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    非霍奇金淋巴瘤(NHL)

    更新:2021年8月3日
    • 作者:Sanjay Vinjamaram，医学博士，公共卫生硕士;主编:Emmanuel C Besa医学博士更多…
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    部分
    概述

    练习要点

    非霍奇金淋巴瘤(NHLs)是起源于淋巴组织的肿瘤，主要是淋巴结。这些肿瘤可能由染色体易位、感染、环境因素、免疫缺陷状态和慢性炎症引起。请看下面的图片。

    这位28岁的男子正在接受发烧检查 这名28岁男子正在接受不明原因发热的评估。镓-67研究显示非霍奇金淋巴瘤(NHL)可在纵隔淋巴结广泛摄取。
    查看媒体画廊

    症状和体征

    NHL的临床表现因淋巴瘤过程的位置，肿瘤生长速率和器官因恶性过程而受到损害或移位的因素而变化。

    低度淋巴瘤的体征和症状包括:

    • 外周腺肿：无痛，慢慢进步;可以自发地回归

    • 初级外骨累累和B症状：呈现罕见;然而，与晚期，恶性转化或终末期疾病常见

    • 骨髓:频繁介入;可能与细胞减少症有关 [1];疲劳/弱点在晚期疾病中更常见

    中级和高级淋巴瘤的临床表现更为多样，包括:

    • 腺病：大多数患者

    • 结外受累:超过三分之一的患者;最常见的部位是GI/GU束(包括Waldeyer环)、皮肤、骨髓、鼻窦、甲状腺、中枢神经系统

    • B症状:6个月内体温>38°C，盗汗，体重>较基线下降10%;在大约30-40%的患者中

    看到介绍有关详细信息。

    诊断

    低级淋巴瘤患者的检查可以证明外周腺肿，脾肿大和肝肿大。

    中等 - 和高级淋巴瘤可能导致以下检查结果：

    • 快速生长和体积庞大的淋巴结病
    • 脾肿大
    • 肝肿大
    • 腹部大肿块:常见于伯基特淋巴瘤
    • 睾丸质量
    • 皮肤病变：与皮肤T细胞淋巴瘤（蕈类诱导），芳香族大细胞淋巴瘤和血管免疫细胞淋巴瘤相关联 [2]

    测试

    疑似NHL患者的实验室研究应包括以下内容:

    • CBC计数：在早期疾病中可能是正常的;在更先进的阶段，可以展示贫血，血小板减少/白细胞减少症，淋巴细胞增多，血小板症

    • 血清化学研究：可以显示出升高的LDH和钙水平，肝功能试验异常

    • 血清β 2微球蛋白水平:可能升高

    • HIV血清学：特别是弥漫性大细胞免疫细胞或小型非植物组织学的患者

    • 人t细胞淋巴病毒- 1血清学:用于成人t细胞白血病/淋巴瘤患者

    • 乙型肝炎检测：计划中计划患者，因为报告了重新激活

    其他可能有助于评估疑似NHL的测试包括以下内容：

    • 淋巴结，骨髓，外周血的免疫蛋白型分析

    • 细胞遗传学研究：NHL偶尔与单克隆γ病相关;可能的正面组织测试;也许是低毒药肿瘤血症

    成像测试

    怀疑患有非霍奇金淋巴瘤的患者应进行以下影像学检查:

    • 胸部射线照相

    • 上消化道追踪:头颈部受累和胃肠道原发病变的患者

    • 颈部，胸部，腹部和骨盆的CT扫描

    • 宠物扫描

    • 骨扫描：只有骨疼痛，碱性磷酸酶升高，或两者

    • 睾丸超声检查:睾丸原发病变男性患者对侧睾丸的检查

    • 多门控采集(MUGA)扫描:用于考虑蒽环类药物治疗的患者

    • 脑/脊髓MRI:怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤性脑膜炎、椎管旁淋巴瘤或淋巴瘤累及椎体

    程序

    NHL的诊断依赖于适当组织活检后的病理确认。以下是疑似NHL的程序：

    • 骨髓抽吸和活检：用于分期而不是诊断目的

    • 切除淋巴结活检（外型活组织检查）：用于淋巴瘤协议研究

    有以下情况的患者行腰椎穿刺脑脊液分析:

    • 弥漫性侵袭性NHL伴骨髓、硬膜外、睾丸、副鼻窦或鼻咽受累，或2个或2个以上结外部位病变

    • 高级淋巴细胞淋巴瘤

    • 高级小型非植物细胞淋巴瘤

    • 艾滋病毒相关淋巴瘤

    • 原发性CNS淋巴瘤

    • 神经系统症状和症状

    看到检查有关详细信息。

    管理

    根据各种因素，NHL的治疗变化很大。常见的疗法包括以下内容：

    • 化疗:最常见;通常组合方案
    • 生物制剂(如利妥昔单抗、obinutuzumab、来那度胺):通常与化疗联合使用
    • 放射治疗
    • 骨髓移植：复发高危疾病中可能的作用
    • 嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗:复发或难治性大b细胞淋巴瘤
    • 放射
    • 血液制品的输血
    • 抗生素

    药物治疗

    NHL管理中使用的药物包括以下内容：

    • 细胞毒性剂（例如，氯镁，环磷酰胺，多柔比霉素，长春序，氟拉西滨，甲醛缩写，甲醛丙酸甲酯，甲烷，依托泊苷，乳粉酮，糖素，弯曲蛋白，卡铂，顺铂，吉西他滨，Denileukin diftitox，Bleomycin）

    • 组蛋白脱乙酰酶抑制剂（例如，Vorinostat，Romidepsin，Belinostat）

    • 集落刺激因子生长因子(如:epoetin alfa, darbepoetin alfa, filgrastim, pegfilgrastim)

    • 单克隆抗体(如:利妥昔单抗、伊布单抗、妥西坦、阿仑单抗、奥法单抗、奥布单抗、派姆单抗)

    • mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)激酶抑制剂(如temsirolimus)

    • 蛋白酶体抑制剂（例如，Bortezomib）

    • 免疫调节剂(如干扰素α -2a或α -2b)

    • 皮质类固醇（例如，地塞米松，泼尼松）

    外科手术

    NHL的手术干预是有限的，但可以在所选情况（例如，GI淋巴瘤）中有用，特别是在局部疾病或穿孔，阻塞和巨大出血的存在下。睾丸切除术是睾丸淋巴瘤初始管理的一部分。

    看到治疗和药物治疗有关详细信息。

    下一个：

    背景

    淋巴瘤一词描述了一组具有不同生物学特性和预后的异质性恶性肿瘤。一般来说，淋巴瘤可分为两大肿瘤组:非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤。大约85%的恶性淋巴瘤是NHLs。诊断的中位年龄是67岁，尽管Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤发生在年轻患者。

    NHL包括许多临床病理学亚型，每个亚型具有不同的流行病学;病毒质;形态学，免疫蛋白型，遗传和临床特征;并对治疗的反应。关于预后，NHL可分为两组，惰性和侵略性。 [3.]

    目前，存在几种NHL分类模式，反映了人们对NHL亚型复杂多样性的认识日益加深。工作公式，最初提出于1982年，根据形态学和临床行为(即低、中、高级别)对淋巴瘤进行分类和分组。20世纪90年代，修订后的欧美淋巴瘤(REAL)分类试图应用免疫表型和遗传特征来识别不同的临床病理NHL实体。的世界卫生组织（世卫组织）分类进一步阐述了REAL方法。这种分类将NHL分为b细胞来源的NHL和t细胞和自然杀伤(NK)细胞来源的NHL。

    Shustik等人的研究发现，在WHO分级中，3A级和3B级分级对蒽环类药物治疗的疗效和治愈能力没有差异。 [4.]

    对于临床肿瘤学家，分类目前公认类型的NHL的最实用方式是根据其预测的临床行为。每个分类模式有助于更加了解该疾病，这决定了预后和治疗。

    尽管各种各样的实验室和影像学研究被用于评估和分期怀疑的NHL(见检查），一种加工良好的苏木精和Eosin（H＆E）的切除淋巴结的段是病理诊断的主要阶段。根据肿瘤阶段，等级和类型和各种患者因子（例如，症状，年龄，性能状况;看，患NHL的治疗大大变化很大治疗和指导方针）。

    有关NHL个体亚型的讨论，请参见以下内容:

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    下一个：

    病理生理学

    nhl是起源于淋巴组织，主要是淋巴结的肿瘤。各种肿瘤细胞系对应于抗原刺激淋巴滤泡的每个细胞成分。

    NHL是指B细胞或T细胞和/或NK细胞在影响原癌基因或抑癌基因的病变积累过程中发生的渐进性克隆性扩增，导致细胞永久化。这些致癌基因可以被染色体易位激活(即淋巴恶性肿瘤的遗传标志)，或者肿瘤抑制基因位点可以被染色体缺失或突变灭活。此外，某些淋巴瘤亚型的基因组可因各种致癌病毒引入外源基因而改变。一些细胞遗传学病变与特定的NHL相关，这反映了在对不同的NHL亚型进行分类时存在特定的诊断意义标志物。

    几乎85%的NHLs来自b细胞;只有15%来自T/NK细胞，小部分来自巨噬细胞。这些肿瘤的特征包括分化水平、起源细胞的大小、起源细胞的增殖速率和生长的组织学模式。

    对于许多B细胞NHL亚型，生长和细胞大小的模式可能是肿瘤侵袭性的重要决定因素。含糊地重新延长正常B细胞​​淋巴结结构的结节图案中生长的肿瘤通常比漫反射图案增殖的淋巴瘤的侵袭性较小。小淋巴细胞的淋巴瘤通常具有比大淋巴细胞更惰性的课程，这可能具有中等级或高等级的侵略性。然而，一些高级淋巴瘤的亚型是小细胞形态的特征。

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    病因学

    NHLs可能由染色体易位、感染、环境因素、免疫缺陷状态和慢性炎症引起。

    染色体易位

    染色体易位和分子重排在许多淋巴瘤的发病机制中发挥重要作用，并与组织学和免疫表型相关。

    T（14; 18）（Q32; Q21）易位是与NHL相关的最常见的染色体异常。这种易位发生在85％的卵泡淋巴瘤中，占28％的高级NHL。这种易位导致了对的并置基类库-2染色体带18Q21的凋亡抑制剂癌基因染色体带14Q32中免疫球蛋白（IG）基因座的重链区域。

    T（11; 14）（Q13; Q32易位具有与搭腔细胞淋巴瘤的诊断非random关联。这种易位导致过表达基类库-1（Cyclin D1 / Prad 1），染色体带11Q13上的细胞周期调节器。

    8q24易位导致c-我的C失调。这在高度小的非劈裂性淋巴瘤(Burkitt型和非Burkitt型)中经常观察到，包括那些与HIV感染相关的淋巴瘤。

    t(2;5)(p23;NPM.)基因及间变性淋巴瘤激酶(ALK1基因。它导致在大多数包放大细胞淋巴瘤中发现的异常融合蛋白的表达。

    两个染色体易位，t(11;18)(q21;q21)和t(1;14)(p22;132)与粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤有关。更常见的(如t[11;18][q21;q21])易位凋亡抑制剂AP12.基因与MALT1基因，导致异常融合蛋白的表达。另一个易位，t(1;14)(p22;132)，涉及到基类库-10基因对免疫球蛋白基因增强剂区。

    感染

    一些病毒可能与非霍奇金淋巴瘤的发病机制有关，这可能是因为它们能够诱发慢性抗原刺激和细胞因子失调，从而导致不受控制的B或t细胞刺激、增殖和淋巴瘤发生。Epstein-Barr病毒(EBV)是一种DNA病毒，与伯基特淋巴瘤(特别是非洲的地方性形式)、霍奇金病、免疫缺陷患者(如艾滋病毒感染、 [5.]器官移植）和Sinonasal淋巴瘤。

    人T细胞白血病病毒型1（HTLV-1）通过活化的T-辅助细胞中的逆转录引起潜伏感染。这种病毒在日本和加勒比群岛的某些地区有条不紊，大约5％的载体发展成人T细胞白血病或淋巴瘤。

    丙型肝炎病毒（HCV）与克隆B细胞扩张的发展和NHL的某些亚型（即淋巴基宫淋巴瘤，Waldenströmmoroglobulobulinemia）的发展有关，特别是在必需（II型）混合冷冻蛋白血症的环境中。

    Kaposi Sarcoma相关的Herpesvirus（KSHV）与艾滋病毒感染患者的体腔系淋巴瘤和多中心患者患者有关。

    幽门螺杆菌感染与原发性胃肠道（GI）淋巴瘤，特别是胃粘膜相关淋巴组织（麦芽）淋巴瘤的发育有关。

    环境因素

    与NHL发展相关的环境因素包括化学物质(如杀虫剂、除草剂、溶剂、有机化学物质、木材防腐剂、灰尘、染发剂)、化疗和辐射暴露。Antonopoulos等人的一项研究发现，母亲在怀孕期间吸烟可能会适度增加儿童患NHL的风险，但不会增加HL的风险。 [6.]

    免疫缺陷状态

    先天性免疫缺陷状态(如严重联合免疫缺陷(SCID) Wiskott-Aldrich综合征),获得性免疫缺陷状态(如艾滋病),和诱导免疫缺陷状态(如免疫抑制)与NHL的发病率增加,特点是淋巴结外侵犯的发生率相对较高的参与,特别是胃肠道，并且具有侵袭性组织学。原发性中枢神经系统淋巴瘤可在约6%的艾滋病患者中观察到。

    乳糜泻与恶性淋巴瘤的风险增加有关。腹腔疾病中淋巴抑制性恶性肿瘤的风险取决于小肠组织病理学;在那些患者中没有增加风险，患有潜在的乳糜泻。 [7.]

    慢性炎症

    在自身免疫性疾病患者中观察到的慢性炎症，如Sjögren综合征和桥本甲状腺炎，促进了MALT的发展，使患者易于发生后续的淋巴恶性肿瘤。桥本甲状腺炎原发性甲状腺淋巴瘤在23-56%的患者中是已经存在的疾病。

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    流行病学

    美国癌症协会估计，2021年将确诊约81560例NHL新病例。 [8.]从20世纪70年代初到21世纪初，NHL的发病率几乎翻了一番。虽然这一增长部分可归因于早期发现(由于诊断技术的改进和获得医疗保健的机会)，或可能归因于与艾滋病毒相关的淋巴瘤，但大部分增长是无法解释的。2011 - 2015年，发病率每年下降0.6%;然而，模式因子类型而异。 [8.]

    NHL是最普遍的造血肿瘤，代表所有癌症诊断的约4.3％，并在所有癌症中排名第七。NHL的常见常见为霍奇金疾病。 [9.]

    总体而言，NHL最常被诊断为65-74岁的人;诊断中位年龄为67岁。 [9.]例外是高级淋巴细胞和小型非植物淋巴瘤，这是儿童和年轻成年人观察到最常见的NHL类型。在诊断下，低级淋巴瘤占35-64岁的患者中NHL的37％，但占比35岁以下患者的患者的16％。低级淋巴瘤在儿童中非常罕见。

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    预后

    NHL患者的5年相对生存率为72.7％。 [9.]在过去的20年里，由于医疗和护理的改善，新的治疗策略(如单克隆抗体、嵌合抗原受体[CAR] t细胞疗法)的出现，反应生物标志物的验证，以及量身定制的治疗方案的实施，存活率稳步提高。

    NHL患者的预后取决于以下因素：

    • 肿瘤组织学（基于工作制剂分类）
    • 肿瘤的阶段
    • 患者年龄
    • 肿瘤散装
    • 表现状态
    • 血清乳酸脱氢酶（LDH）水平
    • Beta2-microglobulin水平
    • 骨髓疾病的存在与否

    一般认为这些临床特征反映了以下宿主或肿瘤特征:

    • 肿瘤生长和侵袭潜能(如LDH，分期，肿瘤大小，β 2-微球蛋白水平，结和结外部位数量，骨髓浸润)
    • 患者对肿瘤的反应(如表现状态、B型症状)
    • 患者对强化治疗的耐受性（例如，性能状态，患者年龄，骨髓受累）

    最初被设计为侵略性NHL的预后因子模型的国际预测指数（IPI）也似乎有助于预测低级淋巴瘤患者的结果和地幔细胞淋巴瘤的结果。该指数还用于鉴定基于特定参与的遗址，包括骨髓，CNS，肝脏，睾丸，肺和脾脏存在高复发风险的患者。这些患者可以考虑旨在改善目前治疗标准的临床试验。

    已经提出了一个年龄调整模型，适用于年龄小于60岁的患者。在年轻患者中，III或IV期疾病、LDH高水平和非活动功能状态与生存率下降独立相关。

    儿科和青少年患者比成年人具有更好的成虫，具有CNS淋巴瘤。 [10]ECOG性能状态得分为0-1与改善的生存相关。较高剂量的甲氨蝶呤与稍微更好的反应相关。

    IPI中包含的独立预测生存率的临床特征包括:

    • 年龄- 60岁以下vs . 60岁以上
    • LDH水平-在参考范围内与升高
    • 性能状态,东部肿瘤合作组织（ECOG) 0-1级对2-4级
    • 安娜堡舞台-阶段I-II对III-IV
    • 外部站点的数量 - 零到1与1多个

    采用该模型，5年无复发生存率和总生存率如下:

    • 0-1风险因素- 75%
    • 2-3个危险因素- 50%
    • 4-5个危险因素- 25%

    对于滤泡淋巴瘤的患者 - NHL-滤泡淋巴瘤的第二个最常见的亚型（FLIPI）评分似乎比IPI更具鉴别。 [11]FLIPI评分根据5个不良预后因素计算，如下:

    • 年龄(> 60岁)
    • Ann Arbor Stage（III-IV）
    • 血红蛋白水平(< 12 g/dL)
    • 节点区域数（> 4）
    • 血清LDH水平（高于正常）

    FLIPI评分定义了三个风险组:

    • 低风险（0-1不利因素）
    • 中间风险（2个因素）
    • 风险不佳（3或更多不利因素）

    肿瘤细胞中的生物标记物的表达bcl -2否则bcl -6个蛋白质和cDNA微阵列提供有用的预后信息。

    患有先天性或获得性免疫缺陷的患者患淋巴瘤的风险增加，对治疗反应差。

    达到完全缓解(CR)的时间和缓解持续时间具有预后意义。在第三个化疗周期未达到CR的患者的预后比那些达到快速CR的患者更差。

    免疫表型也是一个因素。侵袭性T细胞或nk细胞淋巴瘤患者通常比b细胞淋巴瘤患者预后更差，Ki-1间变性大T细胞或无细胞淋巴瘤除外。

    细胞遗传学异常和癌基因表达影响预后。淋巴瘤的淋巴瘤和17个染色体异常的患者比没有这些变化的淋巴瘤的患者更糟糕。

    低级淋巴瘤具有惰性的临床行为，与相对延长的存活（中位存活率为6-10 y），但当疾病在更先进的阶段表现出疾病时，它们几乎没有治愈。它们还具有转化为高级淋巴瘤的趋势。

    大约70％的中间体和高级NHL复发患者或从未响应初始治疗的患者。大多数复发是治疗完成后的前2年。复发或抗性NHL的患者具有非常差的预后（<5-10％，在2年的常规救助化疗方案中活着）。

    DRAKE等人发现，低水平的维生素D与患者患者患者亚群（即，弥漫性大B细胞淋巴瘤或T-衍生的患者患者患者亚群中的临床终点（无前活生存和整体生存）的降低有关。细胞淋巴瘤）。 [12]虽然本研究的结果表明维生素D水平与其新陈代谢与一些侵略性淋巴瘤的生物学之间的关联，但在得出结论之前需要进一步研究。

    变化等人还发现与维生素D相关的保护作用，并且还得出结论，常规住宅紫外线辐射暴露可能通过可能独立于维生素D的机制对淋巴瘤的保护作用。 [13]

    NHL的幸存者面临第二个主要恶性肿瘤的风险。从1992 - 2008年的监测，流行病学和最终结果数据审查发现了第二癌癌症的危险比为2.70，女性为2.88次。 [14]

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    患者教育

    患者应了解化疗的所有可用治疗方案，预后和不良影响的清晰详细说明。建议患者根据需要称之为肿瘤学家，并教育患者患者需要立即急诊部门访问的肿瘤突发事件。建议心理社会咨询。

    对于患者教育信息，见淋巴瘤．

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