铅毒性的病理生理学和病因

更新时间:2020年8月28日
作者:克里斯托弗P Holstege,MD;首席编辑:Tarakad S Ramachandran,MBB,MBA,MPH,FAAN,FACP,FAHA,FRCP,FRCPC,FRS,LRCP,MRCP,MRCS

药代动力学

铅在人体内的药代动力学(PB)是复杂的。人类是从出生正极引线平衡的状态。在美国,实质性的进展已经取得了在过去的四个十年中减少与血铅水平升高(血铅)孩子的数量。数据来自1976- 1980年周期的全国健康和营养调查(NHANES)的指出,儿童的估计88%的1-5岁的有血铅水平≥10微克/分升。从那时起,比例急剧1991 - 1994年期间,1999 - 2002年期间下降到4.4%,至1.6%,并在2007 - 2010年至0.8%。几何平均值(GM)BLL为1-5岁的儿童的国家估计随着时间的推移显著下降,从15微克/分升的1976-1980估计GM BLL到2015 - 2016年估计GM BLL 0.82微克/分升。[1,2]

胃肠道吸收

通过胃肠道(GI)道的铅吸收百分比是可变的。儿童比成人更高的铅吸收风险。铅吸收取决于几个因素,包括铅的物理形式,粒径摄入,GI转运时间和摄取人的营养状况。

铅吸收与粒度成反比;颗粒越小,铅越完全被吸收。因此,暴露于铅粉尘导致比来自铅涂料芯片的相同量的铅的吸收更大。

当铁,锌和/或钙缺乏症也是存在的铅吸收。铅球也被营养不良增强,如果磷,核黄素,维生素C和维生素E处于饮食中,铅吸收降低。低能量(卡路里)进气和高脂摄入量与增强的铅吸收有关。

铅吸收与年龄的年龄成反比。一般而言,儿童摄取约30-50%的铅被吸收,与成人摄取的约10%相比。

皮肤吸收

元素和无机铅不会通过完整的皮肤吸收。有机铅化合物(即,四乙基铅)通过皮肤吸收。

吸入吸收

如果在细颗粒状态吸入,引线可以直接吸收通过肺或可通过纤毛树进行到喉咙,在那里它被吞咽并经由GI系统吸收。的铅颗粒吸收该通过呼吸系统发生的量取决于颗粒的大小,患者的呼吸体积,沉积的量,和引线的粘液纤毛清除吸入。铅作为吸入烟雾大部分(几乎100%)直接通过肺吸收。

分配

未排出的吸收铅主要是在以下3个隔间之间交换:

  • 血液

  • 软组织(即肝脏,肾脏,肺,脑,脾,肌肉和心脏)

  • 矿化组织(骨骼和牙齿)

血液

吸收合并后,铅进入血液舱。铅在血液中主要内红血细胞(红细胞)找到。尽管血液通常仅携带的总铅身体负担的一小部分,它作为吸收引线的初始容器和分发导致整个身体,使其可用于其它组织或排泄。在成人血铅消除半衰期估计为1个月,而在儿童可能长达10个月。

在血液与红细胞相关联的引线约99%;剩下的1%驻留在血浆,其将所不同的隔室之间导致。血铅也很重要,因为BLL是铅暴露的最广泛使用的措施。较不敏感的原卟啉(EP)试验也被用来作为一个升高BLL的间接确认。EP测试,然而,不测量身体总负担和其它疾病过程如缺铁升高。

软组织

铅迅速分布在软组织中。血液分配导致各种器官和组织。动物研究表明,肝脏,肺和肾脏在急性暴露后立即具有最大的软组织铅浓度。大脑也是一个分布的部位。孩子们在软组织中保持比成人更长的铅。在海马中可能发生选择性脑积累。软组织中的铅具有近似消除40天的半衰期。

矿化组织

人体中最终的保留导线最终沉积在骨骼中。成人的骨骼和牙齿含有超过90%的总铅体重,儿童含有约75%。矿化组织中的铅并不均匀分布,骨区积累在暴露时经历最活跃的钙化。

骨头被视为双隔室,具有相对浅的不稳定舱(小梁骨),其中消除半衰期为90天,以及一个深惰性隔室(皮质骨),其中消除半衰期可能是10-30年。不稳定的组分容易与血液交换骨引线,而惰性部件中的铅可以储存几十年。在生理压力的时候,身体可以动员骨骼中的铅储存,从而增加血液中的铅水平。

骨与血中妊娠,哺乳期,更年期,生理压力,慢性疾病,甲状腺功能亢进症,肾脏疾病,骨折,高龄期铅动员增加,由缺钙加剧。结果,常惰性池带来了特殊的风险,因为它是铅暴露结束后能长时间保持血铅一个潜在的内源性来源。

齿也是接线盒的深思熟虑一部分。铅acculumulates牙齿从长期来看,特别是在孩子的牙齿的牙质,从而可以使累积铅暴露的测量。[3]

排泄

大部分的铅被人体吸收要么通过肾清除或通过粪便胆汁清除排出体外。铅的百分比排泄和排泄的定时依赖于许多因素。在一个人的BLL显著下降可能需要几个月,有时几年,甚至从曝光源彻底清除后。它是临床医师评估与潜在铅中毒病人以检查是影响铅(例如,营养不良)的生物动力学等因素的潜在当前和过去的铅暴露和外观是重要的。

母婴动力学

铅容易穿过胎盘,与胎儿保持整个妊娠期累积导致。具体的健康问题,如营养不良和缺铁,可能导致母亲更大铅的吸收。高架母体铅含量随后造成更大的引线分配给胎儿。

毒性机制

铅在人体中没有生理作用。铅有许多不良的毒性机制。铅对巯基有很高的亲和力。因此,它对多种酶系统特别有毒,包括血红素合成(即铁螯合酶)和抗氧化剂(即超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)所需的酶系统。

许多铅的毒性作用也因其抑制需要钙的细胞功能而导致。铅与钙活化蛋白质结合,具有比钙的更大(105次)亲和力。铅和钙与细胞位点的相互作用取决于存在的自由离子浓度(即,Pb2 +和Ca2 +)。Pb2 +和Ca2 +在血浆膜中竞争运输系统,其影响它们的入口或出口(即Ca2 +通道和Ca2 +泵。)细胞内Ca2 +被蛋白质,内质网和线粒体缓冲;PB2 +扰乱该细胞内Ca2 +稳态。已经描述了线粒体的(Ca2 +) - (Pb2 +)相互作用。PB2 +与许多Ca2 +依赖性效应机制相互作用,例如钙调蛋白,蛋白激酶C,蛋白激酶C,蛋白激酶C,Ca2 +依赖性K +通道,以及神经递质释放。

建议铅在女性中诱导更多的氧化应激,更上调对氧化应激的响应的基因,而雄性具有更多的蛋白水解破坏;在这两种情况下,产生改变/变性的自我成分导致神经元和免疫功能的稳态炎症和损失。[4]

脑病

脑病的发展被认为是最有害的铅卫生危害。儿童发展大脑的微血管结构是易受高水平铅毒性的影响,其特征在于大脑出血,增加血脑屏障渗透性和血管原性水肿。以前关于铅对幼小动物大脑的毒性作用的研究表明对血脑屏障的损害,这以严重形式出现出血性脑病。

神经病

铅神经毒性的细胞、细胞内和分子机制有很多铅以不同的控制水平影响许多生物活动,包括电压门控通道和第一、第二和第三信使系统。铅还通过以下公认的机制影响出生后的大脑重组:

  • 降低少突强度密度

  • 髓鞘沉积

  • 皮质突触生成

  • 诱导预吞噬细胞分化

  • 电压敏感钙通道堵塞

  • 干扰神经递质

  • 混乱突触修剪

  • 干扰蛋白质激酶

一项研究发现,慢性职业暴露导致萎缩和增加的白质滞后终止在工人队伍中终止。[6]发现总脑体积,正面和总灰质体积,并发现榫塔白质量。测量骨水平较高也与Cingulate Gyrus和Insula中的区域减少。

铅也会影响听觉神经系统。铅暴露会影响远端听神经的传导和脑干下部的听神经通路。听觉处理的细微损伤可能会对学习产生深远的影响。

传统上,与铅中毒相关的神经肌病疾病纯粹是一种动机神经病变。经典形式的铅神经病变包括主要涉及手腕和手指伸长的弱点,但后来蔓延到其他肌肉。[7]电动机神经病变更有可能在高铅浓度下暴露于高铅浓度并以亚级方式演变而发展。患者也可能很少注意感官和自主神经性功能。已经提出,与亚急性铅中毒相关的传统电动机综合征更可能是一种铅诱导的卟啉症的形式,而不是直接神经毒性的铅。

在1925年之前,引起的毒性神经病变是常见的现象。在近代,这是一个明显的稀有性。

受损酶功能

铅对血红素生物合成有影响,在高血阶中引起贫血;然而,在低水平下,Pb2 +导致微血红蛋白(即,降低平均碎粒体积[MCV]和平均碎石血红蛋白[MCH])和RBC数量的补偿性增加。

铅不可逆地与巯基的蛋白质组结合,导致功能受损,没有任何可辨别的阈值。催化致卟啉环的形成和铁切氨基酶催化铁进入原生卟啉环的诱导的酶δ-氨基乙酰乙酸脱水酸酯均受铅损害。

这些酶的抑制可以从低至5μg/ dl的铅水平开始。如果抑制铁素酸酶(与铅毒性)或铁存在不足,则锌代替铁和锌原卟啉浓度的增加。这种效果的主要结果是减少血红蛋白的循环水平。可以存在红细胞的嗜碱性滴定。

肾病

铅中毒抑制了近端管状衬里细胞。患有铅毒性可能会看到的异常包括氨基遗传尿,磷酸尿和糖尿(FANCONI综合征)。这些效果是可逆的。这种急性形式的肾病在儿童中更常见。继发于铅诱导的肾病的痛风通常是职业铅暴露的长期并发症(称为苜蓿痛风)。

慢性铅肾病,一种慢性细胞间隙肾炎活组织检查,发生在长期铅暴露的环境中,并且通常与高血压和痛风有关。慢性铅肾病的诊断更加困难,因为急性铅中毒的实验室异常不存在于慢性铅铅暴露中。

血压增高

在meta分析集中于血压,铅,Nawrot等人之间的关联的流行病学的重新评估。发现这种关联在男性和女性相似。[8]在组合研究中,在血液中铅浓度的2倍的增加用1个毫米汞柱上升收缩压和舒张压一个0.6毫米汞柱增加有关。这项研究表明,有血压和血液中的铅之间的弱相关。

改变的生殖功能

潜在毒性与生育率下降有关。已发现具有升高的铅水平的雄性减少了精子计数和精子运动受损。在雌性中,据报道,患有铅毒性的增加的不孕症,死产和流产,因为出生体重降低。铅中毒也与月经不规则有关。

骨骼畸形

铅在骨细胞的积累可能对骨骼状况本身具有毒性的后果。成骨细胞,衬细胞,破骨细胞,骨细胞和:骨骼发育和骨骼质量的调节最终由4种不同类型的细胞来确定。这些细胞中,哪一行和穿透矿化基质,分别负责基质形成,矿化,和骨吸收,全身和局部因素的控制下。

调节全身组分包括甲状旁腺激素,1,25-二羟基维生素d-3,和降钙素。当地监管机构包括许多细胞因子和生长因子。铅中毒直接和间接变造骨细胞功能的许多方面。

首先,铅可以通过这些激素的循环水平,特别是1,25-二羟基苯胺D-3的变化间接改变骨细胞功能,其调节骨细胞功能。

其次,铅可以通过抑制骨细胞响应激素调节的能力而直接改变骨细胞功能。例如,通过低水平的铅抑制由骨细胞骨细胞合成的1,25-二羟基氨基蛋白D-3刺激的骨钙蛋白的合成,抑制了由骨细胞骨细胞合成的钙结合蛋白。骨蛋白产生受损可抑制新的骨形成以及成骨细胞和骨壳的功能偶联。

第三,铅可能损害细胞合成或分泌骨基质的其他组分,例如胶原蛋白的能力。

最后,铅可能直接影响钙信使系统的活性部位中的钙或替代钙,从而导致生理调节的丧失。

分区分析表明,通过在这些细胞中扰动钙和环状腺苷一磷酸盐(CAMP)信使系统的扰动发生骨细胞和破骨细胞中细胞内铅的动力学分布和行为。

铅线是指在铅中毒中发生的增加的宽硫阳度的复杂线。组织学病变包括钙化的复杂性软骨的吸收受损,软骨表面上的骨沉积,以及许多多核巨细胞的积累,一些含铅夹杂物。

引线是铅诱导的软骨吸收细胞降解矿化基质的结果,从而产生了复杂软骨吸收的损伤。引线的辐射度是由于持续的矿化复杂性软骨,而不是主要的骨质变化或引导本身。

其他异常

铅也可能导致其他迹象和症状。铅梭菌是慢性铅中毒的症状,与顽固的便秘有关。伯顿线或牙龈线线是沿着牙龈的深蓝线,表示铅中毒。通常在铅中毒与口腔卫生差相关时发生。

铅引起PKC (PKC)[9]的激活,并比其生理激活剂Ca2+更强烈地与PKC结合。这进一步加剧了上述神经递质释放的问题。PKC功能的改变也会破坏细胞内的第二信使系统,导致基因表达和蛋白质合成的进一步变化。

在较高的血液水平下,PB2 +破坏了血脑屏障中内皮细胞的功能。这可能导致出血性脑病,其特征在于癫痫发作和昏迷。

铅曝光的来源

所有铅中毒的原因都是环境,然而,铅的来源是完全不同的。基于铅的涂料仍然是美国儿童铅接触的最重要来源。虽然涂料的铅已被认为是一个世纪的神经毒性效应的来源,但直到1977年,消费者产品安全委员会的授权委员会不再增加到住宅油漆中。然而,这并没有解决旧房屋涂料恶化的问题以及用于外表面或艺术致力的铅涂料的使用。

剥落,除尘和剥离铅涂料是迄今为止儿童铅暴露的第一源。然而,儿童环境中的其他铅来源可能导致急性铅中毒或有助于已经升高的血铅水平。[10]

工作环境

成年人可能会暴露或衣服,手,头发和鞋子带来的铅尘回家自己的工作。暴露于铅职业包括以下内容:油漆或墙纸,家居renovation4,家具修补,铅冶炼,采矿,[11]枪支指令,汽车维修,电池制造和回收的,[12]或施工的桥梁,隧道,或高架公路。

爱好

某些爱好可能会使家庭受到铅尘或烟雾的污染,或污染病人的衣服、手、头发或鞋子。这些例子包括为自制的火枪弹或钓具熔化铅、打靶、制作彩色玻璃(艺术家可能使用铅焊料和固体铅,它们包裹在玻璃碎片上并框住艺术品)和陶瓷。

土壤

虽然在1995年在美国,铅完全逐渐淘汰了汽油,但在发动机排队中发出的铅颗粒仍然存在于主要道路附近的一些土壤中。此外,劣化外线涂料可能会污染旧房屋周围的土壤。在裸露的土壤风险暴露于铅的儿童,家庭成员可以在鞋子上追踪受污染的土壤。[13]以前的铅冶炼场地点的城市可能仍有铅受污染的土壤。

陶瓷

铅在一些陶瓷釉料使用,因为它会产生一定的颜色,并有助于防止开裂。不当解雇釉料和日益恶化的釉料可浸出领先进入食品和饮料,特别是如果接触长时间或食物是热的或酸性。美国食品和药物管理局(FDA)已经建立了商业上制造或进口的产品可浸出铅的限制,但手工制作的物品不受监管。在国外购买的物品不陶瓷用于食品的使用也可浸出大量的铅。

民间补救措施

一些西班牙裔,印度,亚洲和中东民间医学实践认为重金属是治疗的。已经发现某些用于消化系统的民间补救措施含有非常高的铅。补救措施包括Azarcon,Alarcon,Coral,Pay-LoO-AH和Greta。该产品可能是胶囊或摄取的橙色或黄色粉末。

铅焊料

焊接会产生微小的碎片和粉尘大小的铅颗粒,以及铅烟雾。不同浓度的铅焊料用于电子工业和彩色玻璃制造。有些人可能用它们来制作渔具或在家庭管道工程,尽管这是非法的。自制的私酿酒蒸馏器可能会用铅焊接,这可能会导致铅浸到饮料中

1995年,美国食品和药物管理局禁止了含铅罐头,但有些罐头仍然偶尔会被非法进口到美国,特别是在少数民族杂货店。

饮用水

大多数公共水源经常测试,不超过环境保护局(EPA)铅限值少于15‰(PPB)。(对于瓶装水,限制小于5 ppb。)然而,如果遇到旧建筑物内的旧铅焊管或含铅水龙头,则水可能会受到污染。铅水平在留在管道中的水中最高,以超过几个小时,在热或酸性水中。

在21世纪初,在华盛顿特区,饮用水供应铅含量被发现高于EPA标准。[15,16]的原因是不确定的,但可能是由于水净化技术的变化。最近的评估也记录了与EPA标准符合铅含量。

在2014- 2015年,弗林特的居民,密歇根暴露在饮用水导致由于水源开关和缺乏适当的腐蚀控制。由于这种曝光,具有升高的儿童血铅的百分比从3.1%显著提高到5%。[17,10]

钓鱼工具

铅块和坠有小,光滑,好奇的孩子们易于吞咽,尤其是当他们是谁用自己的牙齿来操纵解决模仿大人。

服装玩具/珠宝

卖给儿童的廉价珠宝,经常在自动售货机里出售,是几起有记录的急性铅中毒案件的源头。孩子们很容易地咀嚼或吮吸这些物品或无意中吞下它们。含铅的玩具首饰是一种被禁止的有害物质,但这类物品可能仍会在市场上出售。进口珠宝尤其令人怀疑。2006年有一起铅中毒死亡事件,原因是摄入了一双没有被识别的运动鞋上的魅力物,这说明了识别和管理铅中毒案例的挑战

窗帘重量

一些窗帘权重由铅制成,并吞下的大小。它们被缝进窗帘或窗帘的下摆。

艺术家油画颜料

美术油画颜料中有一种叫做片状白的颜色,它含有碳酸铅。许多艺术家认为这种产品是不可替代的,它增强了绘画的耐久性。艺术家们成功地游说美国消费者产品安全委员会(Consumer Product Safety Commission)在1977年对含铅油漆的禁令中豁免了白色鳞片。

乙烯基miniblinds

1997年之前制造的乙烯基迷霉素可能含有铅。随着时间的推移,暴露于热量和阳光使乙烯基和铅尘形成在表面上。由1997年消费产品安全委员会召回并禁止使用铅制成的百叶窗,但到那个时候已经销售了数百万这些百叶窗。他们可能还是在许多美国家里。

池暗粉笔

业界经常否认在球杆粉笔中使用铅作为着色剂。然而,1996年的一项研究得出结论,23种牌子的台球杆粉笔中有3种被测试含有铅,其中一种的铅含量高达百万分之7000。

古董玩具

消费者产品安全委员会不断检查新生产的玩具是否含有有害物质,包括铅或含铅油漆。然而,古董玩具可能含有铅,特别是玩具汽车、飞机或卡车、彩绘玩具、玩具士兵或其他小雕像。

玻璃器皿(铅晶体)

像陶瓷,含铅晶体可浸出铅入食品或饮料,尤其是如果有被延长的接触或如果饮料是酸性的。专家建议不要存放饮料的铅晶质容器或结晶经常饮用。含铅水晶奶瓶不应该被使用。

科尔

Kohl是一个古老的黑色化妆品,仍然被一些女性在中东,亚洲和非洲使用。它通常包含地面图,是金属矿物和铅来源。一些文化还在新生儿的脐带上放了kohl,或者用它来装饰孩子的眼睛和面孔。虽然Kohl在美国是非法的,但它可能在一些民族商店找到,或者可以在线购买。旅行者可能会使大不可心的家带到美国的危险。

墨西哥糖果

研究发现,许多墨西哥糖果中铅含量很高,尤其是那些含有罗望子和辣椒粉的糖果。用于印刷包装纸的油墨也被证明含有危险含量的铅。

射弹(例如,子弹)

铅已被用来自15世纪中叶以来制造射弹。其广泛的可用性,延展性和高密度继续使其成为此目的的理想选择。如今,霰弹枪,手枪和步枪的大多数子弹由铜或钢夹套包围的引线芯,以保护铅从高速变化的形状。也可提供经济的固体铅衬动,以及传统的铅手枪球。

好奇的幼儿将容易吞下射弹。Buckshot(猎人使用的小球)可能会留在熟游戏中,无意中食用。而且,来自在关节的酸性滑膜液中保留存放的射弹的铅可以被吸收到血液中。