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骨髓增殖与唐氏综合征相关的病理学

更新时间：2018年2月28日

作者:Angie Duong医学博士;主编:Christine G Roth，医学博士

概述

短暂异常骨髓增生(TAM)和急性髓系白血病的唐氏综合征(AML-DS)是与21三体相关的疾病;这些情况几乎总是发生在5岁之前。在唐氏综合征(DS)患者中，发展为AML-DS的风险增加了150 - 500倍，[1]，而发展为急性淋巴母细胞白血病(ALL)的风险增加了30倍。大约1%-2%的DS患儿发展为急性髓系白血病，其中大部分病例(70%)为急性巨核母细胞白血病(AML法-美-英[FAB]分类:M7)。虽然很罕见，但也有报道说有唐氏综合征和AML病史的患者同时发展为ALL.[2]

TAM是一种疾病，主要发生在新生儿唐氏综合症。其特征是在循环中获得转录因子基因GATA1.[3]突变的原细胞数量增加TAM中循环的母细胞通常具有巨核母细胞的形态学和免疫表型特征。(4、5)

虽然随着DS新生儿10％发展TAM与临床体征和10次％以上的爆炸，[6]与DS新生儿另外的10％-15％具有临床上沉默疾病与已经获取的GATA1突变低数量的循环爆炸的（S）[7,8]鉴于TAM最常与唐氏综合症新生儿相关联，这种情况偶尔在表型正常的新生儿找到。[9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21]这些新生儿的一个子集被发现是镶嵌为21三体[10，11，12，13，14，15，16]

大多数情况下，TAM自发解决的;然而，显著坚持百分比（即20％-30％）和进展为急性巨核细胞白血病1 - 3年内。如上所述，AML-DS是最常见的急性巨核细胞型，AML-FAB M7的。应当认识到，与唐氏综合征（MDS-DS）和AML-DS相关的两个骨髓增生异常综合征被分类为与唐氏综合征有关的髓细胞性白血病。[22]

另见下面的Medscape药物和疾病文章：

临床和形态学特征

短暂性异常骨髓增生(TAM)的患者有不同的表现，从临床无症状到病重不等。通常，临床检测到TAM的婴儿至少会有一种体征或症状，如血小板减少、白细胞增多、器官肿大、黄疸和/或皮疹。表现严重的患者可有严重的肝功能障碍，提示肝细胞浸润。此外，肝功能障碍可导致异常凝血检查和肝功能检查。对于TAM的诊断，没有确定的母细胞阈值，外周血中母细胞的百分比(PB)可能超过骨髓中母细胞的百分比。

TAM的形态学和免疫表型特征通常与大多数急性髓系白血病的唐氏综合征(AML-DS)病例相同(见下图)。TAM的特征是巨核母细胞有胞浆泡和粗的嗜碱性颗粒。可能伴有外周血嗜碱性。此外，骨髓标本中可能存在红细胞和巨核细胞发育不良。

来自1日龄21三体和短暂异常骨髓生成的婴儿外周血的母细胞。

在与唐氏综合征相关的骨髓增生异常综合征(MDS-DS)中，母细胞只占不到20%的骨髓细胞。常伴有红细胞增多症。

AML-DS有时可以与leukoerythroblastic图片相关联。所述爆炸是经常类似于在TAM说明。常常有一个相关的dyserythropoiesis，以及dysgranulopoiesis和dysmegakaryopoiesis。骨髓纤维化也可以存在。急性巨核细胞白血病的情况下（AML，FAB M7）可以显示出增加的巨核细胞发育异常和micromegakaryocytes的集群，以及巨核细胞数量的增加，如下面的图所示。

在此图像中可以看到具有细胞质BLEBBIB的多种巨甲腺细胞。

Immunophenotypic特性

瞬态异常Myelopoiesis（TAM）最常是CD4（DIM），CD7，CD13，CD33，CD34，CD36，CD41，CD42，CD56，CD61，CD71，CD117和HLA-DR（可变）的阳性。它们对于CD14，CD15，髓鞘氧基和糖蛋白A负阴性。[23]通常，通过流式细胞术分析分析这些标记，但也可以进行CD41和CD61的免疫组织化学。

唐氏综合征急性髓系白血病(AML-DS)的白血病母细胞显示出与tam相似的免疫表型，只是CD34在只有一半的病例中表达。此外，CD56和CD41在高达30%的病例中不存在。

TAM和AML-DS的母细胞血小板生成素受体(TPO-R)和白细胞介素(IL)-3R阳性，而红细胞生成素受体(epor)和白细胞介素- 6r缺失。细胞中EPO-R的缺失可能是由于突变的GATA1.[23]高表达所致

巨核细胞的全长GATA1（GATA1F）表达的丧失似乎是髓样增殖性疾病的敏感性和特异性免疫组织化学标志物，其与唐氏综合征相关。[24]

单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)可能有潜力作为与唐氏综合征短暂性骨髓增生性疾病相关的肝纤维化的非侵袭性生物标志物

在唐氏综合征中产生的其他AML亚型中，爆炸显示AML的特定亚型的特征免疫型特征。

分子/基因功能

除了21三体外，短暂性异常骨髓形成(TAM)和急性唐氏髓系白血病(AML-DS)的母细胞含有获得性GATA1突变;这种突变被认为是这些疾病的特征。[26, 27, 28, 29]

除了21号染色体异常外，一些TAM患者在表现时还存在其他无性系染色体异常。这些异常通常在缓解时消失[9,20,30,31,32,33,34]8三体是AML-DS中另一种常见的细胞遗传学异常，约有13%-44%的病例发生。(36、37)

微阵列转录谱能够区分唐氏综合征患者的TAM和急性巨核母细胞白血病在显著差异中，CDKN2C, GATA1介导的细胞周期阻滞效应，在AML-DS中增加，而在TAM中没有。相反，n-MYC在TAM中的表达水平明显高于AML-DS。

预后

短暂性异常骨髓增生(TAM)通常在生命的前3个月内(80%的患者)自行消退[3]。在骨髓中有少于20%的母细胞的病例中，虽然没有证据表明有可靠的因素可以预测病情进展，但其病程往往较为缓慢。先前的研究表明，从TAM发展为唐氏综合征(AML-DS)的急性髓系白血病(AML-DS)的风险在20%到30%之间。随着对GATA1更敏感的分子研究，更多的所谓“沉默的TAM”病例已经被确认，这可能会总体上降低进展的风险

AML- ds患儿的预后优于与唐氏综合征无关的AML患儿。[39,40]长期生存率为74% ~ 91%;然而，与与退行性椎体滑移无关的儿童AML相比，年龄较大的儿童(即GATA1突变的儿童)的预后更差。复发患者的预后也较差[41,42]，3年生存率仅为21%-26%。[7, 43, 44, 45, 46] AML-DS的其他不良预后因素包括诱导治疗后残留的微小疾病、8三体、非m7形态、诊断时的高龄和疾病复发。[1, 47]

唐氏综合征和急性髓细胞白血病:我们该怎么办?血。2017年6月22日。129(25): 3274 - 5。(Medline)。
Tomizawa D，Endo A，Kajiwara M，等。急性淋巴细胞白血病患者患者患者患有以前的急性髓鞘白血病史。Pediastr血癌。2017年8月64日（8）：[Medline]。
陈志强，陈志强，陈志强，等。唐氏综合征相关髓系疾病中体细胞突变的概况。Nat Genet. 2013 11月45日(11):1293-9。(Medline)。
Bombery M, Vergilio JA。新生儿短暂性骨髓异常:GATA得到诊断。Arch Pathol Lab Med. 2014 october 138(10):1302-6。(Medline)。(全文)。
王萨，haserjian RP。急性红细胞白血病，急性巨核细胞白血病和反应性模拟:一些令人困惑的实体的指南。临床病理杂志。2015 7月144(1):44-60。(Medline)。
马志强，王志强，王志强，等。在唐氏综合征短暂性白血病中，GATA1s诱导嗜酸性粒细胞前体增殖。2014年6月28日(6):1259-70。(Medline)。
唐氏综合征中短暂性异常骨髓增生和急性髓系白血病:最新进展。2016年10月11日(5):333-41。(Medline)。
王志强，王志强，王志强，等。在患有唐氏综合症的婴儿中，gata1突变克隆是经常发生的，而且通常是不被怀疑的:这是一种白血病高危人群的鉴定。2013年12月5日122(24): 3908 - 17所示。(Medline)。
Homans AC，Verissimo Am，Vlacha V.临时异常与三术21.的婴儿腺癌21. AM J PediaTr Hematol Oncol。1993年11月15日（4）：392-9。(Medline)。
布罗德GM，达尔GV，威廉姆斯DL，蒂普顿RE，卡尔文斯基DK。表型正常新生儿的短暂性白血病反应和21三体嵌合体。血液。1980年4月55(4):691-3。(Medline)。
21-三体细胞的二体纯合子:短暂性骨髓增生综合征的机制。Hum Genet. 1989 7月82(4):313-6。(Medline)。
短暂性白血病伴21三体:一例病例描述和文献回顾。1995年9月25日。58(4): 310 - 4。(Medline)。
新生儿白血病反应。花叶三体21的孤立表现。美国儿科杂志。1982年4月136(4):310-1。(Medline)。
姜昌杰，梁大成，田慧华。在表型正常的儿童中，新生儿短暂性白血病样增生随后发生急性髓样白血病。中华血液病杂志。1991 2月77(2):247-8。(Medline)。
布里斯特MD，Duval-Arnould BJ，Gordon BG，Cotelingam JD。急性巨核细胞白血病在患者瞬时肌培养性疾病后，患者没有唐氏综合症。am J hematol。1994年12月47日（4）：316-9。(Medline)。
Zubizarreta P，Muriel FS，FernándezBarbieriMA。瞬态肌培养性疾病与三兆癣21相关，宽范围综合征：两种案例的报告21叶片。Med Pediatr oncol。1995年7月25日（1）：60-4。(Medline)。
Faed MJ, Robertson J, Todd AS, Sivakumaran M, Tarnow-Mordi WO。短暂性骨髓增生性疾病中的21三体。细胞遗传学。1990 9月48(2):259-64。(Medline)。
Ridgway D, Benda GI, Magenis E, Allen L, Segal GM, Braziel RM, et al。正常新生儿中唐氏型短暂性骨髓增生性疾病。美国儿科杂志。1990年10月144(10):1117-9。(Medline)。
Frassoni F，Bacigalupo A，Marmont A，Scarpati D，Corvòr，Vitale V.骨髓移植后的全身辐射剂量和复发风险。血液。1991年6月1. 77（11）：2543-4。(Medline)。
Kempski HM, Craze JL, Chessells JM, Reeves BR。21号染色体的隐性缺失和逆序在一个表型正常的婴儿与短暂异常的骨髓生成:一个分子细胞遗传学研究。中华血液病杂志。1998年11月103(2):473-9。(Medline)。
Richards M, Welch J, Watmore A, readdett D, Vora AJ。21三体综合征与无唐氏综合征的新生儿短暂性骨髓增生相关小儿、胎儿、新生儿总编1998年11月79(3):F215-7。(Medline)。(全文)。
张志强，张志强，张志强，等。世界卫生组织骨髓肿瘤和急性白血病分类的2016年修订版。2016年5月19日。127(20): 2391 - 405。(Medline)。
唐氏综合征急性髓细胞白血病和短暂性髓细胞增生性疾病的免疫表型与其他具有形态学相同或相似母细胞的疾病显著不同。Klin padatr . 2005 5 - 6月。217(3): 126 - 34。(Medline)。
Lee WY, Weinberg OK, Evans AG, Pinkus GS。巨核细胞中GATA1全长表达缺失是诊断与唐氏综合征相关的髓系增生性疾病的敏感和特异性免疫组化标志物。美国临床病理杂志2018年2月22日。(Medline)。
王小林，王志强，王志强，等。单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)作为潜在的治疗靶点和与唐氏综合征中短暂性骨髓增生性疾病相关的肝纤维化的非侵袭性生物标志物。儿科血液学杂志。2017年7月39 (5):e285-e289。(Medline)。
Greene Me，Mundschau G，Wechsler J，McDevitt M，Gamis A，Karp J等人。瞬间肌培养性疾病和急性巨核细胞白血病的GATA1中的突变。血细胞mol dis。2003年11月12日。31（3）：351-6。(Medline)。
Hitzler JK，Cheung J，Li Y，Scherer SW，Zipursky A. Gata1瞬态白血病和急性巨核细胞白血病的衰减综合症。血液。2003年6月1. 101（11）：4301-4。(Medline)。
Magalhães智商，灿烂的A，Emerenciano M，Figueiredo A，Ferrari I，Pombo-de-Oliveira Ms。唐氏综合症儿童急性白血病中的GATA1突变。癌症遗传群细胞生成。2006年4月15日166（2）：112-6。(Medline)。
ono r，haetegawa d，hirabayashi s等。急性巨大的白血病，具有特异性的三组织21和Gata1突变在表型正常儿童中。EUR J Pediastr。2015年4月174（4）：525-31。(Medline)。
Adams RH, Lemons RS, Thangavelu M, Le Beau MM, Christensen RD.新生儿唐氏综合征和一种不寻常的血液学疾病中5号染色体间质缺失，del(5q)。1989年8月31日(4):273-9。(Medline)。
Ghosh K.暂时性异常Myelopoiesis在下降的综合症 - 是他们真正的Leukaexic？。leuk res。1992. 16（5）：545-6。(Medline)。
患有唐氏综合征的新生儿患白血病。Leuk Res. 1993 2月17日(2):195。(Medline)。
Granzen B, Bernhard B, Reinisch I, Skopnik H, Mertens R. 2例唐氏综合征新生儿的短暂性骨髓增生性疾病伴11q23畸变。Ann Hematol, 1998年7月- 8月。77(1 - 2): 51-4。(Medline)。
在新生儿唐氏综合征后19个月发生急性髓系白血病的一过性白血病疾病:在克隆进化的两个实例中显示了相同的结构变化。肿瘤细胞遗传学。1999年9月113(2):166-71。(Medline)。
本田f，庞尼特hh，查尼e，米勒g，蒂德哈。蒙古人21三体和急性先天性白血病的系列细胞遗传学和血液学研究。儿科杂志，1964年12月65:880-7。(Medline)。
等。世界卫生组织骨髓增生异常和骨髓增生性疾病的儿科分类方法。白血病。2003 2月17日(2):277-82。(Medline)。
巨核母细胞谱系的骨髓增生异常的唐氏综合征。临床检验杂志。2006夏季19(3):161-4。(Medline)。
陈志强，陈志强，陈志强，等。微阵列转录谱可以区分唐氏综合征中瞬时型和急性型巨核母细胞白血病(M7)，揭示PRAME是一种特殊的鉴别标志物。[J] .中华血液病杂志。2004,25(6):729-42.](Medline)。
王志强，王志强，王志强，等。小儿非唐氏综合征急性巨核母细胞白血病的特点是不同的基因组亚群和不同的结果。Nat Genet. 2017年3月49日(3):451-6。(Medline)。(全文)。
王志强，王志强，王志强，等。特异性分子谱对非唐氏综合征儿童急性巨核母细胞白血病预后的影响中国癌症杂志。2017年5月56(5):394-404。(Medline)。
Bista R，Lee DW，Pepper Ob，Azorsa Do，Archeci RJ，Aleem E. Divulfiram克服了较综合征相关的急性髓性白血病细胞的硼替佐米和溶血胺抗性。J Exp Clin Cancer Res。2017年2月1. 36（1）：22。(Medline)。
考德威尔，爱德华H，巴克SA，葛Y，陶博JW。靶向wee1激酶治疗小儿唐氏综合征急性髓系白血病。儿科血癌。2014 10月61日(10):1767-73。(Medline)。
Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur DC, Buckley JD, Howells WB等。唐氏综合征儿童急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的独特人口统计学、生物学和结局:儿童癌症组研究2861和28911998年1月15日。91(2): 608 - 15所示。(Medline)。
Maloney Kw，Taub JW，Ravindranath Y，Roberts I，Vyas P. Down综合征前血症和白血病。Pediatr Clin North Am。2015年2月62日（1）：121-37。(Medline)。
Gamis As，Alonzo Ta，Gerbing RB，Hilden JM，Sorrell AD，Sharma M等。短暂诊断综合征新生儿临床诊断的瞬态肌培养障碍的自然历史：儿童肿瘤学群体研究A2971的报告。血液。2011年12月22日118（26）：6752-9;测验6996. [Medline]。
Gamis As，Woods Wg，Alonzo Ta，Buxton A，Lange B，Barnard Dr，等。诊断增加的年龄增加对患有综合征和急性髓性白血病儿童的结果具有显着的负面影响：儿童癌症群体研究的报告2891.J incol。2003年9月15日21（18）：3415-22。(Medline)。
Uffmann M，Rasche M，Zimmermann M等。治疗减少综合征和骨髓白血病患者：国际ML-DS 2006试验。血。2017年6月22日。129 (25):3314-21. [Medline].
Hasle H，Clemmensen Ih，Mikkelsen M.白血病和患有综合征的个体中的实体肿瘤的风险。柳叶刀。2000年1月15日355（9199）：165-9。(Medline)。

骨髓增殖与唐氏综合征相关的病理学

概述

临床和形态学特征

Immunophenotypic特性

分子/基因功能

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