纯红细胞再生障碍性贫血
更新日期:2021年5月27日
作者:Srikanth Nagalla，医学博士，硕士，FACP;主编:伊曼纽尔·C·贝萨，医学博士
纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是一种罕见的障碍，成熟停止发生在形成红细胞。[1,2]骨髓中几乎不存在红细胞;然而，白细胞和血小板的产生是正常的。由PRCA引起的贫血通常是正常细胞性的，但也可以是巨细胞性的。卡兹纳尔逊于1922年首次描述了PRCA，他认识到这种情况与表现为全血细胞减少的再生障碍性贫血不同
PRCA的特点(见检查)包括:
PRCA的病因是异质性的。一种先天性PRCA最初是由约瑟夫在1936年和戴蒙德和布莱克芬在1938年描述的。先天性PRCA是一种终身疾病，与身体异常有关。
PRCA可以是短暂的和可逆的。一过性儿童红细胞减少症(TEC)可在病毒感染后发生。由药物和感染引起的PRCA通常是可逆的。
成人慢性PRCA多为特发性。继发性PRCA发生于以下情况:
治疗方法(见治疗)包括以下几种:
特发性PRCA患者的预期寿命约为1-2年。先天性PRCA患者的生存期有限。继发性PRCA患者的寿命取决于潜在疾病的病程。
一般来说，纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是由于选择性损伤，往往是免疫的，影响红细胞成熟的早期阶段。
Diamond-Blackfan综合征是一种罕见的先天性PRCA，通常在出生时，或稍后在儿童的头18个月发现。受累者通常患有巨细胞性贫血。红细胞中血红蛋白F和表面“I”抗原表达增高，提示红细胞不成熟。
大约三分之一的患者有发育缺陷，包括腭裂、大声道、颅面缺陷、拇指或上肢异常、心脏缺陷和泌尿生殖畸形。生长经常受到阻碍白血病和肿瘤的风险有一定的增加。
Diamond-Blackfan综合征是由25%的患者核糖体蛋白RPS19基因缺失引起的，导致核糖体生物发生缺陷。这种核糖体病和单倍体功能不全可能与这种疾病中mRNA翻译受损和肿瘤抑制基因TP53的激活有关。[4, 5, 6, 7, 8, 9]
在DBA患者中，编码小核糖体亚基(RPS24、RPS17、RPS7、RPS10和RPS26)和大核糖体亚基(RPL35A、RPL5、RPL11和RPL26)的基因的生殖系突变也已被描述在少数患者中发现了导致DBA的GATA1基因突变由于DBA中涉及到GATA1，非rp基因也可能导致特征性的红细胞发育不良
Diamond-Blackfan综合征的新生病例被认为是由早期红系干细胞宫内损伤引起的PRCA的家族病史在大约10%的患者中是明显的。
儿童短暂性红细胞减少症(TEC)是一种自限性的良性疾病。通常记录近期病毒感染史应该可以排除细小病毒19的感染
获得性原发性(特发性)PRCA是成人红细胞再生障碍性贫血最常见的形式。
然而，PRCA可继发于基础疾病。例如，自身免疫性疾病(如1型糖尿病、甲状腺炎、类风湿关节炎、Sjögren综合征)可能是罪魁祸首。PRCA已被证明是继发于t细胞抑制骨髓红细胞。PRCA也可以是次要的，并与以下因素相关:
胸腺瘤(1 - 15%)
恶性血液病(如B细胞和t细胞慢性淋巴细胞白血病)
t细胞大颗粒淋巴细胞白血病和实体肿瘤
感染
药物
怀孕[14]
系统性红斑狼疮
肾功能衰竭
良综合征(胸腺瘤合并B细胞和t细胞缺乏)
abo -不匹配骨髓移植可发生PRCA
在接受过细胞生成素治疗的慢性肾病患者中，PRCA的发生率增加了。这被归因于反细胞生成素抗体的产生，与epotin -相比，epotin - β更经常发生反细胞生成素抗体。这种并发症可以通过使用类似促红细胞生成素的人抗体来避免，这种抗体刺激促红细胞生成素，但似乎不会诱导抗促红细胞生成素抗体和PRCA。(16、17、18)
以下感染可引起PRCA[19, 20, 21]:
急性短暂性PRCA多由细小病毒B19感染引起。［22, 23] Parvovirus B19 can cross the placenta in infected women and can destroy erythroid cells in the fetus and induce spontaneous abortions. Parvovirus 19 infections can persist longer in immunocompromised patients.
以下是部分可能引起PRCA的药物清单[24,25]:
最初，胸腺瘤被认为是获得性PRCA的主要原因。然而，随后的研究表明，所有PRCA病例中只有一小部分是由胸腺瘤引起的。相反，只有7%的胸腺瘤患者有PRCA。
纯红细胞再生障碍性疾病是一种罕见的疾病。特发性是PRCA最常见的类型。儿童和成人继发于药物和感染的短暂和可逆PRCA的发生率可能被低估。这种低估的原因是贫血是自限性的。获得性继发性PRCA并不常见。Diamond-Blackfan综合征很少见。
在PRCA中没有种族、年龄或性别偏好的报道。然而，女性更容易患上自身免疫性疾病。
不同类型的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)预后不同。
儿童和成人短暂的红细胞减少症和其他PRCA疾病是良性的，预后良好。
继发性PRCA的预后取决于基础疾病的病程，如胸腺瘤或恶性血液系统疾病。胸腺瘤引起的PRCA约30%可通过胸腺切除术逆转。
PRCA多为特发性。68%的人对干预有反应。然而，复发是常见的。这些患者的寿命大约是1-2年。
大多数Diamond-Blackfan综合征患者对皮质类固醇治疗有反应，但容易复发。估计这种疾病患者的寿命是困难的，因为它是罕见的。
治疗并发症也影响预后，具体如下:
由于多次输血和输血治疗、静脉注射免疫球蛋白G和抗淋巴细胞血清传播感染的可能性的铁超载的后果应加以解释。
皮质类固醇的不良影响，免疫治疗，和其他方面的管理应加以讨论。
应该告知患者避免使用可能导致纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的药物。
表现症状取决于贫血的严重程度。一些患者几乎没有症状，而其他患者有无代偿性贫血，有心肺窘迫，并依赖输血。(1、2、27)
与纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)相反，再生障碍性贫血患者可能有血小板减少导致的淤青史
获取患者服用药物的历史是很重要的。近期感染史，如传染性单核细胞增多症或病毒性肝炎，是很重要的。
有潜在溶血性贫血的患者如果发展出PRCA可明显贫血。这被称为再生危机，是由红细胞生产受损时持续的溶血引起的。溶血性贫血患者，如果网织红细胞计数低，如果最近有感染，应考虑再生危机的可能性。相反，没有溶血的PRCA患者的贫血的发展往往是渐进的和自限性的，因此，没有被注意到。
要确定患者是否有继发性PRCA，需要询问怀孕的可能性，系统性红斑狼疮(SLE)的迹象，恶性血液系统的迹象，以及其他可能导致PRCA的疾病的迹象。流产史可能提示SLE。
自身免疫性疾病的历史，如1型糖尿病，甲状腺炎，类风湿关节炎应引起。眼睛和嘴巴干燥发生在Sjögren综合征。
认识到慢性肾功能衰竭和促红细胞生成素治疗、ab0不相容输血和干细胞移植与PRCA相关。
Diamond-Blackfan综合征应考虑患有PRCA、生长迟缓和发育缺陷的儿童。
应评估贫血的严重程度、代偿和心肺窘迫的程度。
挫伤和黏膜出血的证据可能提示全血细胞减少和再生障碍性贫血。
应评估近期感染的证据，如皮疹、鼻塞、咳嗽和黄疸。腮腺肿大可能提示腮腺炎
淋巴结病和脾肿大可能表明存在潜在的淋巴增生性疾病或传染性单核细胞增多症。
应评估自身免疫性疾病的证据，如关节炎、1型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血或甲状腺炎。溶血性贫血可发生小腿溃疡和脾肿大。
颧蝴蝶疹和关节炎提示SLE。
胸腺瘤很少大到能在体检中被发现。
Diamond-Blackfan综合征提示发育迟缓和先天性异常。
应评估患者的治疗并发症，如输血治疗引起的含铁血黄素血症、糖尿病、皮质类固醇治疗引起的骨质减少和骨质疏松、免疫治疗引起的骨髓性急性白血病和输血引起的感染。
纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的典型表现为正常细胞性贫血，网织红细胞计数小于1%。骨髓研究显示骨髓细胞正常，没有红细胞。成熟停止的证据是存在更多不成熟的红细胞祖细胞。
当这些实验室研究的结果与经典的PRCA不一致时，应进行检查以确定其他贫血。如果大细胞或微细胞增多明显，应进行适当的诊断试验。外周血涂片和骨髓检查很重要。关于这种情况下的检查的讨论，见贫血。
Pearson骨髓胰腺综合征(PS)和先天性PRCA (Diamond-Blackfan贫血[DBA])有几个共同的特征，包括:
因此，DBA假定患者在初始基因评估时应检测线粒体DNA (mtDNA)缺失，以排除PS.[11]
疑似纯红细胞再生障碍者应进行以下血液检查:
需要考虑的其他研究包括:
指出了检测感染的方法，包括以下几种:
检测自身免疫性疾病的试验应包括以下内容:
此外，以下测试有助于诊断Diamond-Blackfan综合征:
大多数PRCA的外周血涂片显示正常细胞性贫血。然而，巨细胞性贫血发生在Diamond-Blackfan综合征和Good综合征以及HIV感染。外周涂片可用于筛查传染性单核细胞增多症、巨幼细胞增生症和恶性血液病。
PRCA的骨髓穿刺涂片通常显示骨髓细胞正常。未见红细胞，而有更多不成熟的红细胞祖细胞(成熟停滞)。白细胞和血小板成熟正常。骨髓可用于评估铁储存和帮助诊断巨幼细胞增生症和恶性血液病。
影像学研究的用途包括:
程序包括以下几点:
最初的治疗计划应该包括为严重贫血和心肺衰竭的患者输血。纯红细胞再生障碍者(PRCA)持续溶血(再生危机)的贫血更为严重。
可能导致PRCA的药物应停用。
儿童PRCA应观察，不积极治疗，以避免皮质激素相关的生长迟缓。这种谨慎是可行的，因为儿童PRCA通常是短暂的和可逆的。但是，如果有需要，应输血。
感染需要治疗。细小病毒B19感染应考虑大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗药物治疗或感染引起的PRCA通常在几个月内(如果不是更早的话)就可以逆转。然而，可能需要免疫治疗来逆转红细胞生成刺激剂(ESA)相关的PRCA。
潜在的疾病应该得到治疗。这些疾病包括胸腺瘤、恶性血液病如t细胞大颗粒淋巴细胞白血病、[31]实体瘤和系统性红斑狼疮(SLE)。胸腺瘤患者应考虑手术或胸腺伽玛射线照射。
PRCA被认为是特发性的，由于自身免疫，最初应使用皮质类固醇治疗。[1, 2, 27]大约45%的患者在4-6周内有望缓解。应明智地给儿童使用皮质类固醇，以避免生长迟缓。免疫抑制剂有重要作用。用于PRCA的免疫抑制剂包括环磷酰胺、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和环孢素a。据报道，利妥昔单抗对PRCA有效。[32,33,28,34]抗胸腺球蛋白(Antithymic globulin, ATG)是另一种治疗选择。丹那唑在某些情况下是有用的，但在儿童中是禁忌症。血浆置换已用于去除自身抗体。
有许多关于西罗莫司成功控制难治性/复发性PRCA的报道。然而，还需要多中心、大规模的随机对照试验来确定该治疗方法的疗效。[35, 36, 37, 38]
一些患者对血浆置换或淋巴细胞置换有反应
自体和非清髓异体外周干细胞移植已被应用，特别是在疾病难以治疗的患者
对于多次输血并有铁超载迹象的患者应考虑铁螯合治疗。
胸腺切除术可能适用于胸腺瘤患者。然而，这种手术不应该在胸腺大小正常的病人身上进行。大约30%的胸腺瘤患者对胸腺切除术有反应。
脾切除术虽然在大多数病例中无效，但对难治性病例可能有帮助。脾切除术是治疗纯红细胞再生障碍性脾功能亢进的有效方法。
需要与血液学家和风湿病学家协商。纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的诊断和治疗应咨询血液科医生。自身免疫性疾病患者应咨询风湿病医生。
贫血患者的活动可能会受到限制。
纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的治疗目标是恢复红细胞生成，维持血红蛋白在适当水平，并治疗潜在的疾病。治疗也是为了预防和治疗并发症而设计的治疗。
皮质类固醇是治疗纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的主要手段。大约45%的PRCA患者对皮质类固醇有反应。
在获得性PRCA中有用，因为它们可以修改身体的免疫反应。在先天性PRCA中，皮质类固醇被认为可以使异常干细胞对生长因子更加敏感。具有抗炎作用，对新陈代谢有深远影响，并有许多潜在的严重不良影响。
治疗PRCA时，获益和风险应个体化。
如果强的松无反应，可以选择大剂量治疗。
免疫抑制治疗是有效的，特别是当PRCA被认为是由于自身免疫或特发性。已使用环磷酰胺6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素A和利妥昔单抗。免疫抑制剂的典型剂量如下所示。应咨询血液学家以确定免疫抑制剂的个体化剂量。其他选择包括抗胸腺球蛋白(ATG)和大剂量静脉注射免疫球蛋白G.丹那唑可能对某些难治性PRCA有效，但不宜用于儿童。
化学上与氮芥有关。活性代谢物作为烷基化剂，其作用机制可能涉及到DNA交联，可能会干扰正常和肿瘤细胞的生长。
抑制DNA和RNA合成的嘌呤类似物，导致细胞增殖停滞。
拮抗嘌呤代谢，抑制DNA, RNA和蛋白质的合成。可能会减少免疫细胞的增殖，从而导致自身免疫活性降低。
一种环多肽，可抑制某些体液免疫，并在较大程度上抑制细胞介导的免疫反应，如延迟超敏反应、同种异体移植物排斥反应、实验性过敏性脑脊髓炎和多种器官的移植物抗宿主病。
对于儿童和成人，以理想体重为基础剂量。
用人胸腺淋巴细胞免疫的高免疫马的纯化浓缩γ -球蛋白(主要是单体IgG)。其作用机制被认为是影响部分参与细胞免疫的淋巴细胞和参与细胞免疫的淋巴细胞。
由于这种疗法有许多并发症和不良反应，因此必须由血液科医生或其他具有丰富经验的医生参与管理和监测。
由于过敏反应、肾衰竭、感染传播和无菌性脑膜炎是潜在的并发症，因此应咨询有使用这种药物经验的血液科医生或内科医生。在选择能够耐受IVIG的患者、剂量、监测不良反应和处理治疗并发症方面的经验是必须的。考虑一下这种治疗的费用。
机制尚未完全建立。据报道，IVIG能中和自身抗体。下调促炎细胞因子，包括inf - γ;阻断巨噬细胞Fc受体;抑制诱导T和B细胞，增强抑制T细胞;和块补级联。
静脉注射总剂量，但最初以低剂量分级，以监测过敏反应和其他并发症。因此，应按说明书所述剂量服用。较低的剂量每天，但延长了4天以上的患者的液体负荷。
降低自身免疫反应。用于治疗纯红细胞再生障碍性贫血。