgG1单克隆抗体，所述Slamf7与Lenalidomide和地塞米松组合，用于在收到1-3次以前疗法的患者中进行多发性骨髓瘤;对于前两个28天循环，剂量为10mg / kg IV，然后是10mg / kg IV Q2WK（在第1天和第15天） ^［47.］

• Elotuzumab也与已经接受含有Lenalidomide和蛋白酶体抑制剂在内的2个或更多疗程的患者中的多发性骨髓瘤组合与氯脲胺和地塞米松组合;每周为前两个28天循环的剂量为10mg / kg IV，然后在每个周期的第1天开始于20mg / kg IV，从循环3开始 ^［48.］

• Isatuximab，一种抗cd38单克隆抗体，用于接受过至少2种既往治疗(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)的患者与pomalidomide和地塞米松联合应用;依沙妥昔单抗的剂量为10mg /kg实际体重，每周IV一次(第1周期)，然后每2周(第2周期及以后)，加pomalidomide 4mg PO，每天1次，第1-21天，加地塞米松40mg PO/IV，第1、8、15和22天，每个28天的周期 ^［49.］

Ixazomib/环磷酰胺/地塞米松(用于肾衰竭和神经病变患者的治疗选择) ^［50.］：

• Ixazomib 4 mg PO，第1、8和15天加环磷酰胺400毫克/米²在第1、8、15和22天加Dexamethasone 40 mg Po在第1,8,15和22天;28 d循环4次

卡非佐米/来那度胺/地塞米松(KRD, CRd，高危骨髓瘤首选) ^［38.］：

• 在第1至12个周期的第1、2、8、9、15和16天使用卡非佐米(起始剂量，20mg /m)²第一个周期第1天和第2天静脉滴注10分钟;目标剂量，27 mg / m²此后）和第1,2,15和16天，在循环13到18期间，之后停止了Carfilzomib加Lenalidomide 25 mg Po在第1到21天加Dexamethasone 40 mg Po在第1,8,15和22天;28天周期，重复直到疾病进展或不可接受的毒性
• 在第1至12个周期的第1、2、8、9、15和16天使用卡非佐米(起始剂量，20mg /m)²第一个周期第1天和第2天静脉滴注10分钟;目标剂量，36 mg/m²之后)，并在第13至18个周期的第1、2、15和16天停用卡非佐米加Lenalidomide 25 mg Po在第1到21天加地塞米松20毫克PO在第1,2,8,9,15,16,22和23天的1,2,8,9,15,16,22和23天;28天周期，重复直到疾病进展或不可接受的毒性

Carfilzomib /环磷酰胺/地塞米松（肾功能衰竭患者和神经病变的治疗选择）

• Carfilzomib 20 mg / m²第1天和第2天;如果耐受，升级至56 mg / m²在第8天，第9天，15和16天加环磷酰胺300 mg / m²/第1、8、15天的PO加第1至第8个周期中，第1、2、8、9、15、16、22和23天地塞米松20mg PO;28天周期，重复直到疾病进展或不可接受的毒性

Penta-难治性方案

Selinexor.对于既往接受过至少4种治疗，且疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂、至少2种免疫调节剂和一种抗cd38单克隆抗体难治性的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，联合地塞米松适应症。 ^{［51.，52.］}方案包括塞里宁克斯80 mg po加地塞米松20毫克PO每周的第1天和第3天;直到疾病进展或无法接受的毒性。

Belantamab毛法特顿表明，在先前用4个或更多的前疗法治疗的患者中复发或难治性多发性骨髓瘤：

• Belantamab mafodotin 2.5 mg/kg(实际体重)IV q3wk;直到疾病进展或无法接受的毒性。 ^［53.］

IDECABTAGENE VICLEUCEL.在≥4前疗法中，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体后复发或难治多骨髓瘤 ^［54.］

在启动淋巴凝胶化疗之前确认IdecaBTAGENE VICLEUCEL的可用性

一个疗程包括氟达拉滨和环磷酰胺耗尽淋巴化疗，然后静脉滴注十碳二烯小粒

• 淋巴凝固化疗

  • Fludarabine 30 mg / m²IV QDAY 3天
  • 环磷酰胺300毫克/米²从第一剂氟达拉滨开始静脉滴注，每日一次，连续3天
• IDECABTAGENE VICLEUCEL IV输注

  • 完成淋巴凝固化疗后2天施用
  • 用乙酰氨基酚和二苯络胺预先预留（参见管理）
  • 基于嵌合抗原受体（轿车） - 阳性活性T细胞的数量的剂量
  • 推荐剂量范围:300-460 × 10⁶car阳性的活T细胞
  • 在30分钟内，通过重力泵或蠕动泵为个别患者自行准备静脉输液

不利影响

毒性涉及治疗多发性骨髓瘤的患者包括肾损伤，血栓形成，感染和骨骼事件。

肾功能不全：

• 骨髓瘤肾损害患者的治疗可能是艰巨的，因为担心清除药物和进一步损伤的治疗或诊断研究。蛋白酶体抑制剂由于其在肾衰竭中的安全性而成为首选。

• 一项工作组共识声明澄清了自体移植在肾功能损害患者中并非绝对禁绝，但应保留给化疗敏感疾病的年轻患者 ^［55.］

• 由于患骨髓瘤的常见发生，使用肾毒剂 - 最值得注意的是，应最小化或避免使用非甾体抗炎药（NSAID）和IV造影剂 - 应避免

血栓形成

由于观察到静脉血栓的高发生率，建议接受沙利度胺或来那度胺方案的患者抗凝。 ^［56.］美国临床肿瘤学会的指导方针建议患者接受萨力多胺或lenalidomide-based方案化疗和/或地塞米松提供预防与阿司匹林或低分子量肝素(LMWH)如果他们以较低的风险,或LMWH如果他们是在更高的风险。 ^［57.］

感染

预防感染的措施包括:

• 肺炎球菌感染在多种骨髓瘤的患者中是常见的，特别是在前3月的治疗中;疫苗接种应在诊断时完成，以最大限度地减少可预防疾病。

• 推荐用于接受Bortezomib的患者的患者对疱疹感染的抗病毒预防;低剂量Acyclovir.似乎足够了。 ^［58.］

• 抗病毒，反脂质（Pneumocystis jirovecii对于接受高剂量类固醇方案的患者，应考虑肺炎[PCP]）和抗真预防。

骨骼事件

二磷酸盐治疗(如zoledronate）已经证明安慰剂对照研究，以减少骨髓瘤骨病患者骨骼相关事件（定义为脊髓压缩，需要手术，需要进行辐射，高钙血症和病理骨折）。治疗的确切持续时间和这些药物在没有已知骨疾病的患者中的作用仍然是含量的。

脊髓压缩是多种骨髓瘤的常见并发症，在其疾病过程中的某些时候发生在多达20％的患者中;高索引是诊断的关键（尽管通常需要磁共振成像[MRI]确认）。医生应该意识到多个并发水平的压缩级别的高频，并应相应地筛选。

2018年1月，Denosumab被美国食品和药物管理局批准预防多发性骨髓瘤患者的骨骼相关事件（SRES）。最初为患有实体肿瘤患者的SRES表示。Denosumab是靶向和结合RANKL的人单克隆抗体;骨液浆液激活因子如RANKL涉及具有多种骨髓瘤的SRE的风险增加。

1718例骨转移患者的III期试验发现，DeNosumab是非唑膦酸的，并且在显着降低肾不良事件的风险方面表现出优势。在15个月内进行了一次HOC分析，因为在3个月内，许多骨骼相关事件（60％）发生了3个月，这导致了作者推测，在治疗前发生的数据发生了足够的时间影响。结果表明，在第一个SRE（危险比[HR]，0.66; P = 0.039）的时间方面表现出DeAnosumab（n = 450）对唑烃（n = 459）的优越性。具有Denosumab的中位数PFS与唑妥酸为46.09与35.38个月（HR，0.82; P = 0.036）。在治疗组之间注意到整体存活中没有差异。 ^［59.］