骨髓增殖与唐氏综合征相关的病理学

更新时间:2018年2月28日
作者:Angie Duong医学博士;主编:Christine G Roth,医学博士

概述

短暂异常骨髓增生(TAM)和急性髓系白血病的唐氏综合征(AML-DS)是与21三体相关的疾病;这些情况几乎总是发生在5岁之前。在唐氏综合征(DS)患者中,发展为AML-DS的风险增加了150 - 500倍,[1],而发展为急性淋巴母细胞白血病(ALL)的风险增加了30倍。大约1%-2%的DS患儿发展为急性髓系白血病,其中大部分病例(70%)为急性巨核母细胞白血病(AML法-美-英[FAB]分类:M7)。虽然很罕见,但也有报道说有唐氏综合征和AML病史的患者同时发展为ALL.[2]

TAM是一种疾病,主要发生在新生儿唐氏综合症。其特征是在循环中获得转录因子基因GATA1.[3]突变的原细胞数量增加TAM中循环的母细胞通常具有巨核母细胞的形态学和免疫表型特征。(4、5)

虽然随着DS新生儿10%发展TAM与临床体征和10次%以上的爆炸,[6]与DS新生儿另外的10%-15%具有临床上沉默疾病与已经获取的GATA1突变低数量的循环爆炸的(S)[7,8]鉴于TAM最常与唐氏综合症新生儿相关联,这种情况偶尔在表型正常的新生儿找到。[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]这些新生儿的一个子集被发现是镶嵌为21三体[10,11,12,13,14,15,16]

大多数情况下,TAM自发解决的;然而,显著坚持百分比(即20%-30%)和进展为急性巨核细胞白血病1 - 3年内。如上所述,AML-DS是最常见的急性巨核细胞型,AML-FAB M7的。应当认识到,与唐氏综合征(MDS-DS)和AML-DS相关的两个骨髓增生异常综合征被分类为与唐氏综合征有关的髓细胞性白血病。[22]

另见下面的Medscape药物和疾病文章:

临床和形态学特征

短暂性异常骨髓增生(TAM)的患者有不同的表现,从临床无症状到病重不等。通常,临床检测到TAM的婴儿至少会有一种体征或症状,如血小板减少、白细胞增多、器官肿大、黄疸和/或皮疹。表现严重的患者可有严重的肝功能障碍,提示肝细胞浸润。此外,肝功能障碍可导致异常凝血检查和肝功能检查。对于TAM的诊断,没有确定的母细胞阈值,外周血中母细胞的百分比(PB)可能超过骨髓中母细胞的百分比。

TAM的形态学和免疫表型特征通常与大多数急性髓系白血病的唐氏综合征(AML-DS)病例相同(见下图)。TAM的特征是巨核母细胞有胞浆泡和粗的嗜碱性颗粒。可能伴有外周血嗜碱性。此外,骨髓标本中可能存在红细胞和巨核细胞发育不良。

来自于一个一岁大的 来自1日龄21三体和短暂异常骨髓生成的婴儿外周血的母细胞。

在与唐氏综合征相关的骨髓增生异常综合征(MDS-DS)中,母细胞只占不到20%的骨髓细胞。常伴有红细胞增多症。

AML-DS有时可以与leukoerythroblastic图片相关联。所述爆炸是经常类似于在TAM说明。常常有一个相关的dyserythropoiesis,以及dysgranulopoiesis和dysmegakaryopoiesis。骨髓纤维化也可以存在。急性巨核细胞白血病的情况下(AML,FAB M7)可以显示出增加的巨核细胞发育异常和micromegakaryocytes的集群,以及巨核细胞数量的增加,如下面的图所示。

多个细胞质起泡的巨核母细胞 在此图像中可以看到具有细胞质BLEBBIB的多种巨甲腺细胞。

Immunophenotypic特性

瞬态异常Myelopoiesis(TAM)最常是CD4(DIM),CD7,CD13,CD33,CD34,CD36,CD41,CD42,CD56,CD61,CD71,CD117和HLA-DR(可变)的阳性。它们对于CD14,CD15,髓鞘氧基和糖蛋白A负阴性。[23]通常,通过流式细胞术分析分析这些标记,但也可以进行CD41和CD61的免疫组织化学。

唐氏综合征急性髓系白血病(AML-DS)的白血病母细胞显示出与tam相似的免疫表型,只是CD34在只有一半的病例中表达。此外,CD56和CD41在高达30%的病例中不存在。

TAM和AML-DS的母细胞血小板生成素受体(TPO-R)和白细胞介素(IL)-3R阳性,而红细胞生成素受体(epor)和白细胞介素- 6r缺失。细胞中EPO-R的缺失可能是由于突变的GATA1.[23]高表达所致

巨核细胞的全长GATA1(GATA1F)表达的丧失似乎是髓样增殖性疾病的敏感性和特异性免疫组织化学标志物,其与唐氏综合征相关。[24]

单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)可能有潜力作为与唐氏综合征短暂性骨髓增生性疾病相关的肝纤维化的非侵袭性生物标志物

在唐氏综合征中产生的其他AML亚型中,爆炸显示AML的特定亚型的特征免疫型特征。

分子/基因功能

除了21三体外,短暂性异常骨髓形成(TAM)和急性唐氏髓系白血病(AML-DS)的母细胞含有获得性GATA1突变;这种突变被认为是这些疾病的特征。[26, 27, 28, 29]

除了21号染色体异常外,一些TAM患者在表现时还存在其他无性系染色体异常。这些异常通常在缓解时消失[9,20,30,31,32,33,34]8三体是AML-DS中另一种常见的细胞遗传学异常,约有13%-44%的病例发生。(36、37)

微阵列转录谱能够区分唐氏综合征患者的TAM和急性巨核母细胞白血病在显著差异中,CDKN2C, GATA1介导的细胞周期阻滞效应,在AML-DS中增加,而在TAM中没有。相反,n-MYC在TAM中的表达水平明显高于AML-DS。

预后

短暂性异常骨髓增生(TAM)通常在生命的前3个月内(80%的患者)自行消退[3]。在骨髓中有少于20%的母细胞的病例中,虽然没有证据表明有可靠的因素可以预测病情进展,但其病程往往较为缓慢。先前的研究表明,从TAM发展为唐氏综合征(AML-DS)的急性髓系白血病(AML-DS)的风险在20%到30%之间。随着对GATA1更敏感的分子研究,更多的所谓“沉默的TAM”病例已经被确认,这可能会总体上降低进展的风险

AML- ds患儿的预后优于与唐氏综合征无关的AML患儿。[39,40]长期生存率为74% ~ 91%;然而,与与退行性椎体滑移无关的儿童AML相比,年龄较大的儿童(即GATA1突变的儿童)的预后更差。复发患者的预后也较差[41,42],3年生存率仅为21%-26%。[7, 43, 44, 45, 46] AML-DS的其他不良预后因素包括诱导治疗后残留的微小疾病、8三体、非m7形态、诊断时的高龄和疾病复发。[1, 47]