练习要点
用包封的酵母感染Cryptococcus neoformans.可以导致气道的无害殖民化，但也可以导致脑膜炎或播散疾病，特别是细胞介导的免疫缺陷的人。阴茎病变是严重HIV感染患者的主要危及危及生命的真菌感染，也可能使器官移植，网状术恶性肿瘤，皮质类固醇治疗或结节病变复杂化。
轴向T2加权磁共振图像显示左侧的聚类超萎缩性;这些与小型隐蔽会引起的扩大的Virchow-Robin空间一致。
迹象和症状
皮肤病病变的介绍随着感染部位和患者的免疫状态而变化。免疫活性患者肺碱疾病的症状和症状如下：
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咳嗽（54％）
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伴有少量粘液样痰的咳嗽(32%)
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胸膜炎性胸痛(46%)
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低烧、呼吸困难、体重减轻和不适(较不常见)
艾滋病毒感染患者有以下可能存在肺碱胶质炎：
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发烧（84％）
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咳嗽(63%)
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呼吸困难（50％）
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头痛（41％）
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减肥（47％）
肺部感染的其他可能发现如下:
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胸膜炎痛
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咯血
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rales或胸膜擦
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急性呼吸窘迫综合征
脑膜炎和脑膜炎，CNS阴茎病变最常见的表现，通常是亚急性或慢性自然。艾滋病毒感染的患者可能具有最小或不特异性的症状。常见的症状如下：
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头痛
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困惑
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嗜睡
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坚持
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昏迷
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正常或轻微升高的温度
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恶心、呕吐(伴颅内压增高)
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发烧和颈部僵硬(有攻击性炎症反应;不太常见的)
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视力模糊，畏光，复视
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听力缺陷，癫痫发作，共济失调，失语症和Choreoathateoid运动
在播散性隐球菌病中，除肺和中枢神经系统感染外，其次最常见的受累器官包括皮肤、前列腺和骨髓腔。皮肤表现(10-15%)如下:
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丘疹、脓疱、结节、溃疡或引流鼻窦
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艾滋病患者脐部丘疹
其他较不常见的隐球菌病包括:
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视神经炎或眼内炎
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心肌炎
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胆小血管炎
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肝炎
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腹膜炎
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肾脏脓肿
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肌炎
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肾上腺参与
诊断
疑似隐性皮膜病患者的疗效包括以下内容：
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皮肤病变：真菌污渍和文化的活组织检查
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血液：真菌培养，隐性纤维素血清学和碱性抗原抗原检测
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脑脊液:墨汁涂片、真菌培养和隐球菌抗原检测
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尿和痰培养，即使肾脏或肺部疾病临床不明显
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在艾滋病患者中肺炎骨膜肺炎，支气管肺泡养殖培养培养
具有可能的CNS阴茎病变，特别是在患有局灶性神经系统缺陷或历史与缓慢进展性脑膜炎相容的历史中，考虑在进行腰椎穿刺之前获得大脑的计算断层扫描或磁共振成像扫描。如果鉴定质量病变，请勿对腰部穿刺进行脊髓液;相反，咨询一个替代程序的神经外科医生。
患有肺部皮肤病，无症状和免疫活性的患者的放射线摄影结果可包括以下内容：
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不完整的肺炎
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肉芽肿范围在2-7厘米
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粟粒疾病与结核病相似
管理
肺部隐球菌病在大多数免疫能力强的患者中无需特异性治疗即可治愈。以下情况需要抗真菌治疗:
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免疫抑制宿主的肺隐球菌病
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中枢神经系统隐球菌病
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播散性非肺非中枢神经系统隐球菌病
治疗艾滋病患者的隐性脑膜炎炎如下：
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两性霉素B脱氧胆酸盐，0.7-1 mg / kg /天2周，有或没有
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氟胞嘧啶，100毫克/公斤/天，分4次服用，持续2周
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氟胞嘧啶能加速脑脊液中活酵母的清除，但具有潜在的毒性，特别是在肾功能不全的患者中
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2周后，氟康唑在400毫克/天，至少8-10周
可供选择的初始疗法包括:
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脂质体两性霉素B 3-4 mg / kg /天至少2周，肾功能障碍风险患者患者;在治疗失败或具有高真菌疾病负担的患者中，安全地给出了脂质体两性霉素B 6mg / kg /天IV
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对两性霉素B类产品不耐受的患者，可使用氟康唑800-1200 mg/天加氟胞嘧啶100 mg/kg/天至少6周。只有在脑脊液培养隐球菌阴性且患者有显著的临床改善后，才应认为初始治疗是成功的。
只有在脑脊液培养隐球菌阴性且患者有显著的临床改善后，才应认为初始治疗是成功的。
2000年发表的指南推荐使用氟康唑维持治疗，每日200毫克，终身有效。 ［3.］如果CD4计数仍然大于200细胞/μL但CD4计数落到少于200细胞/μL，则在2002年出版的指南，如果CD4计数仍然大于200个细胞/μL，则在抑制治疗中停止抑制治疗的停止。 ［4］当CD4计数超过100个细胞/μL和HIV病毒载量，在2010年推出的2010年支持停止抑制治疗的停止抑制治疗，并且在3个月内不可检测或非常低。然而，如果CD4细胞计数落到少于100个细胞/μl，则应考虑恢复维持治疗的调油。 ［5］
控制脑脊液压力对病人的生存至关重要。初始开启压力为250mm H2o或更大必须减少并保持约200小时2O在治疗。对于一些患者，这可能需要每天进行脊髓穿刺或脊髓液引流，直到压力得到控制。在极少数情况下，控制脑脊液压力升高可能需要脑室-腹腔分流术。不能控制脑脊液压力可能导致失明、永久性神经功能缺损或死亡。
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在初始疗法期间监测CSF压力
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如果开口压力超过250毫米H.2o，删除CSF以将关闭压力降低到200mm以下以下2O或至少50%的升高开启压力
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甘露醇在降低隐球菌脑膜炎的压力方面没有被证实的价值。乙酰唑胺或皮质类固醇控制脑脊液压力与免疫重建炎症综合征(IRIS)也应避免。
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在严重IRIS合并hiv相关隐球菌脑膜炎的治疗中，可使用强的松0.5-1.0 mg/kg/d或地塞米松控制严重中枢神经系统疾病的体征或症状。
IRIS可发生在艾滋病患者或其他严重免疫抑制情况下。在未接受抗逆转录病毒治疗但出现隐球菌脑膜炎的艾滋病患者中，在早期进行抗隐球菌治疗时开始使用抗逆转录病毒药物可能导致患者病情迅速恶化。这种恶化被认为是由于病人对感染的免疫反应突然增强，导致症状和体征恶化甚至死亡。
在没有艾滋病的患者中，密集细胞脑膜炎的治疗如下：
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单独的两性霉素B（0.7-1mg / kg /天）6-10周或与氟藻（100mg / kg /天的4个分开剂量）组合2周，其次是氟康唑至少10周
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根据脑脊液检查结果确定治疗时间
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考虑每周CSF检查，直到文化转换被记录，文化仍然是阴性的4周
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脑脊液蛋白异常可能持续多年，尽管成功的治疗;因此，脑脊液蛋白升高作为唯一残留的异常不应指示延长治疗
肺隐球菌病只能通过观察治疗，但需满足以下条件:
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脑脊液化学参数正常
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CSF培养，CSF隐性抗球菌抗原，印度油墨准备和血清学结果是负面的
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尿培养结果为阴性
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肺病变小且稳定或缩小
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患者对播散疾病没有易爆的条件
隐球菌肺病的抗真菌治疗如下:
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温和至中等疾病：氟康唑6-12个月，伊丙康唑6-12个月，或两性霉素B.
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严重疾病：两性霉素B（0.7-1mg / kg /天）加氟藻（100mg / kg /天）6-10周，或2周，然后是氟康唑，在400mg / kg /天至少10周，可能随后进行了6-12个月的进一步合并治疗
背景
Cryptococcus neoformans.是一种被封装的酵母。1894年，病理学家Busse在提交给Greifswald医学协会的论文中首次描述了这种酵母。Busse从一名31岁妇女的胫骨中分离出酵母，注意到它对氢氧化钠的耐药性，并于同一年发表了病例报告。 ［6］第二年，一位名叫布施克的外科医生报告了来自同一病人的相同分离物，从而确立了巴斯-布施克病的早期名称。 ［7］这种单一案例用于识别新的酵母并证明其致病潜力。
自初步报告以来，研究人员已经确定了对隐性球菌感染的多样化宿主反应。响应范围从呼吸道的无害殖民化和实验室工人中的无症状感染（仅导致阳性皮肤测试发现）脑膜炎或传播疾病。虽然隐球菌在动物和可能在人类中的毒性因菌株而异，但毒性在感染结果中可能起相对较小的作用。关键因素是宿主的免疫状态。
最严重的感染通常发生在细胞免疫缺陷的病人身上。例如，艾滋病患者、接受器官移植的患者、网状内皮细胞恶性肿瘤患者、接受皮质类固醇治疗的患者(但不包括中性粒细胞减少或免疫球蛋白缺乏的患者)以及结节病患者会发展为最严重的隐球菌感染。
随着全球的兴起艾滋病在美国，隐球菌病的发病率正在增加，目前在这些患者中已成为危及生命的主要真菌感染。
Mycology
虽然是属的隐性球菌只包含50多种物种C Neoformans.和隐球菌gattii被认为是人类的主要病原体。在此之前,C Neoformans.被定义为有两个品种- varNeoformans.和var格蒂．但是，基于基因组序列的阐明，C Neoformans.和C Gattii.现在被认为是两个不同的物种。基于荚膜多糖的抗原特异性，这两个物种有5种血清型;这些包括血清型A、D和AD (C Neoformans.）和血清型B和C（C Gattii.）.
C Neoformans.是美国最常见的物种和世界各地的其他温度气候，并在老年的鸽子粪便中发现。直到最近，C Gattii.主要发现热带和亚热带气候。C Gattii.与鸟类无关，但在某些物种的桉树周围的垃圾中生长（即，桉树卡马尔（桉树），桉树Tereticornis）.2016年在哥伦比亚波哥大进行的一项流行病学研究表明CNeoformans.也对桉树树物种进行了偏好，类似于C格蒂． ［8］
全世界，C Neoformans.在免疫功能低下的患者中，包括感染艾滋病毒的患者，大多数隐球菌感染都是由血清型A引起的。由于未知的原因,C格蒂很少感染艾滋病毒感染者和其他免疫抑制患者。患者感染C Gattii.通常具有免疫活性，对治疗反应缓慢，并有发生脑内肿块病变的风险(如隐球菌瘤)。2016年的一项流行病学研究显示Cryptococcus tetragatti(AFLP7/VGIV)C格蒂Sensu Lato与津巴布韦艾滋病毒感染患者中的隐球脑膜炎患者更高的患病率相关。 ［9］
C Neoformans.通过萌芽和形成直径为3-6μm的圆形酵母状细胞再现。在宿主和某些培养基中，大型多糖胶囊围绕每个细胞。C Neoformans.在20-37°C(68-98.6°F)固体介质上形成光滑、凸出、黄色或褐色的菌落。这种真菌是根据其微观外观、生化测试结果和在37°C(98.6°F)下生长的能力鉴定的;最不致病的隐性球菌菌株不会在这种温度下生长。此外，C Neoformans.在玉米粉或大米琼脂上不吸收乳糖和硝酸盐或产生假菌丝。
最紧张的C Neoformans.可以使用肌酐作为氮源，这可能部分解释富含植物植物的禽粪便中的生物体的生长。另一个有用的生化特征C neoformans,将其与非致病菌菌株区分开，是其生产黑色素的能力。真菌酶酚氧化酶作用于某些基材（例如，二羟基苯甲丁酸氨酸，咖啡酸）以产生黑色素。
C Gattii.含有基因型Vgi和更常见的vgiia和vdiib。隐性球菌物种可以通过同性交配再现，并且vgiia可能从Vgiib的同性交配和尚未识别的另一种菌株出现。
1976年，Kwon-chung描述了完美的（即性，大肠道）形式C neoformans,哪个被命名为Filobasidiella Neoformans.．在识别之前F neoformans,这是菌丝体，C Neoformans.被认为是单组态酵母。F neoformansA型和d型血清菌株配种的结果C Gattii.是Filobasidiella bacillispora.从血清型B和C的交配结果。一些A和D菌株可以与B和C的菌株配合。
流行病学
C Neoformans.全球分布。大多数隐球菌病病例涉及血清型A和d。C Gattii，在热带和亚热带地区最常见，可以与某些种类的桉树和它们下面的空气隔离。C neoformans,从老年的鸽子粪便中恢复，鸟巢和鸟粪，是血清型A或D.虽然血清型A和D存在于鸽子粪便中的高浓度，但真菌不会感染鸟类。在湿润或干燥的鸽子排泄物中，C Neoformans.可存活2年或更长时间。鸽子爱好者的抗c抗体较高。新型抗体滴度高于正常人群。 ［10.］在Saprobic环境中，C Neoformans.生长未封装;然而，在重新列出它们的多糖胶囊后，未封装的菌株会重新毒力。C Gattii.通常会导致完整细胞介导的免疫患者的疾病。
自然发生的隐球菌病在动物和人类中都有发生，但既没有动物到人的传播，也没有通过呼吸途径的人到人的呼吸道传播的记录。据报道，当使用受感染的供体器官时，通过器官移植传播。C Neoformans.导致免疫抑制宿主中绝大多数隐球菌感染，包括艾滋病患者，而C Gattii.引起免疫能力强的宿主中70%-80%的隐球菌感染。艾滋病、失代偿性肝硬化、细胞介导的免疫抑制方案和自身免疫性疾病已被确定为导致侵袭性疾病的可能的危险因素C Neoformans.疾病。 ［11.］
虽然C Neoformans.在全球范围内发现，C Gattii.通常发现于亚热带地区，如澳大利亚、南美洲、东南亚、中非和撒哈拉以南非洲。在美国，C Gattii.在南加利福尼亚州（最近在华盛顿和俄勒冈州）找到。
如上所述,C Gattii.可以与几棵不同的树木相关联，例如河红胶树（e camaldulensis）森林里的红桉树(E tereticornis)。感染是通过吸入空气传播的繁殖体感染肺部，并可能导致真菌感染，导致中枢神经系统受累。
在1999年,C Gattii.出现在加拿大不列颠哥伦比亚省的温哥华岛。据报道，岛上的居民和游客以及家养和野生动物中都有感染病例。该病最常在猫、狗和雪貂身上发现。海洋哺乳动物也被感染。带菌者可以将孢子从流行地区传播到以前未受影响的地区。这可能就是温哥华岛的蔓延路线。自2003年以来，隐球菌病已成为不列颠哥伦比亚省应通报的一种感染。已在沿海道格拉斯冷杉和沿海西部铁杉生物气候带鉴定出分离株。C Gattii.随后在华盛顿和俄勒冈州的州被识别。
与年龄，种族或职业相关的感染发病率没有显着差异。加密球菌抗体收购早于一年时间开始。在5岁时，70％的儿童与C.Neoformans抗原反应。 ［12.］具有暴露于鸽子或鸟粪的健康人员和暴露于生物体的气溶胶的实验室工人具有较高的阳性延迟过敏皮肤反应对隐色抗原或碱性的延迟性皮肤反应。偶尔，实验室事故会导致传播C neoformans,但肺部和播散性疾病在这种情况下很少见。偶然皮肤接种C Neoformans.导致局部皮肤病。
来自加拿大不列颠哥伦比亚省的一份报告指出，感染的危险因素是C Gattii.包括类固醇使用和潜在的肺部疾病 ［13.］作者还向50岁，目前吸烟者和因艾滋病毒或侵袭性恶性而导致免疫抑制的人的个人报告了偏倚。
病理生理学
超过50种包含该属的物种隐球菌,人类疾病主要与C Neoformans.和C Gattii.．动物模型提供了大部分理解致病机制和所涉及的隐球菌感染中的宿主防御机制。在两条路线中获得了隐性皮肤病;在暴露于免疫功能的接触后，造成迅速进行的隐球菌;第二个是延迟的阶段，然后重新激活和传播。延迟的概念已在C. Neoformans验证。 ［16.］生物主要通过呼吸道透过，但不直接从人类传播。
吸入后，酵母孢子沉积到肺肺泡中，在那里它们必须在肺泡巨噬细胞吞噬之前存活中性至碱性pH和生理浓度的二氧化碳。葡萄糖基酰胺合成酶（GCS）已被鉴定为生存中的基本因素C Neoformans.在这种细胞外环境中。 ［17.］虽然GCS是酵母细胞外生存期的关键因素，但酵母不再需要GCS在巨噬细胞吞噬后巨噬细胞内的细胞内，更酸性的环境中存活。
未封装的酵母易于吞噬和破坏，而包封的生物更耐受吞噬作用。粘性光源多糖胶囊具有抗腺细胞性质，可以是免疫抑制性的。吞噬细胞胶囊块抑制酵母抑制的抗热性能，抑制白细胞迁移到真菌复制面积。
对加线热敏感染的宿主反应包括细胞和体液组分。动物模型表明，天然杀手细胞参与早期杀死隐性抗癌和，可能是抗体依赖性细胞介导的杀戮。体外单核细胞衍生的巨噬细胞，天然杀伤细胞和T淋巴细胞可以抑制或杀死Cryptococci。成功的宿主响应包括辅助T细胞活性，皮肤测试转化率和组织中活生物体数量的增加。除了细胞机制之外，还描述了反式聚集性抗体和可溶性反射蛋白因子。阴茎抗原抗原的抗体在增强对生物体的巨噬细胞和淋巴细胞介导的免疫应答方面发挥着关键作用。研究人员使用单克隆抗体对荚膜多糖来被动地将小鼠免疫C Neoformans.．
C Neoformans.感染的特征在于，疾病晚期小或没有坏死或器官功能障碍。患者损伤可能会加速患有沉重感染的人。缺乏可识别的内毒素或外毒素可能部分原因是在密集的阴茎感染早期没有广泛的坏死。器官损伤主要是由于组织畸变继发于扩张的真菌负担。广泛的炎症或纤维化是罕见的。特征性病变C Neoformans.由酵母囊性簇组成，没有明确的炎症反应。成形良好的肉芽肿一般不存在。
C Neoformans.可引起无症状的肺部感染，后来脑膜炎的发育，这往往是疾病的第一个指示。如果限于肺部，C Neoformans.感染可能会导致肺炎，质量损伤，肺结核定义不良，并且很少，胸腔积液．虽然免疫缺陷患有脑膜炎或播散感染的患者常见，但患有疾病的患者通常是免疫活性的。
流行病学
频率
美国
1946年之前，医学文献中只有200例隐球菌病的报道。皮质类固醇的发展和使用以及一些恶性肿瘤患者生存的改善增加了隐球菌病的报道发病率。自20世纪80年代中期以来，大多数隐球菌病发生在艾滋病患者中。2005年3月发表的一项研究回顾了1981-2000年(艾滋病流行的前20年)的数据，结果表明，每年每百万人年的发病率为男性19例，女性2.6例。发病率最高的是1981-1992年;后来，发病率开始下降。在妇女中，发病率在1997年达到高峰。隐球菌病的总发病率下降，并先于艾滋病的高活性抗逆转录病毒疗法的可用性。
大约7％-15％的艾滋病患者发育密集型感染。1993年，美国疾病控制和预防中心报告称，274,150名艾滋病患者患有6％的艾滋病患者发育了密集的阴离子疾病。此外，艾滋病相关的隐球菌感染的患者现在占所有患者的80％-90％患者的隐菌炎。
国际的
C Neoformans.拥有全球分销，类似于美国，优先感染免疫抑制的个体，特别是艾滋病的人。与艾滋病毒感染相关的加密能脑膜炎是全世界每年负责超过60万人死亡。 ［18.］在撒哈拉以南非洲，15%-30%的艾滋病患者会发展成隐球菌病。然而，在一些地区，如津巴布韦，88%的艾滋病患者将隐球菌感染作为艾滋病界定疾病。大多数病例报告C Gattii.来自澳大利亚，少数病例报告来自南加州海岸和中南美洲热带地区。如上所述，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市以及美国华盛顿州和俄勒冈州报告了一些最近的病例。
爆发过度血统的伤害C Gattii.与美国西北部和不列颠哥伦比亚省的气候变化有关。 ［19.］
死亡率和发病率
在使用两性霉素B之前(在本文中，两性霉素B一词指的是两性霉素B脱氧胆酸盐)，隐球菌脑膜炎和播散性疾病总是致命的;然而，随着两性霉素B、两性霉素B脂质制剂、氟胞嘧啶、氟康唑和其他唑类药物的使用，隐球菌病的死亡率显著降低。1995年，Speed和Dunt报告说，使用两性霉素B加氟胞嘧啶治疗的隐球菌病患者死亡率为14%，使用其他方案治疗的患者死亡率为28%。 ［20.］
种族
没有关于隐球菌感染或疾病的明显种族偏好的报道。没有明确的职业偏好。
性
在大多数研究中，隐球菌病在男性中比在女性中更常见。
年龄
在1972年的一项综述中，Lewis和Rabinovich报告说，几乎三分之二的隐球菌病患者年龄超过40岁 ［21.］；此外，在50岁及以上的患者中，男性隐球菌病的发生率是女性的3倍以上。然而，艾滋病的流行导致隐球菌病的发病率同时急剧上升，受影响患者的平均年龄下降。
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轴向T2加权磁共振图像显示左侧的聚类超萎缩性;这些与小型隐蔽会引起的扩大的Virchow-Robin空间一致。
