铅中毒的病理生理学和病因学

更新日期:2020年8月28日
  • 作者:Christopher P Holstege, MD;主编:Tarakad S Ramachandran, MBBS, MBA, MPH, FAAN, FACP, FAHA, FRCP, FRCPC, FRS, LRCP, MRCP, MRCS更多…
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药物动力学

铅在人体内的药代动力学是复杂的。人类从出生起就处于正铅平衡状态。在过去的四十年里,美国在减少血铅水平升高(BLLs)的儿童数量方面取得了实质性的进展。1976-1980年全国健康和营养检查调查(NHANES)周期的数据表明,估计有88%的1-5岁儿童的bll≥10µg / dl。从那时起,1991-1994期间,百分比急剧下降至1991 - 1999年的1.6%,而1999 - 2002年的1.6%,2007-2010期间为0.8%。1976年至1980年的1976年至1980年的GM BLL为15岁的GM BLL,对1-5岁的儿童的几何平均值(GM)BLL的国家估计数显着下降µg/dL至a 2015–2016估计GM BLL 0.82µg / dl。 [12]

胃肠道吸收

铅通过胃肠道(GI)吸收的百分比是可变的。儿童比成人更容易吸收铅。铅的吸收取决于几个因素,包括铅的物理形式、摄入的颗粒大小、胃肠道通过时间和摄入的人的营养状况。

铅吸收率与粒度成反比;粒子越小,铅被吸收的越彻底。因此,暴露在铅尘中比暴露在同等数量的铅涂料碎片中更容易吸收铅。

当缺铁、缺锌和/或缺钙时,铅的吸收增加。营养不良也会增加铅的吸收,如果饮食中含有磷、核黄素、维生素C和维生素E,铅的吸收就会减少。低能量(卡路里)摄入和高脂肪摄入与铅吸收增强有关。

铅的吸收与年龄成反比。一般来说,儿童摄入的铅大约有30-50%被吸收,而成年人摄入的铅大约只有10%。

皮肤吸收

元素和无机铅不会通过完整的皮肤吸收。有机铅化合物(即,四乙基铅)通过皮肤吸收。

吸收吸收

如果在细颗粒状态中吸入,则铅可以直接通过肺部吸收,或者可以通过粘液树携带到喉部,在那里通过GI系统吞咽和吸收。通过呼吸系统发生的颗粒铅的吸收量取决于粒度,患者的呼吸体积,沉积量和引线吸入的粘液筛选。作为烟雾吸入的大多数(近100%)的铅被直接通过肺部吸收。

分配

未排出的吸收铅主要是在以下3个隔间之间交换:

  • 软组织(即肝脏,肾脏,肺,脑,脾,肌肉和心脏)

  • 矿化组织(骨骼和牙齿)

吸收后,铅进入血液舱。血液中的铅主要在红细胞(RBCS)内。虽然血液一般只带有总铅体重的一小部分,但它用作吸收铅的初始容器,并在整个身体中分布铅,使其可用于其他组织或排泄。估计成人人体血液中铅的消除半衰期为1个月,而在儿童中,它可能长达10个月。

血液中大约99%的铅与红细胞有关;剩下的1%存在于血浆中,在不同的腔室之间转移铅。血铅也很重要,因为BLL是最广泛使用的铅暴露测量方法。敏感性较低的红细胞原卟啉(EP)测定也用于间接证实BLL升高。然而,EP检测不能测量身体总负荷,而且在其他疾病过程中(如缺铁)会升高。

软组织

铅迅速分布在软组织中。血液分配导致各种器官和组织。动物研究表明,肝脏,肺和肾脏在急性暴露后立即具有最大的软组织铅浓度。大脑也是一个分布的部位。孩子们在软组织中保持比成人更长的铅。在海马中可能发生选择性脑积累。软组织中的铅具有近似消除40天的半衰期。

矿化组织

人体中的大部分残留铅最终沉积在骨骼中。成年人的骨骼和牙齿所含的铅占其体内总铅量的90%以上,而儿童的骨骼和牙齿所含的铅约为75%。铅在矿化组织中的分布不均匀,暴露时,铅在钙化最活跃的骨区域积累。

骨被视为一个双腔,有一个相对较浅的不稳定腔(小梁骨),消除半衰期为90天,和一个较深的惰性腔(皮质骨),消除半衰期可能为10-30年。不稳定成分很容易与血液交换骨铅,而惰性成分中的铅可以储存几十年。在生理压力时期,身体可以调动骨中储存的铅,从而增加血液中的铅含量。

在怀孕、哺乳期、更年期、生理应激、慢性疾病、甲状腺机能亢进、肾病、骨折和老年期间,骨-血铅动员增加,并因钙缺乏而恶化。因此,通常的惰性池构成一种特殊的风险,因为它是一种潜在的内源性铅源,可以在暴露结束后很长时间保持BLLs。

牙齿也被认为是终末腔室的一部分。铅会长期积累在牙齿中,特别是在儿童的牙本质中,这可以测量累积铅暴露量。 [3.]

排泄

大部分被人体吸收的铅通过肾脏清除或胆汁清除在粪便中排出。铅的排泄百分比和排泄时间取决于许多因素。一个人的BLL显著下降可能需要几个月,有时甚至几年,即使完全从暴露源移除。临床医生评估潜在铅中毒患者时,检查当前和过去潜在的铅暴露,并寻找其他影响铅生物动力学的因素(如营养不良)是很重要的。

母胎动力学

铅容易穿过胎盘,胎儿在整个妊娠过程中累积均匀。具体的健康问题,如营养不良和缺铁,可能导致母亲的更大铅。随后升高的母体铅水平导致胎儿的更大的铅分布。

下一步:

毒性机制

铅在人体中没有生理作用。铅施加了许多不良毒性机制。铅对巯基具有高亲和力。因此,对多种酶系统特别有毒,包括血红素合成(即铁切酶)和抗氧化剂(即超氧化物歧化酶,过氧化氢酶,过氧化物酶)所需的那些。

许多铅的毒性作用也来自于它对需要钙的细胞功能的抑制。铅与钙激活蛋白的亲和力比钙高得多(105倍)。铅和钙与细胞位点的相互作用取决于存在的自由离子(即Pb)的浓度2+和Ca2+).Pb2+和Ca2+竞争在输送系统的血浆膜上,影响他们的入口或出口(即,CA2+通道和Ca2+泵。)细胞内Ca2+由蛋白质、内质网和线粒体缓冲;Pb2+扰乱细胞内Ca2+体内平衡。(Ca2+) - (PB2+)在线粒体的相互作用已被描述。Pb2+与许多CA互动2+- 依赖效应机制,如钙调蛋白,蛋白激酶C,CA2+端依赖K+质膜中的通道和神经递质的释放。

提示铅在雌性中诱导更多的氧化应激和氧化应激应答基因的上调,而在雄性中诱导更多的蛋白水解破坏;在这两种情况下,都产生了改变/变性的自我成分,导致炎症和神经元和免疫功能稳态的丧失。 [4.]

脑病

脑病的发展被认为是最有害的铅卫生危害。儿童发展大脑的微血管结构是易受高水平铅毒性的影响,其特征在于大脑出血,增加血脑屏障渗透性和血管原性水肿。以前关于铅对幼小动物大脑的毒性作用的研究表明对血脑屏障的损害,这以严重形式出现出血性脑病。

神经病

铅神经毒性的细胞、细胞内和分子机制是众多的。 [5.]铅会影响不同水平的许多生物活动,包括电压门控通道和第一,第二和第三个信使系统。铅也会通过以下公认机制影响大脑的出生后重组:

  • 降低少突强度密度

  • 髓磷脂沉积

  • 皮质突触生成

  • 诱导预吞噬细胞分化

  • 阻塞电压敏感的钙通道

  • 干扰神经递质

  • 混乱突触修剪

  • 对蛋白激酶的干扰

一项研究发现,慢性职业暴露导致萎缩和增加白质滞后终止在工人队伍中的暴露后的阶段。 [6.]脑总容积、额叶及灰质总容积、顶叶白质体积均减少。高测量的骨水平也与扣带回和岛叶体积的局部减少有关。

铅也会影响听觉神经系统。铅暴露会影响远端听觉神经和下脑干中的听觉途径的传导。听觉处理的微妙损伤可能对学习产生深远的影响。

传统上,与铅中毒相关的神经肌病疾病纯粹是一种动机神经病变。铅神经病变的经典形式包括主要涉及手腕和手指伸长的弱点,但后来蔓延到其他肌肉。 [7.]电动机神经病变更有可能在高铅浓度下暴露于高铅浓度并以亚级方式演变而发展。患者也可能很少注意感官和自主神经性功能。已经提出,与亚急性铅中毒相关的传统电动机综合征更可能是一种铅诱导的卟啉症的形式,而不是直接神经毒性的铅。

在1925年之前,引起的毒性神经病变是常见的现象。在近代,这是一个明显的稀有性。

破坏酶的功能

铅对血红素生物合成有影响,在血液水平高时引起贫血;然而,低含量的铅2+引起微细胞增多(即平均红细胞体积[MCV]和平均红细胞血红蛋白[MCH]减少)和红细胞数量的代偿性增加。

铅不可逆地与蛋白质的巯基结合,在没有任何明显阈值的情况下导致功能受损。酶delta-氨基乙酰丙酸脱氢酶,催化卟啉原环的形成,以及铁螯合酶,催化铁进入原卟啉环,这两种酶都受到铅的损害。

这些酶的抑制可以从低至5μg/ dl的铅水平开始。如果抑制铁素酸酶(与铅毒性)或铁存在不足,则锌代替铁和锌原卟啉浓度的增加。这种效果的主要结果是减少血红蛋白的循环水平。可以存在红细胞的嗜碱性滴定。

肾病

铅中毒抑制了近端管状衬里细胞。患有铅毒性可能会看到的异常包括氨基遗传尿,磷酸尿和糖尿(FANCONI综合征)。这些效果是可逆的。这种急性形式的肾病在儿童中更常见。继发于铅诱导的肾病的痛风通常是职业铅暴露的长期并发症(称为苜蓿痛风)。

慢性铅肾病是一种活检上的慢性小管间质性肾炎,发生于长期铅暴露的环境中,常与高血压和痛风有关。慢性铅肾病的诊断比较困难,因为急性铅中毒的实验室异常不表现为慢性铅暴露。

增加血压

在血压和血铅之间关联的流行病学重新评估的荟萃分析中,Nawrot等人。发现这种关联在男性和女性中相似。 [8.]在组合研究中,血铅浓度的2倍增加与收缩压的1mmHg升高相关,舒张压的0.6mmHg增加。本研究表明,血压和血铅之间存在薄弱关联。

改变的生殖功能

潜在毒性与生育率下降有关。已发现具有升高的铅水平的雄性减少了精子计数和精子运动受损。在雌性中,据报道,患有铅毒性的增加的不孕症,死产和流产,因为出生体重降低。铅中毒也与月经不规则有关。

骨异常

骨细胞中铅的累积可能对骨骼状态本身具有毒性后果。骨骼发育和骨骼肿块的调节最终由4种不同类型的细胞:成骨细胞,衬里细胞,破骨细胞和骨细胞决定。这些细胞,哪种细胞,其渗透矿化基质,负责基质形成,矿化和骨吸收,在系统和局部因素的控制下。

系统调控成分包括甲状旁腺素、1,25-二羟基维生素D-3和降钙素。当地监管机构包括许多细胞因子和生长因子。铅中毒直接或间接地改变了骨细胞功能的许多方面。

首先,铅可能通过改变这些激素的循环水平间接改变骨细胞的功能,特别是1,25-二羟基维生素D-3,它可以调节骨细胞的功能。

其次,铅可以通过抑制骨细胞响应激素调节的能力而直接改变骨细胞功能。例如,通过低水平的铅抑制由骨细胞骨细胞合成的1,25-二羟基氨基蛋白D-3刺激的骨钙蛋白的合成。骨蛋白产生受损可抑制新的骨形成以及成骨细胞和骨壳的功能偶联。

第三,铅可能损害细胞合成或分泌骨基质其他成分的能力,如胶原蛋白。

最后,铅可以直接影响或替代钙在钙信使系统的活性位点,导致生理调节的丧失。

分区分析表明,通过在这些细胞中扰动钙和环状腺苷一磷酸盐(CAMP)信使系统的扰动发生骨细胞和破骨细胞中细胞内铅的动力学分布和行为。

铅线是指在铅中毒时出现的放射密度增加的干骺端线。组织学损伤包括钙化的干骺端软骨吸收受损,软骨表面骨沉积减少,大量多核巨细胞聚集,其中一些含有铅包裹体。

引线是铅诱导的软骨吸收细胞不能降解矿化基质,从而导致干骺端软骨吸收损伤的结果。引线的放射密度是由持续的干骺端软骨矿化引起的,而不是由原发性骨改变或引线本身引起的。

其他异常

铅还可能导致其他症状和体征。绞痛是慢性铅中毒的一种症状,与顽固性便秘有关。伯顿线或牙龈铅含量线是沿着牙龈的深蓝色线,表示铅中毒。当铅中毒与口腔卫生不良有关时,通常会发生这种情况。

铅引起蛋白激酶C (PKC)的激活 [9.]并比Ca更热衷于与PKC结合2+,它的生理激活剂。这进一步加剧了上述神经递质释放的问题。PKC功能的改变也会影响细胞内的第二信使系统,导致基因表达和蛋白质合成的进一步变化。

血液中铅含量较高2+破坏血脑屏障内皮细胞的功能。这可能导致出血性脑病,特征是癫痫发作和昏迷。

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铅曝光的来源

所有铅中毒的原因都是环境,然而,铅的来源是完全不同的。基于铅的涂料仍然是美国儿童铅接触的最重要来源。虽然涂料的铅已被认为是一个世纪的神经毒性效应的来源,但直到1977年,消费者产品安全委员会的授权委员会不再增加到住宅油漆中。然而,这并没有解决旧房屋涂料恶化的问题以及用于外表面或艺术致力的铅涂料的使用。

剥落,除尘和剥离铅涂料是迄今为止儿童铅暴露的第一源。然而,儿童环境中的其他铅来源可能导致急性铅中毒或有助于已经升高的血液铅水平。 [10]

工作环境

成年人可能会暴露或从衣服,手,头发和鞋子上的工作中带来铅尘。接触铅的职业包括以下内容:房屋绘画或墙纸,家居装修4,家具补丁,铅冶炼或采矿, [11]枪械指导,汽车维修,电池制造或回收, [12]或建造桥梁、隧道或高架公路。

爱好

某些爱好可能会用铅尘或烟雾污染房屋或污染患者的衣服,手,头发或鞋子。实例包括自制手臂球或钓鱼铲球的熔化铅,目标射击,制作彩色玻璃(艺术家可能会使用铅焊和固体铅,它缠绕在玻璃和艺术品框架上)和陶瓷。

土壤

虽然在1995年在美国,铅完全逐渐淘汰了汽油,但在发动机排队中发出的铅颗粒仍然存在于主要道路附近的一些土壤中。此外,劣化外线涂料可能会污染旧房屋周围的土壤。在裸露的土壤风险暴露于铅的儿童,家庭成员可以跟踪他们的鞋子的家中。 [13]以前的铅冶炼场地点的城市可能仍有铅受污染的土壤。

陶瓷

铅被用于某些陶瓷上釉,因为它能产生特定的颜色,并有助于防止开裂。不适当烧制的釉料和恶化的釉料可能渗入食物和饮料,特别是如果接触时间过长或食物是热的或酸性的。美国食品和药物管理局(FDA)已经对商业制造或进口产品制定了可浸出铅限量,但手工制品没有规定。从国外购买的陶瓷和非食品也可能浸出高水平的铅。

民间补救措施

一些西班牙、印度、亚洲和中东民间医学实践认为重金属是治疗性的。某些治疗消化系统疾病的民间药物被发现含有非常高水平的铅。补救措施的名称包括阿扎尔康,阿拉尔康,珊瑚,支付露啊,和葛丽塔。该产品可能是胶囊或橙色或黄色粉末摄入。

铅焊料

焊接产生微小的碎片和粉末粒度的铅,以及铅烟。具有不同浓度铅的焊料用于电子工业和制作彩色玻璃。有些人可以用它们来制作渔具或家庭管道项目,虽然这是非法的。自制Moonshine仍然可以用铅焊接,这可能导致铅浸入饮料中。 [14]

1995年,FDA禁止铅焊食品罐,但有些人仍可能偶尔将非法进入美国,特别是民族杂货店。

饮用水

大多数公共水源经常测试,不超过环境保护局(EPA)铅限值少于15‰(PPB)。(对于瓶装水,限制小于5 ppb。)然而,如果遇到旧建筑物内的旧铅焊管或含铅水龙头,则水可能会受到污染。铅水平在留在管道中的水中最高,以超过几个小时,在热或酸性水中。

在2000年代初,发现华盛顿特区,饮用水供应的铅水平均以高于环保署标准。 [1516]原因尚不确定,但可能是由于水净化技术的改变。最近的评估记录了符合EPA标准的铅水平。

2014 - 2015年,由于水源的开关和缺乏适当的腐蚀控制,在弗林特,密歇根州的居民在饮用水中暴露于饮用水中。由于这种暴露,BLL升高的儿童百分比从3.1%增加到5%。 [1710]

钓鱼工具

铅制的重物和沉铅器又小又滑,很容易被好奇的孩子吞下,尤其是当他们模仿用牙齿操纵滑车的成年人时。

服装玩具/珠宝

销售给儿童的廉价珠宝,经常在自动售货机中销售,一直是急性铅中毒患者的源头。孩子们易于咀嚼或吮吸这些物品或无意中吞下它们。含有铅的玩具珠宝是一种禁止的危险物质,但这些物品可能仍然存在于市场上。进口珠宝特别嫌疑人。2006年在从一对未被识别的运动鞋中摄取魅力后,从铅中毒中发生了死亡,说明了识别和管理铅中毒病例的挑战。 [18]

窗帘重量

有些窗帘砝码是铅制的,尺寸可吞咽。它们被缝在窗帘或窗帘的下摆里。

艺术家油漆

一种美术油漆,所谓的碎片白色含有铅碳酸铅。许多艺术家觉得这款产品没有替代品,这提高了绘画的耐用性。艺术家们成功地游览了美国消费者产品安全委员会1977年禁止铅涂料的剥落白。

乙烯基小纤维

1997年以前生产的乙烯基微型百叶窗可能含有铅。随着时间的推移,暴露在热量和阳光下会使乙烯基和表面形成的铅尘变质。1997年,美国消费者产品安全委员会(Consumer Product Safety Commission)召回并禁止了铅制百叶窗,但到那时,这种百叶窗已经售出了数百万件。很有可能,它们仍然存在于许多美国家庭中。

台球杆粉笔

在球杆白垩中使用铅作为着色剂,这一做法经常遭到业界的否认。然而,1996年的一项研究确实得出结论,23种牌子的台球杆白垩经检测含有3种铅,其中1种的含铅量高达百万分之7000。

古董玩具

消费者产品安全委员会持续筛选新生产的玩具,用于危险物质,包括铅或铅涂料。然而,古董玩具可能包含铅,特别是玩具汽车,飞机或卡车,彩绘玩具和玩具士兵或其他小雕像。

玻璃器皿(含铅水晶)

与陶瓷一样,含铅晶体也会渗入食物或饮料中,尤其是长期接触或饮料是酸性的情况下。专家建议不要用铅水晶容器储存饮料,也不要经常用水晶器皿饮用。切勿使用含铅水晶婴儿奶瓶。

kohl.

Kohl是一个古老的黑色化妆品,仍然被一些女性在中东,亚洲和非洲使用。它通常包含地面图,是金属矿物和铅来源。一些文化还在新生儿的脐带上放了kohl,或者用它来装饰孩子的眼睛和面孔。虽然Kohl在美国是非法的,但它可能在一些民族商店找到,或者可以在线购买。旅行者可能会使大不可心的家带到美国的危险。

墨西哥糖果

研究在许多墨西哥糖果中发现了高水平的铅,特别是罗琳或辣椒粉作为成分。用于打印包装器的墨水也已显示含有危险量的铅。

炮弹(如子弹)

从15世纪中期开始,铅就被用来制造射弹。它的广泛可用性、延展性和高密度继续使它成为这一目的的理想材料。今天,大多数猎枪、手枪和步枪的子弹都是由铅芯制成,外面包裹着一层铜或钢外壳,以防止铅芯在高速下变形。经济实心铅子弹也可用,就像传统铅步枪子弹一样。

好奇的幼儿将容易吞下射弹。Buckshot(猎人使用的小球)可能会留在熟游戏中,无意中食用。而且,来自在关节的酸性滑膜液中保留存放的射弹的铅可以被吸收到血液中。

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