背景
没有可行的动物模型，可重新承认在人类的阻塞性右侧和左侧心脏病变中观察到的解剖学和生理学。然而，超声技术的进步使人体胎儿心脏病变的早期和更精确的诊断;该技术还使先天性心脏病的领域能够提高对独特的胎儿血流动力学和所涉及子宫内心疾病演变的机制的理解。
鉴于目前关于胎儿生理和子宫内这些病变的自然史的大量知识，以及球囊主动脉瓣成形术和肺动脉瓣膜成形术在预防或逆转婴儿产后新发心室功能障碍方面的成功，有一个理论基础的干预缓解瓣膜狭窄的胎儿生活。有限制性房间隔和左房高血压的胎儿，由于房间隔沟通少或不存在，可能会出现产前肺异常和产后不稳定，因此扩大房间隔沟通在生理学和实践上也有争议。
心脏缺陷的干预适合于现有的胎儿护理结构 ［1］是胎儿治疗相关服务和临床研究方案的延伸。然而，它仍然很大程度上被认为是最优的产后管理的辅助手段，并不排除在出生后进一步干预的需要。
由于任何宫内干预手术都有并发症，只有在程序简便和风险方面可行时，才可以认为投资于创新的胎儿治疗是有益的。
开放胎儿心脏手术的实验研究始于20世纪80年代，在动物模型上研究体外循环旁路的生理和病理机制。 ［2］虽然最初的研究显示了技术的可重复性，但以胎儿缺氧和死亡为最终结果的胎胎盘反应阻止了完全的成功。
旁路治疗后胎盘功能障碍的原因是多方面的，有细胞因子介导的损伤报告，其证据是前列腺素、血管活性白细胞、补体和内皮功能障碍的增加。 ［3.，4，5，6］由于血管阻力的增加，产妇胎盘功能障碍也随之而来，胎儿血流量受损导致胎儿缺氧的相对状态。 ［7，8，9］因此，胎儿开腹心脏手术基本上被放弃了。
最早报道的任何类型的人类胎儿心脏治疗是在1975年，涉及在胎儿室性快速心律失常的情况下，母亲-胎儿经胎盘给药-受体阻滞剂。 ［10］宫内心脏手术报道十年后，于1986年，起搏器安置为完整的心脏传导阻滞的第一个打开。 ［11］
20世纪80年代，随着新生儿球囊瓣膜成形术的成功引入，在患有狭窄心脏瓣膜的胎儿中实施球囊瓣膜成形术的概念被提出主动脉瓣狭窄在1989年。 ［12］
早期技术的改进使经皮导管介入术获得成功，不仅用于胎儿主动脉瓣狭窄，而且用于肺动脉瓣闭锁狭窄和肺动脉瓣狭窄hypoplastic左心综合征（HLH）具有完整或高度限制的心房隔膜。 ［13，14］
从这些最大系列的临床发展报告证实了技术上的成功和重现性。 ［15，16］他们还表明，成功的胎儿程序导致功能室发育和心肌功能的改善，而胎儿仍然在子宫内。
其他中心复制了初步成功， ［17，18］也提供了证据表明，在主动脉和肺动脉瓣膜闭锁或狭窄的情况下，胎儿瓣膜成形术可以促进出生后双心室循环的机会，而房间隔成形术治疗完整的或严重受限的房间隔可提高初始姑息性手术后的术后稳定性和生存机会。 ［19，20.］
也有可能宫内环境在细胞水平上自然有利于伤口愈合和再生。 ［21］然而，必须作出大量努力，以适当的计划和选择候选者(母亲和胎儿)，以尽量减少明显的并发症和宫内干预相关的风险。
此外，在基于程序的基础上，地方监管应规定拟议的胎儿干预是否构成人类受试者研究、创新疗法或临床护理，并确保遵循适当的咨询和同意程序。来自国际病例登记的信息表明，尽管大多数人认为实际的胎儿程序是临床护理，但在同意要求和研究伦理解释方面存在一些区域差异。 ［16］
迹象
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完整或限制性房间隔
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肺动脉闭锁伴完整室间隔(PA-IVS)
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完全性心脏传导阻滞积水
2014年5月，美国心脏协会(AHA)发表了一份关于胎儿心脏病诊断和治疗的科学声明， ［24］其中表示可以在以下情况下考虑胎儿导管干预（IIB类建议;证据级别，B / C）：
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胎儿主动脉瓣狭窄，顺行血流，并发HLHS
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胎儿主动脉狭窄，严重二尖瓣反流，限制性房间隔
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具有HLH的胎儿，具有严重限制性或完整的心房隔膜
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胎儿与PA-IVS
病人的选择
适当的病人选择不仅包括胎儿心脏缺陷的评价，也包括母胎方面和整个妊娠的评价。考虑到这些缺陷有一系列的严重程度，并且通常在妊娠期间发展，治疗它们的理想时间是在任何额外的损伤发生之前。因此，理想的孕龄是当患者符合标准时，并且越快越好。
这些缺陷在疾病进展方面也有显著差异。主动脉瓣狭窄很明显有一定程度的严重程度，在进化到HLHS的时候就没有退路了。相反，在心室间隔完整的肺动脉闭锁中，由于未知的原因，右心室可能有更大的重塑能力(基于产后患者的观察)，并且可能不会对子宫内的心肌造成那么大的损害。
因此，主动脉瓣狭窄治疗的理想孕周为18 -30周，肺动脉瓣手术的首选孕周为22-30周，有左心梗阻的房间隔手术的首选孕周为34周。
最初，胎儿心脏缺陷和潜在的成功改变胎儿解剖和生理方式，以达到干预的目的(存活的左或右心室主动脉狭窄或肺动脉闭锁;有限制性或完整房间隔的左房减压)应由经验丰富的医师团队进行严格评估，包括儿科/胎儿心脏病专家。
2011年发表了胎儿主动脉瓣成形术的具体建议标准 ［25］2017年在同一中心进行了重新评估 ［26］；然而，肺闭锁和房间隔限制的干预标准尚不明确，胎儿起搏的干预标准也不存在(尽管使用原型装置的临床试验正在计划阶段)。
是否需要对胎儿的正常核型进行侵入性的确认是有争议的，但这种确认应该被认为是可取的。在非侵入性孕妇血清检测可用的地区，应该进行这种检测，并在干预前发现胎儿是整倍体。至于这是否是侵入性检查的合理替代品，还存在平衡;因此，这成为一个地区或中心特定的问题。 ［27］
此外，应进行详细的超声检查，以排除其他胎儿异常，确定胎盘位置，宫颈长度，子宫或附件肿块，可能影响手术的安全性和技术方面。
应通过经验丰富的母性医学专家对母体健康和产科历史进行彻底的评估，从而排除孕产妇麻醉或程序本身的任何绝对禁忌症，并披露必须在进行之前讨论的任何潜在的相对禁忌症。在可行的情况下，还应与推荐的产科医生/缺陷学家讨论拟议的程序，他们将在程序后关心患者。
所有患者咨询优选与合作伙伴或支持人现在所做的，应该尽一切努力，以确保有关于该程序对孕妇和胎儿的安全性和有效性的问题的理解。临床医师需要为病人提供清晰的口头和（如果需要由当地监督机构）书面资料，并与前和手术后咨询和支持。
对这些手术的潜在风险和不确定的长期益处没有明确理解的患者，应被认为不能提供知情同意，不应被认为是胎儿干预的候选人。
禁忌症
胎儿心脏介入禁忌症包括以下内容：
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有可能使胎儿或母亲面临更高风险的严重孕产妇疾病或产科合并症，包括麻醉和侵入性手术本身;身体质量指数(BMI)超过35(相对禁忌);其他相关禁忌症(应与潜在益处进行权衡)包括但不限于孕产妇传染病，例如艾滋病毒感染，不受控制或孕前糖尿病，宫颈机能不全的历史，以及影响凝血血液疾病
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胎儿明显的心外病变(包括明显的染色体异常和除心脏损伤外的结构异常)
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多个妊娠(相对)
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母亲无法提供知情同意
技术因素
严重狭窄的胎儿主动脉瓣成形术
严重的阻塞性病变包括HLHS，可以在妊娠期间（见下面的视频）从一个简单的半月瓣梗阻演变。 ［28，29，30.，31］这一观察最初促使人们在20世纪80年代和90年代尝试采用胎儿球囊主动脉瓣和肺动脉瓣成形术，这表明技术上的成功是可能的，但没有显示出改善的结果。 ［12，32］
2004年，Tworetzky等人首次报道了一系列成功的单中心胎儿主动脉瓣成形术，阻止了主动脉狭窄胎儿HLHS的发展。 ［15］在进行该手术的20例妊娠中，14例(70%)在技术上是成功的，21%的胎儿在出生后实现了双心室循环。
有趣的是，这一组也报告了受影响怀孕的对照组的自然史，其中提供干预，但拒绝。 ［15］在这个观察队列中，所有胎儿都出现左侧发育不良，需要足月单心室姑息治疗。
随着以胎儿心导管为基础的干预和技术改进的经验不断增长，5年后报道了一系列更大的治疗妊娠(包括原始病例)。 ［33］68例接受主动脉球囊瓣膜成形术的胎儿中，15例(22%)在新生儿时双心室结果成功。在最近的50例中，成功率为31%(新生儿时为27%，另外4%在姑息治疗后期转为双心室循环)。
来自奥地利林茨的另一组研究报告称，43%的胎儿主动脉狭窄病例通过成功的产前干预治疗，在出生后导致双心室循环，67%的活产技术成功是双心室。 ［18］其他因素(例如，干预时孕龄较大，手术时左室功能不全可能较轻)可能影响了该系列与最初Boston系列相比的较高成功率。
随后的报告透露了一个更好地了解胎儿主动脉瓣成形术的总称，与成功率媲美那些由林茨组报道，展现最佳的患者选择和程序定时，以及在产后护理，全面进步的重要性。 ［17，34］
在弗洛伊德等人的一项研究中，评估了100名因严重妊娠中期主动脉狭窄并发展为HLHS而接受胎儿主动脉瓣成形术的胎儿(中位随访时间为5.4年)，88名出生时存活的胎儿中有38人有双心室循环，无论是出生时还是最初的单心室姑息治疗后。 ［35］
左心脏结构和较高的左心室压力的更大的尺寸也进行追溯确认为成功的胎儿主动脉瓣成形术和最终双心室循环的预测， ［33］然而，尽管技术上成功的瓣膜成形术，但在手术时，中度至重度心内膜纤维弹性增生(在某些病例中被认为是由于长期梗阻而不是原发性心肌破坏过程)与缺乏反应有关。 ［36］
在2017年对一系列15年的主动脉狭窄胎儿的重新评估中， ［26］对出生时生理成功的患者进行技术成功和双心室结果的评估。双心室预后的独立预测因素包括:
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左心室压升高
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更大的升主动脉
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更好的心室舒张功能(更长的/双相流入模式)
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左心室长轴z值较高
作者能够分配高，中，双心室结果的可能性低到患者的回顾性资料的基础上。
产后评估证实，较新的积极的瓣膜修复策略和心内膜纤维弹性增生切除术已经使左心室充分康复，产生了一个功能良好的双心室循环。 ［34，37］然而，这些患者的长期预后仍有待确定。
尽管这种有创策略预防左心发育不全的潜力令人兴奋，但仍有一些重要的考虑限制常规应用。患者选择标准和干预时机是取得成功的重要因素。 ［28，33］
尽管多普勒显示穿过卵圆孔的血流逆转和横向主动脉弓的逆行灌注已被确定为严重胎儿主动脉狭窄的标志，可能与进行性左心发育不全相关(见下图)， ［38］所有发育不全的病变不一定都是由狭窄引起的原发病变。相反，并不是所有人都能从胎儿干预中获益，甚至需要它;许多可以在没有胎儿干预的情况下进行产后左心室康复。 ［39］
适当的病人选择是至关重要的。现在人们认识到，与心内膜纤维弹性变性相关的左心室心肌疾病也可能是由感染、母亲自身抗体和其他不常见的病因引起的，这些病因可能很难与主动脉狭窄区分开来(见下图)。 ［40，30.，29］．
在健康组、治疗组和未治疗组的心肌结构和功能建模方面，必须作出大量的进一步努力，以帮助确定和阐明任何可改善患者选择的显著特征。临床功能预后不仅受发育不全程度的影响，还受二尖瓣病变程度、主动脉发育不全程度和左心室心内膜纤维弹性增生程度的影响。
总的来说，从目前的研究中可以清楚地看到，宫内球囊瓣膜成形术作为一种孤立的手术，并没有排除需要额外的产后干预，包括重复主动脉瓣成形术、修补缩窄、切除心内膜纤维弹性增生、二尖瓣成形术和临时左房减压术。 ［32，37，18，20.，34，33］
限制性或完整的房间隔
众所周知，当HLHS伴有严重限制性或完整的房间隔时，预后较差，导致早期死亡率为50-90%。 ［41］左心房高血压产前征兆包括与隔膨出（见下面的视频）扩张的室。 ［19］
左心房压力的增加导致肺血管变化可能在出生后可能不可逆转，导致严重的肺水肿和紫绀并被证明为肺静脉流异常。 ［42，43，44］胎儿介入限制性房间隔被提出，以减压左心房作为一种手段来缓解这些肺血管并发症的发展。 ［41，19，20.］
房间隔成形术是将一根针穿过受限的房间隔进入胎儿右心房或穿过左心房游离壁。在一个系列中，19例成功的胎儿房间隔成形术后，12例在出生后立即需要额外的手术，7例保持稳定，直到诺伍德手术可以进行。两个胎儿在子宫内死亡。然而，超过一半的队列患者通过手术存活，而没有进行胎儿房间隔成形术的患者只有10-20%存活。 ［20.，45］
早期结果显示，这些缺损的大小与妊娠年龄有关，呈指数级减小，因此建议使用冠状动脉支架可以改善长期的血管通畅。
尽管干预对这一小部分受影响胎儿有潜在的希望，但在出生前识别出限制性房间隔导致的严重左房高血压及其进化时机似乎是成功的关键因素。作者和其他研究人员已经证明，肺静脉多普勒评估显示，随着左房高血压的增加，舒张早期的前向血流减少，心房收缩期的反向血流增加。 ［42，44，46］
The authors’ conclusion is that altered pulmonary venous Doppler patterns with only forward flow in ventricular systole and reversed flow in atrial systole are more likely to be associated with critical cyanosis after delivery, making the performance of atrial septoplasty a true emergency requirement, whereas the presence of even a small amount of forward flow in early diastole may identify the fetus in whom intervention may not be necessary for several hours to days, if at all.
然而，这种慢性子宫内左房高血压的长期影响尚不清楚;数据表明这些胎儿的预后较差，即使产后紧急减压是不必要的。 ［46］
这就提出了一个有趣的问题:那么，即使是在预期在新生儿期稳定的患者中，胎儿干预是否合理?显然，对这一领域的更多研究和左房高血压动物模型的发展可能有助于阐明干预的最佳时机和逆转血管变化的潜力，这可能改善这些单心室患者的长期前景。
胎儿肺闭锁伴演变的右心发育不全
胎儿介入严重右心室流出梗阻通过经胸经心室球囊肺瓣膜成形术也被尝试。干预的作用是促进右心功能发育和改善产后双心室循环的可能性(见下面的视频)。
单独的病例报告和一系列报告描述了这一过程。 ［17，47，48，49］在10个受影响的胎儿中，来自波士顿的一组报告说，60%的胎儿技术成功，随后右心结构在子宫内生长，其中40%的胎儿在出生后能够实现双心室循环。 ［17］
对于潜在的候选者，如果不进行治疗，通常是基于进展到单心室循环的风险，尽管与主动脉瓣梗阻相比，右心梗阻胎儿的这种风险定义不那么明确。
对严重肺流出道梗阻的进展回顾显示，术前三尖瓣环的尺寸比以妊娠年龄为基础的正常值低3个标准差以上，并且肺动脉瓣和流出道的尺寸都很小 ［49，50，51，48］尽管发生了侵略性的后期干预，但更容易与右心发奶的演变有足够的右心发育不全的进化，尽管发生了侵略性的后期干预。这应该指导胎儿肺转化术的未来尝试。
因此，虽然胎儿主动脉和肺瓣膜成形术和心房eMPORAPTASET可以进行技术成功，但在这些技术被广泛采用之前需要进一步的工作，部分原因是由于涉及其干预的病变的罕见性。
例如，在一家大型转诊中心几年来遇到的所有HLHS病例中，在最初的产前诊断中，只有1.6%涉及左心扩张和疑似危重主动脉狭窄。 ［52］与左侧发育不全的婴儿中，只有不到四分之一已观察到有一定程度的临床重要的房间隔的限制，许多这些婴儿可能在术前一段时间，足以减压。 ［45］
理想情况下，随机的多中心试验，包括接受这些手术的患者的长期随访，将提供关于疗效、安全性和优于目前只包括产后干预的姑息疗法的最明确的结论。然而，鉴于胎儿疾病的罕见性，在目前的医学气候下，与此类试验的成本和可行性有关的问题可能继续令人望而却步。
胎儿全心传导阻滞
胎儿完全的心脏传导阻滞可能是一种没有预警的危及生命的紧急情况。 ［53］诊断依赖于胎儿M模式和多普勒超声（US）为涉及心房和心室的机械事件。胎儿心脏块可以与器质性心脏疾病有关， ［54］可能由母体自身免疫性疾病引起，也可能是特发性的。 ［55］
在大多数结构正常的心脏病例中，母体自身抗体存在于母体血清中。母亲可能没有明显的临床症状红斑狼疮或者干燥综合症；然而，在这两种情况下，抗体经胎盘传递可能会导致炎症和特别是房室结纤维化。
尽管一些成功报道政府的糖皮质激素对胎儿的母亲与第一或二级AV块,可供选择的药物有效治疗三度或完整的心肌梗死,和胎儿内在心室率较低的风险显著的发病率和死亡率。给药增加胎儿心率可在一定程度上提高胎儿存活率。 ［56，57，58］
在过去的几十年里，一些独立的研究人员试图通过植入胎儿起搏器的方式来增加胎儿水肿和即将死亡时的心室率。 ［59，60］结果喜忧参半，一些报告初步结果良好，水肿完全消除，心率恢复正常。
从理论上讲，这种做法应该在妊娠期间提供救助，其中损伤是最严重的，延长妊娠和促进出生后早期植入永久性起搏器的可行性。然而，迄今为止，已报告以下胎儿起搏的机构没有幸存者。
以往的手术方法依赖于将心外膜起搏导线放置在胎儿心脏上，并在母体腹部植入子宫外脉冲发生器，由于胎儿运动导致导线脱落而失败。通过导管技术传输的原型设备可能更有前景，目前正在进行临床前测试。 ［61］由于缺乏关于此过程成功性能的信息，本文不再进一步讨论此方法。
胎儿干预的技术限制或失败
虽然胎儿主动脉瓣和肺瓣膜成形术和房间隔成形术的技术成功是可能的，但对所有胎儿普遍采用宫内治疗并不合适。由于所涉规划的复杂性，有地理和经济方面的考虑。产科环境和新生儿心脏重症监护的护理水平可能不是所有机构都能提供的。
目前，新生儿心脏外科的实践仅限于少数机构，这些机构在这一领域的研究、开发和技术专长方面投入了大量的时间和精力。此外，关于干预的好处和潜在的不利影响，仍有许多需要了解的地方。
这些手术的使用也因与胎儿定位、稳定有关的技术问题而变得复杂，并且需要经过专门培训的具有超声引导侵入性手术经验的人员进行高保真连续成像。有设备相关的限制，包括制造针、线和导管所用材料造成的成像伪影，以及被成像的心脏结构的微小尺寸。
由于这些方法的发展相对较晚，关于其长期效果的数据也很缺乏;可靠的结果数据是至关重要的，如果这样的干预曾经成为常规的临床实践。
理想情况下，对于所有形式的宫内心脏干预，随机多中心试验和长期随访将提供最明确的结论，其有效性、安全性，以及相对于目前只包括产后干预的姑息途径的优越性。到目前为止，有限的临床数据没有显示在功能或神经发育状态的显著改善 ［35，62］；然而，这个数字很小。
如果没有长期的数据，这是不可能解决由称重胎儿干预的风险，对95％的目前的手术成功率，一些中心在产后诺伍德稳定程序已经实现所带来的道德困境。 ［63，64，65］因此，与子宫内程序相关的母亲和胎儿的内在风险可能太高，以允许常规胎儿心脏干预的倡导，直到可获得有关长期功能和神经发育结果的更多信息。
未来的发展方向
一般来说，非手术心脏治疗(包括药物治疗)对胎儿快慢型心律失常的治疗比宫内干预更好，也更容易被普遍采用，因为它们避免了宫内干预不可避免的风险。然而，不可否认的是，不仅胎儿心脏干预是可能的，而且在建立该领域的技术专长方面已经取得了巨大的进步，尽管除了一些高度专业化的中心之外，常规临床应用仍然很遥远。
胎儿心脏干预的治疗效用和持久力取决于一系列关键问题。临床和研究工作必须侧重于加强我们对这些疾病的自然史的了解，以及我们预测有创胎儿干预后心肌反应的能力，从而改善患者的选择，提高其目前状态下的风险-效益比。将重点放在早期诊断先天性心脏病和及时适当转诊到有能力实施干预措施的中心的教育将是关键。
鉴于这些胎儿先天性心脏病的相对罕见，需要更多的合作努力 ［25，16］是必要的，以改善我们的程序技术，并实现对母亲和胎儿都可以接受的安全水平。
还必须继续努力改进诊断成像和治疗室的设备技术。一个潜在的重要进展可能会以复杂的机器人引导胎儿心脏干预的形式出现。 ［66］胎儿治疗先天性心脏病是一个领域，有很大的希望在管理复杂的心脏病。
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经皮胎儿气囊主动脉瓣成形术。示针路，经心室直达主动脉瓣。
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妊娠20周胎儿主动脉瓣狭窄。主动脉瓣严重阻塞，左心室扩张，心室功能差。
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与之前视频中的胎儿相同，现在妊娠34周，由于主动脉瓣狭窄，左心发育不良综合征在妊娠早期出现。左心室现在小，回声明亮，没有收缩期收缩。
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胎儿主动脉狭窄。术中图像说明了针轨迹，可接触左心室和主动脉瓣膜。初始针线课程必须精确;一旦设备刺破左心室，可以进行很少的操作。
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胎儿主动脉瓣成形术的顺序:步骤1 / 4。针已穿过母体腹部和子宫，准备进入胎儿胸部。
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胎儿主动脉瓣成形术的顺序:步骤2或步骤4。穿刺左心室的针指向左心室流出道。
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胎儿主动脉瓣成形术的顺序:步骤3或步骤4。钢丝穿过针，穿过主动脉瓣，进入升主动脉。
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胎儿主动脉瓣成形术的顺序:步骤4。球囊膨胀，有效扩张胎儿主动脉瓣。
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超声心动图在主动脉瓣狭窄的胎儿手术后立即进行。注意前向血流穿过瓣膜和主动脉弓横向，中度主动脉瓣不全，表明瓣膜成形术成功。
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胎儿肺动脉闭锁伴完整室间隔。27周时右心室小而肥厚，三尖瓣尺寸比正常胎龄低3个标准差。这将代表胎儿程序的边缘候选人，因为成功的产后治疗单独是可能的。
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房间隔成形术的最佳胎位和针迹。右心房经胎儿胸穿入，针经房隔推进，房隔增厚，紧张弓形进入右心房。
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心内膜弹力纤维增生症：大体解剖。图片由加州大学旧金山分校医学院病理学系的医学博士Phil Ursell提供。
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心内膜fibroelastosis:组织病理学。图片由加州大学旧金山分校医学院病理学系的医学博士Phil Ursell提供。
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胎儿主动脉严重狭窄，彩色多普勒经卵圆孔左至右血流(箭头)。
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胎儿严重主动脉瓣狭窄的矢状面图像。彩色多普勒显示收缩期主动脉弓逆行充盈，导管弓顺行血流正常(蓝色)，主动脉弓逆行血流正常(红色)。
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胎儿左心发育不全综合征伴完整的房间隔。注意房间隔增厚鼓胀，肺静脉扩张表现为左房性高血压。
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对(a)房间隔无限制、(b)轻度限制和(c)严重限制的胎儿进行多普勒频谱描画，导致左房高血压。收缩期和舒张期前向左心房的S波和D波，心房收缩时的A波逆转。从这些多普勒频谱中也可以定量出正向和反向血流的比例(未显示)。
