高级恶性免疫细胞淋巴瘤

免疫母细胞性淋巴瘤(IBL)，也称为弥漫性组织细胞性淋巴瘤，是B细胞的一种恶性病变(见下图)。虽然这种情况最初被认为是一种更具侵袭性的淋巴瘤，预后较差弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤(DLCL)，新的联合化疗方法在免疫母细胞性淋巴瘤中产生的总生存率与DLCL相似。

Immunoblastic淋巴瘤。淋巴结活组织检查（苏木精和eosin染色），显示弥漫性涉及免疫细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者患者丧失的延伸。

如果未经治疗，免疫细胞淋巴瘤是一种致命的疾病，并且可能与强化化疗进行潜在的治疗。治疗的成功取决于介绍时疾病的程度，相关的B症状，初始治疗选择和治疗的反应。

在美国，非霍奇金淋巴瘤的发病率约为9%。其中70%是b细胞来源25%是t细胞来源。

种族和性别之间不存在差异。然而，尽管免疫母细胞性淋巴瘤可以出现在任何年龄的人，但它最常出现在中老年人中，并且常见于任何年龄免疫功能低下的患者中。

去非霍奇金淋巴瘤有关此主题的完整讨论。

分类

世界卫生组织（世卫组织）共识分类应取代所有现有分类。血液学恶性肿瘤的世卫组织分类使用更新版本的修订后的欧美淋巴瘤（REAL）分类对淋巴瘤进行分类。 ^{［1，2，3.］}

早期的分类通过形态或通过生物学行为细分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。基尔的分类细分较大B细胞淋巴瘤变成免疫母细胞淋巴瘤和中心母细胞淋巴瘤。在工作配方中，免疫母细胞性淋巴瘤分类为淋巴母细胞性淋巴瘤小无裂细胞淋巴瘤为高级别非霍奇金淋巴瘤(NHL)。国际淋巴瘤研究组利用所有可用的信息、形态、免疫表型、遗传特征和临床特征来定义疾病实体。

引起免疫母细胞性淋巴瘤的原因包括:

• 环境 - 以前的辐射暴露或暴露于农药和除草剂

• 传染性-人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者发生免疫母细胞性淋巴瘤的几率较高。 ^［4］

• 自身免疫 -干燥综合症(与免疫母细胞性淋巴瘤有关);实体器官移植或骨髓移植(与发生免疫母细胞性淋巴瘤的高风险相关)

免疫细胞淋巴瘤最初可以来自B或T细胞。工作制剂通过起源细胞分化免疫细胞淋巴瘤的亚型。 ^［5］亚型包括血浆纤维素，透明细胞，多晶态和上皮细胞组分。从临床角度来看，这种子分类具有很小的价值;不能根据形态学预测B-或T细胞来源。 ^［6］

在修订的欧美淋巴瘤(REAL)分类中，除了形态学描述外，图式还包括免疫学、细胞遗传学和分子信息，以定义不同的淋巴瘤实体。 ^［7］弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)在REAL分类中被认为是工作公式定义的典型的b细胞来源的弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤(DLCL)。

大多数免疫细胞淋巴瘤的患者存在晚期疾病;只有几到30％的患有有限阶段疾病（I或II）。症状有所不同，取决于参与场所。

无痛性淋巴结病是免疫母细胞淋巴瘤最常见的表现特征。偶尔，疼痛可能与侵袭性肿瘤生长有关。腺病通常很明显，可累及任何部位;通常，它是泛化的。

B可能出现症状。患者报告大量盗汗，发烧通常为低度(范围100-101°F)，患者可能报告在6个月内意外减轻体重超过10%。其他症状包括疲劳(贫血)和神经功能缺损(中枢神经系统受累)。

体格检查结果包括:

• 淋巴结病

• 苍白(贫血)

• 出血:可出现瘀点、瘀斑、鼻出血和牙龈出血。

• HepatoSplenomegaly：这可能是由于器官参与的结果存在。

• 结外免疫母细胞淋巴瘤的常见部位包括胃肠道、骨、睾丸和中枢神经系统。

• 单侧或双侧扁桃体肿大:这种情况可能存在，通常对抗生素治疗是难治性的。

• 皮肤病变:患者很少出现皮肤病变。

设计用于霍奇金病的Ann Arbor分期分类现在用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)分类(有一定的局限性)。这种分类，下面概述，不承认疾病的体积，这有预后和治疗的重要性。

• 阶段I - 单淋巴结参与

• IE期-单个结外部位或器官受累

• II阶段 - 两个或更多淋巴结涉及隔膜的同一侧

• IIE期:局部累及淋巴结外部位或器官，累及膈同侧的一个或多个淋巴结区域

• III阶段 - 淋巴结区域在隔膜两侧的涉及，这可能伴随着外胚器器官或部位（IIII阶段），脾（IIIS）或两者（阶段IIIS）的局部参与

• 阶段IV - 一种或多种远腔外部器官的弥漫或散发累及，有或没有相关的淋巴结受累

以下情况被认为是高级别免疫母细胞淋巴瘤鉴别诊断的一部分:

• 伯基特淋巴瘤和伯基特样淋巴瘤

• 弥漫性大细胞淋巴瘤

• 弥漫性混合淋巴瘤

• 滤泡淋巴瘤

• 淋巴母细胞性淋巴瘤

• 恶性间变性(Ki - 1+)淋巴瘤

获得完整的血细胞（CBC）计数和外周血涂片，以及血清化学水平，包括乳酸脱氢酶（LDH）和血清电解质。其他实验室研究应包括肝脏和肾功能测试。

升高的β-2微球蛋白水平与预后差有关。

在任何手术干预之前获得凝固型材（例如，组织活检，放置静脉接入端口）。

很少进行血清蛋白电泳;然而，这可能显示出单克隆蛋白的存在或增加免疫球蛋白。

细胞发生研究通常用于帮助排除其他类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。染色体像差，例如Del（6q），+ x与免疫细胞淋巴瘤有关，但它们不是这种类型的排他性。突变或等位基因损失p53肿瘤抑制基因在免疫细胞类型中是常见的。

Yunis等人观察到重排BCL2在免疫细胞淋巴瘤的患者中与对治疗的反应不良相关。 ^［8］

免疫母细胞淋巴瘤的形态学特征是MUM1表达和罕见bcl6表达式。

胸片用于分期。

CT扫描胸部、腹部和骨盆以评估淋巴结和淋巴结外受累也通常是分期检查的一部分。只有出现神经症状时才进行头部CT扫描。

对于脊椎旁肿块的患者，可以进行脊柱和大脑的磁共振成像(MRI)，以评估是否累及硬膜外和脊髓受压。有迹象或症状提示颅内疾病的患者也可能需要进行MRI检查。

大多数评价正电子发射断层扫描(PET)结果的研究主要是在弥漫大细胞非霍奇金淋巴瘤(DLCL)的病例中进行的。当用于淋巴瘤分期时，PET扫描可能比其他成像方式更敏感，包括镓。

镓扫描虽然是一种非特异性检测，但在对初期嗜镓患者的随访评估中通常是有用的。因此，镓扫描作为初始分期检查的一部分。对于镓扫描结果异常的患者，通常推荐与CT扫描结果的临床相关性。

只有当病人有不明原因的骨痛和高碱性磷酸酶水平时才应进行骨扫描。

在开始具有潜在心脏毒性的化疗前，通常进行多门血管造影(MUGA)扫描来评估心脏射血分数。

双侧髂嵴骨髓活检和吸入是作为分期评估的一部分进行的。在疑似淋巴瘤患者的患者中，优选快递淋巴结活检。应获得足够的组织用于组织病理学和流式细胞术检查。

如果存在暗示皮肤参与的病变，则可以表明皮肤活组织检查虽然很少存在。

腰椎穿刺有以下情况的患者需要进行脑脊液(CSF)检查:

• 脊椎骨旁或鼻旁肿块

• 同时感染人类免疫缺陷病毒(HIV)

• 与瓦尔德耶团伙有关

• 睾丸参与

• 骨髓参与

最好是有经验的血液病理学家检查病理结果。

免疫母细胞淋巴瘤具有不同的形态学特征，从浆细胞样特征到更多的多形性特征。通常，它们包括位于中心的免疫原细胞(>占90%)和中心原细胞(必须小于10%)(见下图)。

Immunoblastic淋巴瘤。淋巴结活组织检查（苏木精和eosin染色），显示弥漫性涉及免疫细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者患者丧失的延伸。

如前所述，免疫细胞淋巴瘤被归类为中间级非霍奇金淋巴瘤（NHL），并使用类似于用于弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤（DLCL）的治疗指南治疗。

非霍奇金淋巴瘤的治疗方法是化疗，伴或不伴放疗。

免疫母细胞性淋巴瘤目前的治疗标准是有限期的联合治疗和晚期的化疗。切+ R方案(环磷酰胺，羟基甲霉素[阿霉素]，oncovin [长春新碱]，强的松,利妥昔单抗）是选择的治疗。 ^{［9，10.］}所有其他的化疗方案都作为挽救性治疗。

患者可以进一步将庞大或非挤压的疾病和基于国际预后指数（参见预后和预后因素）的低，中间或高风险。

外科手术仅限于诊断或姑息的目的或放置留置中央静脉导管。

承认和转让

因化疗相关毒性或发热性中性粒细胞减少而收治患者。此外，那些可能需要大剂量化疗(HDC)和自体骨髓移植(ABMT)的患者需要住院治疗，直到他们的计数恢复，并在移植后完成移植。

患者可能需要在以下情况下转移：

• 如果考虑治疗HDC和ABMT，患者可能会转移到第三级护理中心。

• 患有难治性或复发疾病的患者并且性能状况不佳 - 因此，他们没有进一步治疗的候选人 - 可能需要转移到终端护理设施。

• 治疗后可能需要转到康复中心。

• 可能需要家庭的护理护理。

药物治疗

在发烧挖水疗疗法发作中可能需要抗生素。抗生素的选择通常基于介绍的临床介绍和临床调查结果。在未发现识别源的情况下，应对广谱覆盖覆盖凭经质开始。大多数患者需要住院和静脉内施用抗生素。

止吐药通常用于急性和迟发性的恶心和呕吐。

在医院，静脉水合可能是需要的患者高肿瘤负担谁是高风险的肿瘤溶解综合征。别嘌呤醇通常在患有高肿瘤负担的患者中开始，以防止肿瘤裂解综合征。

磋商

在治疗过程中，可能需要下列会诊:

• 外科医生 - 获得组织活检样本或切除淋巴结活检样品，用于初步诊断

• 介入放射科医生 - 放置留置静脉导管或皮下腹部静脉接入

• 放射肿瘤学家-适用于疾病有限或不需要放射治疗的肿块患者

• 饮食专家

• 社会服务顾问

对于非体积大且无不良危险因素的患者，使用环磷酰胺、羟道诺霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(CHOP+R)化疗方案3-4个周期，并使用介入野放疗(IFRT)。 ^［11.］

对于体积庞大的疾病(最大尺寸肿瘤>10 cm)和存在不良危险因素的患者，使用CHOP+R化疗方案6-8个周期和累及场放疗。

在Ennishi等人的随机研究中，Chop + R治疗（在第1天施用的Rituximab）中出现，成为美国弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准初始治疗。 ^［12.］

辐照的好处仍有争议。化疗后巩固放疗有高达80%的5年总生存率和无进展生存率。以利妥昔单抗为基础的化疗和放疗不能改善单纯化疗的总生存倾向的观察。 ^［13.］

对于中低风险患者，使用6-8个周期的环磷酰胺、羟道诺霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(CHOP+R)化疗方案。

对于高、中、高风险的患者，使用6-8个周期的CHOP+R化疗方案或进行临床试验。

对于原发性耐药或复发的患者，如果二线挽救性治疗显示出一定的化疗敏感性，应考虑进行大剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)。 ^{［14.，15.］}

目前的建议是，在化疗反应性通过二线挽救性治疗建立后，首次复发的患者应仔细考虑HDC和ASCT。然而，对于一线化疗初始反应缓慢、初始预后因素较差或作为一线治疗的患者，HDC + ASCT在首次完全缓解中的作用尚未明确界定，且仍存在争议。

对于原发性耐药或难治性病例地塞米松，顺铂,阿糖胞苷(DHAP)方案可以使用。或者，考虑使用依托钠，甲基强的松龙顺铂和阿糖胞苷(ESHAP)方案。最后，考虑使用甲氨蝶呤， ^［16.］博莱霉素，每3周，亚霉素（多柔比蛋白），环磷酰胺，甲酰胺和地塞米松（M-Bacod）治疗。

在化疗期间，应非常仔细地监测患者，包括全血细胞计数(CBC)和血清化学评估。老年患者可能需要家庭健康服务，因为化疗可能会损害他们的表现状态。

与病症响应化疗并且达到完整反应的患者定期随访。患有部分缓解的人应用新的非交叉化疗方案治疗，也应考虑最佳支持性护理。

留置导尿管的患者可能需要每天使用肝素钠冲洗防止凝血。

中性粒细胞减少或贫血患者可能需要生长因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf），粒细胞菌落刺激因子（g - csf）或重组促红细胞生成素．将它们皮下给药，并且通常可以通过患者自己在门诊环境中施用。

对于化疗后出现严重贫血或血小板减少的患者，可能需要门诊输血。

对于合并糖尿病的患者，可能需要在化疗期间进行家庭血糖监测，因为这些患者经常因恶心/呕吐或类固醇引起的电解质失衡或高血糖，这些类固醇是化疗方案的一部分(如环磷酰胺，羟基道诺霉素，长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗)。

后期后续后续评估对于这些患者至关重要，因为大量患者可能复发，特别是那些被视为中间高风险或高风险的患者。完整的体检，CBC计数和计算机断层扫描（CT）扫描最初在第一年每3个月进行一次;然后可以根据淋巴瘤的初始风险类别减少频率每4-6个月。

中性发热，机会性感染和肿瘤裂解综合征（即高尿酸血症，高钙血症，高渗血症）是免疫细胞淋巴瘤的所有可能并发症。

在许多情况下，即使正确治疗，中性粒细胞减少热可能是致命的。用细胞因子缩短中性粒细胞减少期和早期诱导预防性抗生素是有帮助的。

认识有肿瘤溶解综合征(高尿酸水平，高肿瘤负荷)风险的患者是重要的。化疗前应开始别嘌呤醇、静脉水化、尿碱化。应仔细监测肾功能。

中性粒细胞病和/或贫血可能来自疾病或其治疗。生长因子（例如重组促红细胞生成素，白介素11[IL-11]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF])可能在某些患者中有促进骨髓增殖和血细胞生成的作用。

接受联合化疗的患者可能会经历长期的并发症，主要与化疗药物有关。

国际预后指数

国际预后指数（IPI）通常用于评估侵略性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的预后。 ^{［17.，18.］}这是由国际非霍奇金淋巴瘤预测因子项目建立，作为基于5个不良预处理特征的NHL患者的预测模型，如下所述 ^［18.］：

• 年龄 - 60岁

• 肿瘤分期- III期和IV期

• NHL所涉及的外部网站数 - 多于一个

• 病人的表现状态-两个或两个以上

• 乳酸脱氢酶(LDH)水平-高于正常值

根据这5个特征的评价，将患者分为4类，如下:

• 高危患者- 4或5个不良因素

• 高危患者-三种不良因素

• 低中间风险患者 - 两个不利因素

• 低危患者-无或只有一个不良因素

基于这些预处理风险因素，完整的缓解（CR）率为87％，5年的总生存率为73％，患者分别为44％和26％，分别在高风险中团体。

SKP2和P27作为预后标记

Seki等人报道，总体生存率较低与Skp2高表达或p27低表达存在显著相关性;Skp2高表达和p27低表达的患者生存率最差。 ^［13.］调查人员检测了Chec + R治疗在S相激酶相关蛋白2的高表达患者中的疗效，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P27（KIP1）的低表达。（以前的证据表明SKP2不仅在癌症中的作用，而且在淋巴瘤中的作用。由于SKP2和P27在两个治疗组中的相关性，SEKI等人建议，关于Rituximab治疗，SKP2和P27可用作预后标志物。 ^［13.］

患者应获得以下信息:

• 化疗的潜在短期和长期不良影响

• 粒细胞减少性发热

• 化学疗法相关的血小板减少症和出血风险

• 避免在生殖老年男性或女性中避免妊娠和使用足够的避孕方法

• 精子银行和其他确保未来生育能力的方法

• 化疗期间和后经济循环的可能改变

• 化疗诱导的疲劳

对于在家中接受化疗后使用生长因子的患者，应强调无菌技术。

应在无菌条件下对留置导管的患者进行每日肝素冲洗以防止凝血。还讨论可能的导管相关的并发症。

在大多数情况下，不需要特别的活动限制。特殊情况下可能需要一些干预。

嗜中性白血球减少症患者

嗜中性白血球减少的患者应遵循嗜中性白血球减少饮食;也就是说，避免未煮熟的肉类，水果和蔬菜应该煮熟或去皮。

所有人员和中性患者的访客都应该洗手。中性细胞性别人应避免与已知具有持续的病毒或细菌感染的人接触，以及避免盆栽植物和花，因为这些可能是真菌孢子的来源。

充分教育患者有关中性粒细胞减少性发热，并强调化疗后可能出现发烧时尽早就医。

血小板减少症患者

血小板减薄患者应特别注意口腔卫生，包括频繁漂洗和刷牙，只用牙齿海绵刷牙。这些个人还应采取预防措施来避免跌倒，并避免剧烈的身体活动。

对于患者教育信息，见血液和淋巴系统中心，以及淋巴瘤．

潜在的法医学缺陷包括:

• 未正确诊断和阶段淋巴瘤

• 未能清楚地解释化疗药物的短期和长期不良影响

• 未能明确解释和讨论与化疗相关的不孕问题

• 未能讨论与程序相关的不良影响，未能获得知情同意

• 足够的病理诊断

• 药物过敏反应的历史

• 与血液产品输血相关的风险和危害

• 需要高剂量化疗（HDC）和自体骨髓移植（ABMT）的病例：讨论与方案相关毒性相关的死亡率和发病率，并且长期随访至关重要。