人类疱疹病毒6 (HHV-6)感染

更新时间:2019年8月16日
  • 作者:约翰·L·凯利医学博士;主编:Pranatharthi Haran Chandrasekar, MBBS, MD更多…
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概述

实践要点

人类疱疹病毒6(HHV-6)是一种婴儿和儿童导致Roseola Infantum(或Exanthema Zhemitum [第六种疾病])的疱疹病毒。 [1]2岁前感染几乎无处不在。 [2]在有免疫能力的宿主中管理HHV-6感染是支持的。

HHV-6感染与造血干细胞移植(HSCT)受者的不同严重程度的并发症有关,在实体器官移植(SOT)受者的较小程度上,以及其他免疫抑制的人。 [3.]由于检测的复杂性,缺乏强有力的证据证明这些并发症的原因,以及潜在疗法的毒性,HHV-6疾病在免疫抑制患者中的管理是有争议的,并不是很清楚。 [24.]对此的例外是在免疫血肿患者HHV-6脑炎,治疗建议中有强势。 [5.]

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背景

HHV-6是第六届Herpesvirus发现的,在人类的前两年内,人类感染几乎普遍存在,在大多数研究中,Seroprevaly率超过95%。 [13.]HHV-6是1986年在试图在淋巴增生性疾病患者中发现新病毒时分离出来的。

儿童感染通常是自限性的,但HHV-6脑炎可发生在免疫功能低下的患者,是HHV-6疾病最可怕的并发症。这在1994年首次被描述。 [5.]HHV-6几乎完全在HSCT和SOT接受者中进行了研究,其中最有可能发生这种临床实体。 [4.]

疱疹病毒(如巨细胞病毒[CMV],人类疱疹病毒7 [HHV-7]和人类疱疹病毒8 [HHV-8]), HHV-6的特征是两个菌株(A和B),认为彼此不同。 [4.6.]HHV-6B是美国和日本的血清升迁研究中记载的病毒的主要菌株。HHV-6A疾病被记录在唯一免疫抑制的宿主中引起疾病​​。 [7.]这两种菌株是否有相关的临床差异尚不清楚,因此,在管理的目的上,对它们的处理是相同的。在本文的其余部分,除非与临床相关,HHV-6将作为一个通用术语,主要指HHV6-B。

原发性HHV-6感染通常发生在婴儿或儿童中,并且是6-24个月儿童的发热诱发癫痫发作的常见原因。 [8.]免疫活性成年人急性HHV-6感染是罕见的,但可能表现为具有发热,淋巴结病和发烧和的单核细胞增多症疾病肝炎

类似于其他Herpesviruses,HHV-6感染各种细胞,并在初始感染后保持潜伏。 [6.]与其他Herpesviruss不同,HHV-6具有染色体整合的能力,其中,在新获得感染的总人口的不到1%的情况下发生,是垂直传输的建议路线。 [9.107.]目前尚不清楚这意味着重新激活和/或疾病因果关系的风险。已经记录了一种重新激活的重新激活HHV-6a的一种情况,以引起同种异体HSCT受体中的HHV-6脑炎。 [4.7.]

据估计,一般人群中有1%-2%的人遗传自父母的染色体整合HHV-6 (ciHHV-6)。 [4.6.]染色体整合HHV-6有可能使临床医生解释实验室检测的能力进一步复杂化,特别是在试图诊断HHV-6脑炎时。在这些患者中,由于ciHHV-6 DNA存在于所有白细胞中,因此在全血聚合酶链反应(PCR)中检测几乎是有保证的。更具体地说,在脑脊液白细胞增多的脑炎患者中,通过PCR检测HHV-6 DNA(只要这种方法足够敏感)总是会发生的,这使真正的疾病与脑脊液白细胞中检测到的ciHHV6 DNA的鉴别复杂化。ciHHV-6的挑战也会混淆其他患者病毒血症检测的意义,比如危重患者。 [11]在CiHHV-6中区分真正感染的方法存在,但往往不容易获得临床。 [10]

HHV-6脑炎是成人中描述最充分的临床实体,并且只发生在严重免疫抑制的人群中,特别是在接受造血干细胞移植或SOT的人群中。 [4.5.]虽然这是HHV-6感染最可怕的并发症,但它仍然相对少见。在2019年一项对梅奥诊所接受HSCT患者的回顾性研究中,报告的HHV-6脑炎发病率为1.7%(9/531)。 [5.]虽然发生率较低,但这些患者的死亡率为50%,幸存的患者有很高的持续性神经功能障碍。

关于HHV-6在没有基线免疫抑制的危重患者中的作用的相关争论也已在文献中详细阐述。 [11]HHV-6 DNA可以在危重病患者的血清中测量,没有HHV-6疾病的症状。一些研究记录了超过25%的脓毒症休克患者的HHV-6 DNA检测。这种发现的重要性尚不清楚。与可以重新激活并且被认为有助于这些患者的更糟糕的预后,与其他患者的其他疱疹病毒(例如,CMV)一样,该关联未被证明是因果的(见预后)。

HHV-6也与特发性肺炎和肝炎有关。 [4.]在大多数病例中,其中描述了与HHV-6和其他临床实体(例如,多发性硬化,悲观的ROSEA)相关联的情况下,没有足够的证据来支持病理生理原因。 [12131415]鉴于它们的相对争议性和缺乏强有力的证据来支持建议,本文不再进一步讨论它们。

一般来说,HHV-6疾病通常与以下因素有关:

  • 红疹infantum
  • exanthema子草
  • 发热癫痫发作(婴儿和儿童)
  • 免疫抑制态(HSCT,SOT,HIV感染)
  • 急性边缘脑炎(癫痫、顺行性遗忘、内侧颞叶MRI异常)
  • 肺炎(免疫表明患者)
  • 肝炎(免疫功能低下的患者)
  • 血小杂性淋巴管激菌症(案例报告,仅限HHV-6A) [8.16]

对于表现出典型婴儿红疹的免疫能力强的儿童,很少需要实验室诊断;大多数情况下,HHV-6感染的诊断是基于其临床特征(见DDx和检查)。但在免疫缺陷患者中却不是这样,在这些患者中,HHV-6 DNA的PCR经常被用于检查。

没有建立HHV-6感染的强烈推荐治疗,主要是因为HHV-6分离的临床相关性,除了脑炎的情况外,还没有很好地理解。治疗根据提出的临床情况而变化,通常在免疫活性宿主中的原发性感染通常不必要。支持性措施是护理的基础。有些婴儿可能需要住院治疗非典型介绍或并发症。由于急性疾病的可能疗法提出了抗病毒,例如Ganciclovir和Foscarnet,但除了脑炎之外,它们在大多数临床环境中保持争议。没有疫苗存在。(见治疗。)

对于患者教育资源,见细菌和病毒感染中心儿童保健中心, 也单核细胞增多症儿童皮疹

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病理生理学

HHV-6属于herpesviridae.家庭和Betaherpesvirinae.亚家族和通常被称为的东西Roseolovirus属。 [17]其他病毒herpesviridae.家庭包括CMV,单纯疱疹病毒(HSV)-1,HSV-2,Epstein-Barr病毒(EBV),HHV-7和HHV-8。HHV-6可以细分为两个菌株:A和B. [18]虽然一些研究表明HHV-6A对中枢神经系统感染有更强的亲和力,但这还没有得到确切的证明,而且,实际上,HHV-6B是主要导致疾病的菌株。它们DNA编码的氨基酸大约有90%是等价的。 [2]

病毒粒子具有疱疹病毒的典型结构,其核心包含病毒DNA、衣壳和被膜包围的被膜层。细胞表面标记物CD46在人类有核细胞中广泛表达,被用作进入受体。

HHV-6的确切传播方式还没有完全阐明。研究表明,原发性HHV-6B感染通常是在出生后的最初24个月获得的,感染高峰出现在6-9个月大的时候。在有染色体整合HHV-6病毒DNA的父母的子女中,HHV-6垂直传播的发生率为1%-2%。 [9.107.]

潜伏HHV-6感染的发展是病理生理学的重要组成部分。像其他潜伏的疱疹病毒感染一样,潜伏的HHV-6分布在外周血单个核细胞(PBMCs)中,在那里它不产生病毒颗粒或病毒蛋白质。与其他以染色体外集体(独立的非必需DNA组)形式存在的疱疹病毒不同,HHV-6病毒通过共价连锁整合到宿主细胞染色体DNA中。这对垂直传播具有重要意义。潜伏和无症状的脱落,主要在口腔分泌物,被认为是主要的传播途径。 [8.]潜伏期很重要,特别是在考虑免疫抑制患者的重新激活时。例如,高达45%的HSCT接受者将在移植后的前几周内经历HHV-6重新激活,脐带血受体的速率甚至更高(高达90%)。注意,重新激活(例如,血清或CSF中的HHV-6病毒DNA的检测)与活性疾病的临床实体不同。 [194.20.21]

HHV-6是唯一一种有可能整合到宿主染色体端粒部分的人类疱疹病毒,因此可以垂直传播。这是否具有重要的临床意义尚不清楚。一个病例报告描述了一个婴儿x连锁严重联合免疫缺陷,重新激活染色体整合HHV-6A。 [7.]通过对病毒信使RNA的PCR和荧光原位杂交,从男孩的母亲和父亲的基因组学中发现了这种感染。 [7.]

HHV-6感染与其他临床实体如玫瑰糠疹、多发性硬化症甚至慢性疲劳综合征之间的理论联系已在文献中描述;然而,这些要么不是很强的关联,要么不是很好地理解。这些关联的病理生理学机制已被提出,但由于数据有限,这些讨论仍有争议,而且这些争论超出了本文的范围。 [22]

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病因学

HHV-6疾病大致可分为两类:(1)儿童期疾病,几乎影响所有人群;(2)免疫抑制严重的个体发生再激活的疾病。 [18]HHV-6也与其他临床实体有关,尽管因果关系尚未被证实,而且他们的讨论超出了本文的范围(见病理生理学)。

HHV-6是最常见的病毒导致儿童疾病的病毒罗斯罗拉infantum。 [1]它包括两个基因不同的菌株:HHV-6A和HHV-6B。这两个菌株最初被认为是单一物种的变种,但遗传工作令人信服地认为它们是不同的菌株。最终,HHV-6A和HHV-6B之间的临床相关差异,例如重新激活,组织和细胞的热度以及地理分布,并不顺利。

婴儿和儿童的HHV-6感染与发热性癫痫有关。一项里程碑式的前瞻性研究发表在新英格兰医学杂志,婴儿和3岁以下的儿童入组,试图阐明这种感染的自然史。 [8.]在这项研究中,所有2200多名HHV-6感染的患者都有发热,而感染是导致急诊就诊的20%和急诊评估的三分之一的发热性癫痫发作的原因。

2005年研究描述了277名儿童从出生到2岁时前瞻性地监测HHV-6。24个月,77%的儿童发育了每周PCR测试确定的原发性HHV-6感染。在81名患者中,患有良好的收购时间表,93%的发达症状。没有患者癫痫发作,23%发达了紫罗兰。 [23]

由于HHV-6的无处不在的性质,除了用于治疗恶性肿瘤的治疗的进步之外,HHV-6疾病的重要副存会发生在深受免疫抑制的患者中,更具体地是干细胞移植受者,其中大部分研究这种病毒已经进行。HHV-6在HSCT后重新激活良好描述,大约40%-50%的受体将在移植后2-3周内进行重新激活,随着移植型风险变化(即,据信脐带血移植赋予更高的风险)。 [6.4.21]HHV-6脑炎是HSCT,特别是同种异体移植的已知复杂性。

相对免疫抑制状态也与HHV-6病毒血症有关,但其意义尚不清楚(见预后)。 [11]由于缺乏设计良好的体内研究,管理策略是困难的(见治疗)。

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流行病学

美国统计数据

HHV-6感染无处不在。HHV-6B是美国最常见的应变。在两年前几乎均匀地发生感染。血清升迁研究记录了超过两年的儿童大于95%的血清阳性。 [2]儿童感染的最常见的临床介绍是发烧和皮疹,或所谓的exanthema子草,或roseola Infantum。然而,其他病毒感染是差异诊断,并且通常在没有确认或诊断测试的情况下推测HHV-6感染的诊断。

国际统计

HHV-6具有全球分布。在初步评估亚撒哈拉以南非洲的艾滋病毒1 - 1 - 流行区域,发现婴儿感染中的主要形式是HHV-6a,尽管在重新评估较大的人口的较大子集时,这是案例的几年后。 [1624]在欧洲和日本,就像在美国一样,HHV-6B是婴儿感染的主要原因。

年龄,性别和种族相关人口统计学

HHV-6感染最常发生在母体抗体减弱后,通常在6个月至3岁之间(平均9个月)。

血清学研究表明,大约90%的2岁儿童感染HHV-6。 [23]一项前瞻性研究发现HHV-6是在婴儿期获得的,通常是有症状的,经常导致医疗评估。然而,这些患者中只有少数人因原发性HHV-6感染而出现红疹或发热发作。年长的兄弟姐妹和其他照顾者似乎是HHV-6的传染源。 [223]

原发性HHV-6感染在成人中很少见。然而,免疫抑制个体的任何年龄都可能发生再激活。

HHV-6感染没有性偏好,可能发生在所有种族的人。

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预后

HHV-6感染发生在生命早期和有免疫能力的宿主,通常不复杂,有一个自限性的过程。这些感染的预后通常很好。

虽然/ HHV-6重新激活的风险(其更准确地是通过PCR检测HHV-6 DNA,通常在血清或CSF中检测HHV-6 DNA)在HSCT之后高,但这种重新激活并发症的风险尚不清楚。预后风险的策略,包括监测HHV-6病毒DNA在接受HSCT的患者的血清中,由机构因缺乏缺乏证据而受到强烈建议的,如果缺乏证据,则无法强烈推荐。 [252627]

HSCT接受者中HHV-6型脑炎的风险与较高的血浆病毒载量相关(>105.拷贝/ ml)和脐带血移植。 [4.5.]HHV-6脑炎与免疫抑制个体的更糟糕的结果有关。2019年2019年HHV-6脑炎患者患者在HSCT后,报告脑炎的总速率低,报告了疾病后持续并发症的高率。六十个百分之有残留的神经系统赤字,一半的患者死亡。

最后,与其他潜在的疱疹病毒一样,HHV-6病毒血症在脓毒症休克患者中已经很好地描述,否则否则没有在基线免疫抑制的危险因素。这些批判性患者的精心设计的前瞻性观察研究表明,这是常见的(一个队列中最多26% [11]).虽然HHV-6病毒血症本身尚未被证实会增加死亡风险,但HHV-6病毒血症伴其他疱疹病毒(如巨细胞病毒血症)已被证实与死亡风险增加有关。虽然这很难量化,但一般来说,HHV-6病毒血症可被视为疾病严重程度的指标,特别是在伴有其他并发病毒事件的患者中。

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