必要的血小板增多

原发性血小板增多症患者血小板存活正常。相反，血小板计数升高是巨核细胞血小板产量增加的结果。血小板产生增加的原因尚不清楚，但可能有以下几种:

• 自主生产
• 对细胞因子(如白细胞介素-3 [IL-3])的敏感性增加
• 血小板抑制因子(如转化生长因子[TGF] β)作用减弱
• 附属细胞微环境的缺陷

原发性血小板增多症患者的骨髓巨核细胞前体(集落形成单位巨核细胞[CFU-Meg])在缺乏外源性血小板生成素(Tpo)的情况下形成集落。没有证据表明Tpo基因突变，原发性血小板增多症患者血浆Tpo水平正常甚至降低，可能反映了循环血小板增多导致Tpo清除率增加。

大多数原发性血小板增多症患者有以下三个基因之一的突变:Janus激酶2 (JAK2)、钙网蛋白(CALR)或骨髓增生性白血病病毒致癌基因(MPL)。罕见病例涉及血小板生成素基因(THPO)的突变，该基因与常染色体显性遗传血小板增多症相关，以及tet甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)的体细胞突变[12]

MPL突变只与约3-5%的原发性血小板增多症病例相关。MPL编码血小板生成素受体蛋白，它促进巨核细胞的生长和增殖。这些突变包括505位的氨基酸替换，在家族病例中是505位，在散发病例中是515位的氨基酸替换。这些突变导致血小板生成素受体蛋白的构成性激活

JAK2突变可能会永久开启血小板生成素受体，导致巨核细胞的过度生产。大约50-60%的患者出现JAK2突变。

在大约25%的原发性血小板增多症病例中，可在外周血中检测到CALR体细胞突变。CALR突变与JAK2或MPL突变相互排斥。

一项研究发现，JAK2突变的患者往往比CALR突变的患者年龄更大，血红蛋白水平和白细胞数量更高，血小板数量和血清促红细胞生成素水平更低。JAK2突变患者血栓形成的风险是CALR突变患者的两倍。在有CALR突变的患者中未观察到向红细胞增多的转化，而在有JAK2突变的患者中，15年发生红细胞增多的累积风险为29%

血小板增多症产生出血或血栓形成的机制还不清楚。已经描述了一些缺陷，包括聚集、超聚集和细胞内各种化学物质浓度的降低。此外，报告显示冯·维勒布兰德丽丝蛋白辅因子活性和高分子量冯·维勒布兰德因子多聚物降低。[14,15]一些报道显示患者获得性缺乏抗凝血酶III、蛋白C和蛋白S.[8]

频率

美国

临床医生每年诊断出大约6000例原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)。一些研究人员推测，发病率可能是这个数字的几倍。来自明尼苏达州东南部的一项研究报告称，每年每10万人中有2.38例

死亡率和发病率

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者的10年生存率为64-80%，这可能与年龄匹配的一般人群没有显著差异。血栓并发症导致死亡。

在第一个十年中，有0.6-5%的患者转变为急性髓性白血病(AML)，并在随后的几十年显著增加危险因素包括高龄、贫血(女性血红蛋白低于12 g/dL，男性低于13.5 g/dL)、白细胞增多、血小板计数为100万/μL的>、TP53和EZH2.[18]的序列变异/突变烷基化剂或放射性磷治疗可能与白血病转化的高风险相关。

原发性血小板增多症患者的发病可能包括大血管或微血管血栓形成和出血。

性

在患有原发性血小板增多症的老年患者中，其频率在两性中是相似的。然而，在年轻患者中，原发性血小板增多症发生在女性比男性更多。

年龄

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)在老年患者中更为常见，尽管年轻患者也可能发病。确诊时的中位年龄为60岁，可能高达20%的患者年龄小于40岁。这种病在儿童中很罕见。

大约25-33%的原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者在诊断时无症状。其余报告血管舒缩症状或血栓形成或出血引起的并发症。大多数有症状的患者表现出与小血管或大血管血栓有关的症状。

• 脚趾和手指的微血管阻塞引起指痛;坏疽;或erythromelalgia其特征是灼痛和四肢暗沉充血

• 受热时疼痛加重，受冷时疼痛减轻;一剂阿司匹林可以缓解几天的疼痛

头痛是最常见的神经症状。患者还报告感觉异常和发作性短暂性脑缺血发作;短暂性神经症状包括:

• 不稳定
• 构音障碍
• 烦躁不安
• 眩晕
• 头晕
• 偏头痛
• 晕厥
• 暗点
• 癫痫发作

大静脉和动脉血栓形成是常见的，可导致腿动脉、冠状动脉和肾动脉闭塞。其他动脉也可能受累，包括视网膜动脉静脉血栓形成的脾，肝，或腿和盆腔静脉可能发展。阴茎勃起是一种罕见的并发症。肺动脉高压可由肺血管阻塞引起。

出血并发症如下:

• 胃肠道是出血并发症的主要部位;大约40%的患者有十二指肠拱廊血栓形成，导致十二指肠粘膜脱落，模拟十二指肠溃疡

• 其他出血部位包括皮肤、眼睛、牙龈、尿道、关节和大脑

• 出血通常不严重，很少需要输血

• 出血通常与血小板计数大于100万/µL有关

20-30%的患者出现体质症状。减肥是不寻常的。其他症状包括出汗、低烧和瘙痒。

妊娠并发症如下[20]:

• 自然流产增加

• 可发生胎盘梗塞，导致宫内生长迟缓和胎儿死亡。

• 在大多数情况下，胎儿丢失发生在妊娠的前三个月

• 有自然流产史的患者是随后自然流产的最大危险因素

• 分娩时大出血是罕见的

• 怀孕成功的患者血小板数量减少

在大多数原发性血小板增多症患者中，体格检查结果不显著。约40-50%的患者表现为脾肿大;20%表现为肝肿大。

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)的病因和易感因素尚不清楚。这种疾病的遗传传播是罕见的，尽管报告显示几个家庭的多个成员受到原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)的影响。研究表明，生成素产生或受体异常可导致家族性原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)

原发性血小板增多症的主要诊断标准是血小板计数升高、骨髓巨核细胞增殖和JAK2、CALR或MPL突变的存在因此，在检查原发性血小板增多症时使用的测试和程序包括:

• 全血细胞计数(CBC)
• 基因研究-供Jak2 v617f，而且MPL突变
• 骨髓抽吸及活组织检查
• 凝固的研究
• 血小板聚集研究
• 血清化学

细胞遗传学研究结果通常正常。分子研究(如聚合酶链反应[PCR]， Southern[基因组]印迹)可作为排除慢性粒细胞性白血病的敏感手段。

脾脏的计算机断层扫描(CT)或超声检查可以显示原发性血小板增多症患者的脾脏肿大，即使这种情况在物理上无法检测到。

约90%的原发性血小板增多症患者骨髓细胞增加。巨核细胞增生。巨大的巨核细胞经常被观察到，并且可能存在巨核细胞簇。巨核细胞明显不典型增生是不常见的。粒细胞和网织细胞前体增生是常见的。骨髓网蛋白通常增加，但胶原蛋白纤维化不常见。

原发性血小板增多症和其他骨髓增生性疾病一样，当其他研究不支持缺铁的存在时，骨髓铁染色结果可能为阴性。在实际应用中，铁蛋白水平在参考范围内或升高，同时红细胞平均红细胞体积(MCV)在参考范围内，足以排除因缺铁而继发的反应性血小板增多症和因缺铁而掩盖的真性红细胞增多症的可能性。

全血细胞计数(CBC)对诊断原发性血小板增多症是必要的。CBC结果如下:

• 原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)的标志是持续的、无法解释的血小板计数升高

• 白血球增多、红细胞增多和轻度贫血也可被发现

• 外周血中可偶见未成熟前体细胞(如髓细胞、异髓细胞);大的血小板(凝血细胞)通常在常规的外周血涂片上被发现

• 轻度嗜碱性和嗜酸性粒细胞增多

凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)的研究结果通常在参考范围内。出血时间可能延长，也可能不延长。

血小板聚集研究结果异常，显示血小板对肾上腺素、二磷酸腺苷和胶原蛋白的聚集受损，但对利豆素和花生四烯酸的聚集未受损。有些患者可能出现自发性血小板聚集。

红细胞(RBC)肿块检查有助于排除真性红细胞增多症。真性红细胞增多症的红细胞质量升高，但原发性血小板增多症的红细胞质量正常。

其他血检结果如下:

• 在确诊时，25%的患者尿酸水平升高

• 假性高钾血症可能发生，磷(P)和酸性磷酸酶水平可能错误升高

• 假性低氧血症可由严重的血小板增多症发展而来

• 25%的患者维生素B-12水平升高

• c反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原和白介素6水平升高提示继发性血小板增多，因为这些是急性期反应物

在使用外周血单个核细胞的体外研究中，内源性红系细胞和/或巨核细胞集落的形成增加，对白细胞介素-3的敏感性增加，表明存在异常的造血祖细胞。这一发现是原发性血小板增多症的诊断标准;然而，该测试主要是一个研究工具。

在原发性血小板增多症患者中发现的主要突变是JAK2和CALR基因。MPL基因突变已在4%的原发性血小板增多症患者中被发现，但其存在的预后意义尚不清楚。

JAK2

50%的原发性血小板增多症患者存在JAK2 V617F突变V617F阳性患者表现出类似真性红细胞增多症的多种特征，血红蛋白水平、中性粒细胞计数、骨髓红细胞生成和粒细胞生成显著升高，静脉血栓增多，红细胞增多转化发生率升高。

Teofili等人注意到，在真性红细胞增多症和原发性血小板增多症中，特定的JAK2突变激活了JAK-STAT通路，伴随着生物标志物的存在，如内源性红细胞集落(EECs)生长或真性红细胞增多症1基因(PRV-1)、RNA.[26]过表达因为这些发现也出现在野生型JAK2患者中，作者推测，在这些病例中，细胞因子信号传导抑制因子(soc)蛋白系统的失调可能导致JAK-STAT通路的激活。

Teofili等评估了81例真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者(53名成人和28名儿童)的SOCS-1、SOCS-2和SOCS-3 CpG岛的甲基化状态和几个骨髓增殖标志物(包括JAK2和MPL突变和造血克隆)。作者在23例患者中发现了SOCS-1或SOCS-3的高甲基化，这与SOCS-1或SOCS-3 RNA和蛋白质水平的显著降低相关，并证明了通过将细胞暴露于去甲基剂2-脱氧氮胞苷。[26]中，基因表达得到了恢复研究人员得出结论，“SOCS-1或SOCS-3高甲基化可以激活JAK2突变或替代的JAK-STAT信号通路”，这可能“代表一个潜在的治疗靶点”。[26]

Ohyashiki等对54例原发性血小板增多症患者的JAK2突变状态进行了细胞遗传学分析，以获得评估临床血液学特征与遗传异常之间的相关性。[27,28]这些研究人员发现，伴有JAK2 V617F的原发性血小板增多症复发性der(9;18)与骨髓纤维化发展高度相关。

Ohyashiki等报道了6例发生骨髓纤维化的原发性血小板增多症患者中，4例有JAK2 V617F突变。此外，JAK2 V617F患者中有3 / 4有add(18)(p11)。然而，其余2例发生骨髓纤维化的原发性血小板增多症患者没有JAK2 V617F或add(18)(p11)，而发生原发性血小板增多症和JAK2 V617F及add(18)以外染色体改变的患者均未发生骨髓纤维化(p11)。作者得出结论，“add(18)(p11)，可能是由于der(9;18)，可能在原发性血栓患者的JAK2 V617F阳性中与骨髓纤维化有关”，而“那些携带野生型JAK2的患者可能使用另一种途径导致骨髓纤维化”。[27]

CALR

据报道，在15-25%的原发性血小板增多症患者中有钙网蛋白(CALR)基因突变。CALR突变已被发现不包括JAK-2和MPL突变。初步研究表明，有CALR突变的患者较年轻;多为男性;与携带JAK2突变的人相比，他们有更高的血小板计数，更低的血红蛋白和白细胞计数，血栓形成的风险更低。在向骨髓纤维化转化的速率上没有差异。

骨髓抽吸和活组织检查是有用的。使用专门的针在髌后嵴处获得抽吸和活检材料。在胸骨上进行抽吸也可能有帮助，尽管大多数医生更喜欢髂后嵴。不要试图从胸骨上取活检。

原发性血小板增多症的骨髓表现如下:

• 大约90%的患者显示骨髓细胞增加

• 巨核细胞增生很常见

• 巨大的巨核细胞经常被观察到;可能存在巨核细胞簇;巨核细胞明显不典型增生是不常见的

• 粒细胞和网织细胞前体增生是常见的

• 骨髓网蛋白增多，[29]增多，但胶原蛋白纤维化不常见

• 骨髓中可能没有铁的储存;这可能是由于胃肠道出血或月经过多。然而，在原发性血小板增多症和其他骨髓增殖性疾病中，骨髓铁染色结果可能为阴性，即使其他研究不支持缺铁的存在

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者的治疗应根据血栓形成或出血的危险因素进行个体化治疗。危险因素包括:

• 年龄60岁以上
• 血栓形成史
• 血小板计数大于1500 × 10⁹/L(150万/µL)，这与年轻女性胃肠道出血的风险增加有关
• 肥胖
• 心血管危险因素，如吸烟，高血压和高胆固醇血症
• 高凝性标记物，如V莱顿因子和抗磷脂抗体 ^［6］
• JAK2或MPL突变

观察可能适用于极低风险的患者(即缺乏上述任何危险因素的患者)，但对于有心血管危险因素的患者可能需要每日服用一次阿司匹林一般来说，手术或怀孕与低风险患者血栓出血性风险的显著增加无关。

低风险患者(即那些唯一的风险因素是JAK2或MPL突变的患者)可以每天接受低剂量(100 mg)阿司匹林治疗;小剂量的阿司匹林可以每天服用两次，特别是对有上述两种危险因素的患者此外，小剂量阿司匹林可能对微血管闭塞症状(如红斑肢痛)的患者有用。

在紧急情况下，在急性血栓形成和/或明显的血小板增多的情况下，采血小板可能有助于实现血小板数量的快速下降。在紧急情况下，采血小板可能有助于实现血小板数量的快速减少。在急性血栓形成和/或明显血小板增多的情况下，可能需要采血小板。

对于高危患者(如60岁以上、有血栓形成史或血小板计数大于150万/µL)，应采用细胞还原疗法降低血小板计数。低剂量阿司匹林结合细胞减少疗法或观察可能有助于治疗中危患者(即那些既不属于高危组也不属于低危组的患者)。

对于所有具有可逆危险因素的患者，应建议改变生活方式。其中包括促进肥胖患者减肥和戒烟的饮食和锻炼。

Cytoreductive疗法

对于血小板计数在100万/μL以上的患者，采用细胞还原疗法降低出血风险。严重的血小板增多可能促进大量血管性血友病因子(VWF)多聚体的异常吸附。这些患者应筛查是否存在获得性血管性血友病(VWD)。低剂量的阿司匹林治疗(如≤100 mg/天)是可以接受的，如果丽丝黄素辅助因子水平至少为30%，无其他高风险因素;如果小于30%，则应避免服用所有阿司匹林。

羟基脲通常被认为是治疗原发性血小板增多症的一线药物。[1,31,32,33]二线代理包括以下[33,1]:

• 白消安
• Anagrelide ^{［32，34］}
• 干扰素
• Ruxolitinib

在单药治疗难以处理的情况下，可能需要联合使用细胞还原剂。

一项针对382例患者的欧洲研究得出结论:年龄在40 - 59岁且缺乏高危因素的原发性血小板增多症患者不应使用细胞减少疗法。中位随访73个月后，接受羟脲+阿司匹林治疗的患者与仅接受阿司匹林治疗的患者相比，血管事件、骨髓纤维化转化或白血病转化无显著差异

Tefferi等人对433名患者的研究发现，血小板数量极高(≥100万/μL)但其他风险较低(即年龄在60岁及以下，无血栓史)的原发性血小板增多症患者血栓风险并不增加，细胞减少治疗并没有降低他们的血栓风险。相反，研究结果表明阿司匹林治疗显著延长了这些患者的无血栓生存期

干扰素在JAK2或CALR突变患者中产生高比率的临床和分子反应。［37, 38] Italian guidelines recommend interferon alfa as a first-line platelet-lowering therapy for patients younger than 40 years, male or female, who have no childbearing potential.[39] Interferon alfa may also be used as second-line therapy in older patients.[40]

有几个小组建议对高危妊娠的原发性血小板增多症患者进行干扰素治疗。［41, 42, 43] Gangat and Tefferi also recommend interferon for select low-risk patients with a history of recurrent fetal loss or prominent splenomegaly.[43]

Ruxolitinib是一种JAK1/JAK2抑制剂，已被批准用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症，在原发性血小板增多症患者中也有一些疗效报道然而，在对羟基脲耐药或不耐受的原发性血小板增多症或真性红细胞增多症患者中，鲁索利替尼与最佳可用治疗方案的一项随机II期试验结果表明，鲁索利替尼并不优于目前的二线治疗

在该试验中，Harrison等人报道，58例接受鲁索利替尼治疗的患者中27例与52例接受最佳治疗的患者中23例在1年内完全缓解没有改善的证据(分别为46.6%对44.2%;P = 0.40)。2年时，与最佳治疗方案相比，接受鲁索替尼的患者的一些疾病相关症状得到改善，但血栓、出血和转化的发生率无显著差异，分子反应不常见

另一种JAK抑制剂fedratinib适用于中度2或高风险的原发性血小板增多症骨髓纤维化成人。Fedratinib是一种选择性JAK2抑制剂

正在研究的药物伊美司他，一种端粒酶抑制剂，在治疗原发性血小板增多症方面显示出了希望。在一项II期试验中，包括18名既往治疗无效或产生不可接受的副作用的患者，所有18名患者出现了血液学反应，16名患者出现了完全的血液学反应;大多数患者也表现出分子反应

接受手术的原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者发生出血和血栓形成的风险增加。术前进行细胞减少治疗，使血小板计数降至参考范围。避免脾切除术，因为它可以显著增加血小板计数和出血和血栓事件的风险。

血液科医生可以帮助管理原发性血小板增多症患者，并监测细胞减少治疗。

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)的治疗通常包括使用羟基脲，这是一种抗代谢物，在结构上类似于正常细胞功能所需的天然化合物。这种结构上的相似性使得许多抗代谢物可以作为重要细胞酶的底物。这些底物通过直接抑制DNA复制或DNA修复所需的酶或直接合并到DNA中来抑制细胞复制。

肿瘤和高生长组分(如骨髓)的健康细胞对抗代谢物的抑制很敏感。阿那格列德是一种抑制血小板聚集的磷酸二酯酶-3酶(PDE-3)抑制剂。阿那格列德似乎通过减少血小板产生来减少血小板计数。

Ruxolitinib是一种Janus相关激酶(JAK1/JAK2)抑制剂。Busulfan是一种烷基化剂，对骨髓细胞的影响大于对淋巴细胞的影响。这些药物都能降低血清血小板。

干扰素是一种生物反应调节剂。干扰素不知道是致畸性的，也不会穿过胎盘，这可能使它在怀孕期间使用是安全的。停止干扰素后，大多数患者血小板计数反弹。3个月后，90%的病例血小板计数减少到小于60万/μ L。调整药物剂量使血小板计数在参考范围内(目标范围< 450,000/μ L)。

小剂量阿司匹林可用于控制微血管症状。

在选择治疗药物时，除了药物的成本外，还要考虑患者的年龄、状况和不良反应情况

课堂总结

抗代谢物在结构上与细胞正常功能所需的天然化合物相似。这种结构相似性使得许多抗代谢物可以作为重要的细胞酶的底物，它们通过直接抑制DNA复制或修复所需的酶或直接合并到DNA中来抑制细胞复制。肿瘤和具有高生长组分(如骨髓)的正常细胞对抗代谢物的抑制很敏感。

羟基脲(可以)

脱氧核苷酸合成抑制剂，是诱导慢性粒细胞白血病血液学缓解的首选药物之一。在美国，它被标示外用于原发性血小板增多症，以减少血清血小板。羟基脲比烷基化剂(如布尔凡、美法兰、氯丁溴酯)的致白血病作用小。骨髓抑制效果持续几天到一周，比烷基化剂更容易控制;Busulfan可延长骨髓抑制，并可引起肺纤维化。该剂量可每日单次服用，也可在较高剂量范围内分成2-3次。在改变药物剂量后，血细胞计数的变化可能需要3-4 d才能显现出来。

课堂总结

磷酸二酯酶-3酶(PDE-3)抑制剂抑制巨核细胞成熟，从而减少血小板计数而不影响其他造血细胞系。

Anagrelide (Agrylin)

阿格列德降低血小板计数的机制仍在研究中。它抑制环核苷酸磷酸二酯酶和花生四烯酸从磷脂酶的释放，可能是通过抑制磷脂酶A2。对血小板计数升高的真性红细胞增多症有效，因为它能引起血小板产生的剂量相关的降低。它在美国被批准用于治疗血栓增多症。对患者的研究支持一种假说，即血小板生成与剂量相关的减少，其原因是巨核细胞过成熟的减少。

课堂总结

Janus相关激酶(JAK)抑制剂(如ruxolitinib)动员信号到被骨髓纤维化破坏的细胞因子受体。

Ruxolitinib (Jakafi)

选择性抑制剂Janus相关激酶(JAK)抑制剂JAK1和JAK2。这些激酶抑制剂介导细胞因子和负责造血和免疫功能的生长因子的信号。它适用于中度或高危骨髓纤维化患者的治疗，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。

课堂总结

生物反应调节剂的确切作用机制尚不确定。这些药物可能是有益的，因为有骨髓抑制和抗增殖作用。

干扰素2b(内含子A)

重组DNA技术制备骨髓抑制蛋白产物。抗肿瘤作用机制尚不清楚;然而，对恶性细胞的直接抗增殖作用和调节宿主免疫反应可能发挥重要作用。帮助控制与骨髓增生性疾病相关的血小板增多症。

Busulfan (Busulfex, Myleran)

骨髓抑制延长，可引起肺纤维化。如果其他药剂无效，可考虑使用。

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者血栓形成可能严重并危及生命。出血通常来自胃肠道，在大多数情况下是轻微的。

在0.6-5%的原发性血小板增多症患者转化为急性髓系白血病(AML);这种风险可能与健康人群的风险相当。在回顾性收集的2316例意大利病例中，未经治疗的患者转化为AML或骨髓增生异常综合征的比率为1%使用干扰素或羟基脲引起AML或骨髓增生异常综合征的发生率相似，而在使用烷基化剂的患者中发生转化的比例为4%

羟基脲作为治疗原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)的唯一药物时，似乎不会增加老年患者转化为AML的风险。对于年轻患者，延长使用是否与转化为AML的风险增加有关尚不清楚。

患有原发性血小板增多症的患者，如果羟基脲治疗失败，然后接受烷基化剂或磷-32治疗，则发生AML的风险更高。对于羟基脲治疗失败的患者，阿那格列德或干扰素可能是较好的治疗选择。

原发性血小板增多症患者可发生真性红细胞增多症和粒细胞化生。自然流产、宫内死亡或宫内发育迟缓可能使妊娠复杂化。

原发性血小板增多症(原发性血小板增多症)患者的预期寿命接近于健康人群。中位生存率约为20年。年龄小于60岁的患者，中位生存期为33年