实践要点
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，代表约30％的非霍奇金淋巴瘤（NHL）， ［1］如果不治疗，它很快就会致命。请看下面的图片。大多数病例对标准免疫化疗有反应。对于传统上预后较差的无应答者，替代治疗方法日益可用。
迹象和症状
DLBCLS具有快速的生长速度，并作为肿块渗透组织或阻塞器官的表现。迹象和症状包括以下内容：
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放大淋巴结或器官中的疼痛：如果淋巴瘤的质量迅速扩大，则可以注意到
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B症状（Ann Arbor Staging）：包括发烧，淋湿的盗汗，减肥
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广义瘙痒术
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厌食症
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踏板水肿：由广泛的盆腔淋巴结病引起
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乏力
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胸部不适或呼吸急促：由纵隔淋巴结病引起
以下是常见的体检结果:
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淋巴结病(即颈、腋窝和腹股沟)
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脾肿大
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低级发烧
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足部水肿:由广泛的盆腔淋巴结病引起
看演讲有关详细信息。
诊断
实验室研究
用于诊断和评估弥漫性大细胞淋巴瘤的实验室研究包括以下内容：
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完整的血统计数：评估骨髓的参与，这可能导致贫血，血小板减少和/或白细胞
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血清电解质水平:淋巴瘤累及肾脏可导致电解质异常
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乳酸脱氢酶和尿酸水平:升高的水平与肿瘤负担相对应
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乙肝检测:在接受利妥昔单抗联合化疗免疫治疗的患者中进行(激活风险)
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流式细胞术:有助于确定克隆细胞群和区分B细胞和t细胞起源
成像研究
用于诊断和评估弥漫性大细胞淋巴瘤的成像研究包括以下内容：
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胃肠造影:上、下胃肠造影提示患者有胃肠症状，但这些研究 ［2］
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中枢神经系统成像：CNS症状的患者需要脑卒中CT扫描与钆或MRI的CT扫描
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骨成像：骨扫描患者，骨疼痛或碱性磷酸酶水平升高
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CT扫描颈部，胸部，腹部和骨盆：有助于识别淋巴结病程度，外骨病的存在，或内脏受累
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镓-67扫描对弥漫性大细胞淋巴瘤的分期有价值
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多功能采集扫描：在化疗前评估患者的喷射部分
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正电子发射断层扫描：使用氟脱氧葡萄糖进行阶段疾病
活检和腰椎穿刺
作为分期过程的一部分进行骨髓抽吸和活组织检查，以帮助排除淋巴瘤的参与。需要淋巴结活检以确定NHL的最终诊断。在从淋巴结活检标本获得阳性发现之后通常证实弥漫性大细胞淋巴瘤的诊断。
在患有晚期疾病的患者中，可能需要对CSF进行细胞学和化学分析的腰椎刺伤。
看余处有关详细信息。
管理
R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素[羟基柔红霉素]、长春新碱[Oncovin]、泼尼松)是DLBCL的标准化疗方案;R-CHOP可随后进行放疗(RT)。二线化疗方案不同，取决于是否考虑造血干细胞移植(HSCT)。
复发或难治性疾病的选项包括以下内容：
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高剂量化疗与自体干细胞救援，有或没有Rt
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抗CD19嵌合抗原受体（汽车）T细胞疗法
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Selinexor.
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Tafasitamab加莱纳奈德奥米德
背景
nhl的历史分类
在NHL分类方面已经取得了相当大的进展。1982年，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)引入了国际工作公式(International Working Formulation)，这是一个翻译系统，适用于其他较老的分类，包括Rappaport和免疫学导向的Lukes-Collins和Kiel系统。国际工作公式提供了一个概念性框架，根据其自然史将淋巴瘤分为低级别(惰性)、中等级别或高级别。 ［3.］中间级弥漫性大细胞淋巴瘤，约79％具有B细胞来源;T细胞源16％;5％，不可划分。特殊情况表达了B细胞和T细胞标记。
1994年，国际淋巴瘤研究小组提出了修订后的欧美淋巴瘤(REAL)分类模式。 ［4］它将NHL分类为来自B或T /天然杀伤（NK）细胞的NHL，并且它包括不属于orking制剂的疾病实体。
除了形态学描述之外，真实的模式包括免疫学，细胞遗传学和分子信息，以确定不同的淋巴瘤实体。真实分类组合大型细胞和免疫细胞弥漫性大细胞淋巴瘤。DLBCL在真实分类下被指定为B细胞源的经典弥漫性大细胞淋巴瘤。T细胞或NK细胞来源的淋巴瘤表现出与DLBCLS不同的生物学和临床特征。（看余处．)
目前，世界卫生组织模式用于分类DLBCLS（见概述/病理生理学）.
病理生理学
B细胞淋巴瘤在B细胞发育的各个阶段产生。在正常情况下，Pro-B细胞经历各种成熟阶段，包括以下内容：
- 用于组装免疫球蛋白的重链和轻链所需的V，D和J基因段的重组
- 体细胞hypermutation
- Immunoglobulin-class切换
在V（d）J重组的过程中（由重组活化基因1 [RAG1]和2 [RAG2]酶调节）和体细胞高原/免疫球蛋白 - 级切换（由活化诱导的胞嘧啶脱氨酶[AID]酶调节）阶段，发生多次DNA改变和正常的B细胞易于发展不希望的染色体易位或基因突变，导致恶性克隆的选择性生长优势和B细胞淋巴瘤的发育。 ［5］
在遗传像差时突变成熟的突变类型和淋巴效果的阶段在可能在给定的患者中产生的淋巴瘤的类型起作用。 ［6］弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的亚型源自基因改变发生在b细胞分化、成熟的过程中,一般来说,特点是堵塞的程序性细胞死亡过程(即老年病的bcl - 2, Bcl-6损失函数,p53删除/突变),细胞增殖(如增加。核因子kappa B增加[NFkB]， c-Myc上调)，或终端分化受损(即Blimp-1功能缺陷)。具体的基因改变或蛋白表达/功能失调取决于DLBCL的亚型。
在DLBCL中发现了几种致癌途径(b细胞受体[BCR]信号通路、NFkB活性通路的组成性激活和Bcl-6/凋亡通路的解除);然而，在不同类型的DLBCL(即生发中心b细胞[GCB]与活化b细胞[ABC] DLBCL)的生物学中，只有一个途径似乎发挥了关键作用。 ［5］
在DNA微阵列研究中，大多数DLBCLS表现出指示B细胞分化的两种不同阶段中的任一种的基因表达模式，这允许通过群体进行分类。 ［7］GCB DLBCL表达生发中心b细胞特有的基因，而ABC DLBCL表达体外激活外周血b细胞时正常诱导的基因。 ［8］DLBCL的第三异质亚型不表达ABC-或GCB型细胞的基因特征，并标记不可划分的。
GCB DLBCL与涉及的反复基因易位相关联bcl - 2和C-Rel.扩增，而ABC亚型具有常急的癌基因的扩增SPIB，用于染色体的复发三族，3，激活抗污染核因子（NF）-κB信号通路。 ［7］
本构nf kappa-b信号传导
淋巴样恶性肿瘤通常通过NFkB通路的结构性激活来避免细胞死亡。它是调节免疫球蛋白卡帕轻链表达的转录因子。 ［9］在B细胞中，NFKB活化发生在许多受体的瞬时下游，包括BCR，CD40，B细胞活化因子（BAFF）受体和各种收费受体（TLR）。 ［10.］另外，NFkB的激活源于其抑制剂(kappa B抑制剂[IkB])的蛋白酶体降解。
ABC-DLBCL的标志是通过经典途径激活NFKB。与GCB-DLBCL相比，许多NFKB靶基因在ABC-DLBCL中表达，这解释了该途径的遗传抑制如何致死至ABC-但不是GCB-DLBCL系。 ［11.］临床上，已经观察到ABC-DLBCL患者对标准免疫化疗法的难治性比其他DLBCL亚型更难以。这可以通过NFKB拮抗化疗剂的抗肿瘤活性来解释。 ［12.］此外，NFKB活性的药理学抑制剂（即，即Lenalidomide或Bortezomib）似乎在非GCB-DLBCL中具有选择性活性。 ［13.，14.］
已在ABC-DLBCL，特别是Caspase募集结构域11（CARD11）突变中描述了导致NFKB活性增加的额外机制。大多数ABC-DLBCL细胞系的存活取决于CBM复合物（由CARD11，BCL-10和MALT1组成的信令集线器）。 ［15.］CBM复合物需要在B和T细胞中激活抗原受体下游的经典NFKB途径。 ［16.］CARD11是一种多域信号转接器，包含(1)氨基端CARD和线圈结构域，(2)中间连接结构域，(3)c端膜相关鸟苷酸激酶(MAGUK)结构域。
在正常静息条件下，CARD11位于胞质中，通过其盘绕结构域和连接域之间的分子内相互作用，推测其处于非活性构象中。通过BCR信号转导后，在CARD11连接域内蛋白激酶C (PKC) beta依赖的丝氨酸磷酸化发生并激活CRD11。 ［17.］然后CARD11能够转运到质膜，在那里它与BCL10和MALT1结合，形成CBM复合物。随后，CBM复合物在IkB的磷酸化和蛋白酶体降解中起关键作用。在10%的ABC-DLBCL患者中发现了导致CBM复合物组成性结合的CARD11突变。 ［18.］
通过强直性BCR信号激活NF - κ b
ABC-DLBCL中还将NFKB的激活有用野生型CARD11。在DLBCL的这种亚型中，BCR信令似乎发挥了关键的监管作用。存在于B细胞表面的BCR是下游增殖和存活信号的原因。 ［19.］BCR影响B细胞发育，抗原驱动的克隆选择和体液免疫。在结构上，BCR由抗原结合的IGH和免疫球蛋白L（IGL）链组成，非共价偶联至CD79A和CD79B亚基。 ［20.］在抗原刺激下，BCRs发生聚集，导致通过CD79A和B亚基进行信号转导。 ［21.］已在20％的ABC-DLBCL患者中描述了CD79A或B突变，并导致CD79的过表达和BCR信号的过扩增。 ［22.］
细胞来源分类
在不同的DLBCL亚型中已经描述了不同的细胞遗传学异常。在原产地（COO）分类中的ABC-DLBCL和GCB-DLBCL亚型具有不同的遗传突变景观，病原体学和对治疗的反应。 ［23.］
gcb-dlbcl.
最常见的易位是t（14,18），重排BCL2和感谢链基因。 ［10.］因为表达式增加BCL2，这些细胞是不朽的。增加BCL2表达与预后差和较短的存活相关。GCB亚组中的第二个最常见的细胞遗传学像差是易位导致重新排列我的C基因。在少数患者中注意到的复发变化是缺失肿瘤抑制基因PTEN．
ABC-DLBCL.
在ABC-DLBCL中最常见的畸变是易位BCL6基因。 ［11.］ABC组中的另一个频繁的像差是三元图3。 ［12.］诊断患有ABC-DLBCL的约18％的患者被诊断为缺失肿瘤抑制基因P53.．灭活P53.导致不受控制的细胞增殖和随后的肿瘤基因组不稳定性。突变或缺失P53.降低所有DLBCL患者的整体存活。
世界卫生组织分类
除了没有另外规定的DLBCL的GCB和ABC形式，世界卫生组织（世卫组织）2016年淋巴肿瘤的分类列出了以下DLBCL的以下亚型 ［1］：
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t细胞/组织细胞丰富的大b细胞淋巴瘤
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中枢神经系统的主要DLBCL（CNS）
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原发性皮肤DLBCL，腿部型
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Epstein-Barr病毒阳性（EBV +）DLBCL，NOS
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EBV +粘膜皮肤溃疡
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DLBCL与慢性炎症相关
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淋巴瘤肉芽肿症
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原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤
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血管内大B细胞淋巴瘤
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碱性- 呈阳性B细胞淋巴瘤
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Plasmablastic淋巴瘤
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主要积液淋巴瘤
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人疱疹病毒8（HHV8） - 呈阳性DLBCL
病因
B细胞受限制标记（CD19，CD20，CD22）在弥漫性大细胞淋巴瘤中一致地表达。通过弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCLS）可变地表达活化抗原，人白细胞抗原（HLA）-DR是最常见的，CD23的表达罕见（0-25％）。CD10或CD5的存在表明，至少三分之一的弥漫性大细胞淋巴瘤可能已经转变为滤泡淋巴瘤或者小淋巴细胞淋巴瘤。
大多数DLBCLS通过脱氧核糖核酸（DNA）杂交技术证明了免疫球蛋白基因的重排，证明了其B细胞谱系。
基因的突变或等位基因丢失TP53肿瘤抑制基因或17p13.1在弥漫性大细胞淋巴瘤中常见，特别是在免疫细胞类型．的变化TP53似乎特别参与滤泡淋巴瘤的演变，以扩散大细胞淋巴瘤。 ［24.］在这些肿瘤中已经报道了许多细胞遗传学异常，包括t(14;18)， t(8;14)， 12三体和6q缺失。 ［25.，26.］
Pasqualucci等的研究发现，DLBCL编码基因组平均含有超过30个克隆所代表的基因改变。确定的突变包括调节染色质甲基化的突变（MLL2在24％的病例中观察）和T细胞免疫识别。 ［27.］
Alizadeh等人得出结论，测量lmo2.和TNFRSF9可用于预测弥漫性大细胞淋巴瘤患者的总生存率。 ［28.］
相关条件
非霍奇金淋巴瘤(NHLs)与下列条件、药物和化学制剂有关:
流行病学
在美国发生
1970年至1995年间，非霍奇金淋巴瘤的发病率显著上升(这在一定程度上反映了诊断水平的提高)，新发非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率稳定下来。从2007年到2016年，新病例率平均每年下降0.9%，死亡率平均每年下降2.2%。目前美国的年龄调整率为每10万人年19.6例，男女均有。 ［31.］弥漫性大型B细胞淋巴瘤的估计率为每10万人约4.68例。
据估计，尽管目前可用的治疗，但仍有大约81,560例NHL新的NHL患者，2021年将死于2021年的NHL。 ［32.］淋巴瘤是一种不同的恶性肿瘤，具有不同的生物学，临床行为和预后。
通常，淋巴瘤可分为两组，霍奇金淋巴瘤（HL）和NHL。虽然不常见，但HL（2020年的8,480次估计的新病例）通常被诊断为较年轻的患者，并且在85％的病例中可治疗适当的治疗。相比之下，NHL是美国最常见的癌症，占所有癌症的4.3％，以及癌症死亡的第八个主要原因，占癌症相关死亡的3.3％。 ［31.］弥漫性大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）是西半球诊断的最常见的NHL类型，占美国每年诊断的所有NHL病例的30-40％。 ［33.］
DLBCL通常影响60岁左右的患者，除了原发性纵隔DLBCL变异，主要影响女性，年龄在30岁左右。在过去的几十年里，DLBCL的发病率一直在上升，这一趋势已经独立于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行。 ［34.］
国际发生
一般而言，发达国家的弥漫性大细胞淋巴瘤的年龄调整后的发病率较高。对于雄性，它从1983年到1987年的每10万人每10万人的3.7％到14例。自20世纪末以来，20个不同国家的男女率增加了50％或更多。 ［2］
不同亚型的发病率，如Burkitt淋巴瘤(eb病毒相关淋巴瘤)和人t细胞白血病病毒(HTLV) 1型相关淋巴瘤/白血病的亚型，在不同的地理区域也有很大的差异，特定亚型在其流行地区更为频繁。
比赛，性别和年龄相关人口统计学
白人比非洲人或亚洲人后裔的患病率更高 ［35.］；监测、流行病学和最终结果(SEER)登记显示，白人男性的患病率比黑人男性高49%，比日裔美国男性高54%，比华裔美国男性高27%。 ［36.］这些差异也适用于女性。
Flowers et Al的研究发现了白色和黑色患者对DLBCL的个体的介绍和存活率之间的差异。根据该研究（重新调整队列分析533个白色患者和144名黑人患者），黑色患者的诊断年龄为50岁，白色患者57岁。较高百分比的黑色患者呈现出乳酸升高的脱氢酶（LDH）水平，而淋巴瘤的家庭史如黑患者（分别为8％，分别为3％）。 ［37.］
在该研究中，黑人患者的存活率低于白人患者，但两组均表现出改善的生存率与R-Chec（Rituximab加环磷酰胺，多柔比星，血管内，泼尼松）治疗。
DLBCL比男性更频繁地影响女性。
虽然DLBCL可以发生在任何年龄，但通常发生在中老年人。大多数患者在生命的第七或第八十年被诊断出，平均年龄为63岁。
预后
根据2011-2017年的数据，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5年相对生存率为73.2%。 ［31.］数据表明，白人弥漫性大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）的5年生存率高于非洲血统人的人，这可能或可能不会反映社会经济因素。女性也有更好的生存结果，与65岁以下的患者一样。 ［38.］
由于几个因素包括以下几个因素，淋巴瘤患者的临床结果在过去几十年中得到了改善：
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更好地理解淋巴细胞恶性肿瘤的发病机制和生物学
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技术进步导致更精确的诊断(如免疫表型、细胞遗传学或基因表达谱研究)和分期(如功能成像)
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鉴定和验证基于临床指数或生物标志物，其能够预测临床结果和/或对治疗的反应
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用于复发/难治性疾病的患者的高剂量化疗和自体化疗和自体干细胞支持（HDC-ASC）
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在淋巴恶恶性肿瘤管理中的开发和采用（例如单克隆抗体）。
DLBCL的危险分层和预后标志物
风险分层在DLBCL患者的管理中起着重要的作用，应在开始治疗前进行。
国际预后指数（IPI）得分制度是欧洲和北美的16个机构的合作努力的结果，这些努力使用了近2000名患者的临床信息的数据集。 ［39.］简单地说，IPI评分系统是由在大多数临床实践中容易获得的5个变量(年龄≥65岁，运动状态≥2，乳酸脱氢酶(LDH)升高，Ann Arbor III期或IV期，≥2个结外病变部位)的存在或不存在之和计算的。根据总评分，将DLBCL患者分为4个危险类别(低、低-中、高-中、高)，总生存率在23-75%之间。
IPI评分已在利妥昔单抗纳入DLBCL一线治疗前后的多个临床试验中得到验证。IPI评分也在复发性侵袭性NHL中得到验证。 ［40］
此外，已经制定了原始预测评分的修改，例如65岁以下患者的年龄调整的IPI评分，以及具有相似预后功率的利妥昔单抗评分。
虽然IPI评分的临床价值非常重要，但特别是在分析多种临床试验中的结果时，它不提供关于疾病生物学的富有识别信息，包括抗性治疗的机制。这一事实强调需要使用新技术进一步识别和验证更多的生物学上代表性的疾病反应生物标志物，例如基因表达分析（GEP），蛋白质组学或比较染色体分析。
在一个大型多中心队列中，Alinari等人报道，尽管含有初始的含生柠檬酸的化疗，但患有De Novo CD5 + DLBCL的患者具有较差的预后。此外，它们的结果表明干细胞移植未能挽救这些患者的大多数 ［41.］．
早期疾病预后因素
许多研究分析了有限阶段弥漫性大型细胞淋巴瘤（阶段IA和IIA，Nonbulky）的患者预测更好或更差的存活率的因素。
西南肿瘤组(SWOG)的一项研究中，亚组分析显示IPI评分良好的患者5年生存率更好。 ［42.］在308例有限疾病患者的研究中发现了类似的结果，用3个含有多柔比星的方案的3个循环，然后进行放射治疗。
在东方合作肿瘤学群体（ECOG）研究中，接受化疗加放射治疗的患者的患者的患者患者的6年免疫存活率大于其仅接受化疗的患者（73％VS 56％， 分别）。 ［43.］该研究比较了环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)联合或不联合放疗8个疗程的治疗方案，用于以前未经治疗的体积大或结外期弥漫大细胞淋巴瘤患者。
尽管存在易病存活的差异，但2组的整体存活率相似（其他患者的辐射组60％的64％）。 ［43.］患有3个或更多疾病部位或差的性能状况的患者更可能与CHOP方案进行治疗失败，有或没有放射治疗。
所有这些研究的结果表明，组合的模态疗法可用于成功治疗阶段阶段阶段有限的患者和阶段修改的IPI评分为零。这种方法似乎在庞大的I或II型疾病，3个或更多涉及的疾病部位患者中不太成功，以及/或阶段改性的IPI得分为1或更多。
晚期疾病中的预后因素
国际非霍奇金淋巴瘤预后因素项目开发了侵袭性非霍奇金淋巴瘤预后预测模型;即阶段II笨重或阶段III或IV。 ［39.］以下5种预处理特征对更高风险的疾病表现出独立的统计学意义：
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年龄超过60岁
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肿瘤阶段III或IV（高级）
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疾病涉及的超过1个外部网站
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患者表现状态为2或更多
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LDH高度高于参考范围
基于这5种特征，患者分为4类，如下：
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低风险患者 - 0或1个不良因素
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低危到中危患者- 2个因素
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高危到中危患者- 3个因素
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高风险患者 - 4或5因素
通过风险分层分析，患者结果与完全反应，无病生存和整体存活不同。例如，风险低的患者的良好响应率为87％，5年生存率为73％，而较高的响应率为44％，5年生存率为26％-RISK组。
后续研究证实IPI预测DLBCL患者临床结局的可重复性。目前，风险较低的患者(尽管达到完全缓解)可考虑在首次缓解时积极治疗hdl - ascs。
患者教育
弥漫性大b细胞淋巴瘤患者应接受以下信息:
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发热的中性粒细胞减少症
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促进血小板减少血小阴症和最小的创伤渗透趋势
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Chemotherapy-associated脱发
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避免生殖老妇妇女的怀孕
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化疗诱导的恶心和呕吐
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化疗相关的月经失调(女性)和性功能障碍的可能性
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化疗药物的其他后遗症，包括继发性白血病、骨髓增生异常综合征、过敏反应和可能致命的感染
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乏力
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精子银行和男性不育的风险
清楚解释输血(红细胞和血小板)和相关并发症。此外，讨论(1)大剂量放化疗的长期并发症的可能性，(2)在需要HDC和ASCT的患者中，调节方案的死亡率高达3-5%。
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颈淋巴结的活组织检查显示与弥漫性大细胞淋巴瘤一致的大细胞（B细胞）患有渗透。
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腹部的计算机断层扫描（CT）扫描显示弥漫性大细胞淋巴瘤的患者中的肠系膜和腹膜内腺病变。
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弥漫大b细胞淋巴瘤。淋巴结活检样品的血毒素和eosin染色，显示大小细胞的混合物。节点的架构丢失，具有漫反射模式的参与。
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弥漫大b细胞淋巴瘤伴结外受累。计算机断层扫描(CT)显示脾脏和肝脏肿大是淋巴瘤累及的结果。
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患有弥漫性大型B细胞淋巴瘤的患者，具有外部参与（相同的患者，如前图像中）。由于淋巴瘤的参与，该患者具有扩大的脾脏和肝脏。广泛的腹膜后淋巴结病也存在。
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该图像描绘了作为具有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者的分段工作的一部分进行的镓扫描。扫描显示出广泛的肝瓣和多个节点参与的肝癌和多个植物。
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b细胞受体信号在促进DLBCL增殖和存活中的作用。BCR是b细胞生物学的主要因子，在b细胞发育、抗原驱动的克隆选择和体液免疫中发挥关键作用。b细胞受体信号会激活pi3k介导的激酶AKT的激活，从而激活许多下游信号通路。所有这些下游通路对B细胞的生存都是必不可少的。PIP3是bcr依赖性PI3K激活的结果。BTK还将PIP2水解为DAG和IP3。IP3诱导内质网释放钙储备。Ca和DAG激活PKC，导致NF-k B通路的激活。PI3K phosphatidylinositide-3激酶;AKT，蛋白激酶B; PTEN, phosphatase and tensin homolog; PIP2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate; PIP3, phosphatidylinositol-4,5-trisphosphate; IKK, IkB kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; FoxO, Forkhead box transcription factors; GSK3b, glycogen synthase 3-beta; p21, inhibitor of cyclin-dependent kinases.
