军团病

军团病(LD)是由嗜肺军团菌引起的肺炎。LD也指一种更良性的、自限性的、急性发热性疾病，称为庞蒂亚克热，虽然它表现为无肺炎，但在血清学上与嗜肺L菌有关。庞蒂亚克热通常是自限性的，通常不需要使用抗生素。

嗜肺菌是医院和社区获得性肺炎(CAP)的重要病因，必须被认为是任何表现为非典型肺炎的患者的可能致病菌。社区获得性肺炎的经验性抗生素覆盖率通常包括覆盖军团菌的抗生素类别，如氟喹诺酮类、大环内酯类和四环素类。

军团菌是1976年夏天在费城贝尔维-斯特拉特福德酒店举行的第58届美国退伍军人协会年会上首次发现的。据推测，感染是由于酒店空调系统中的水受到污染而传播的。症状从轻微的流感样症状到多系统器官衰竭。在182名感染者中，有29人死亡。

尽管直到1976年才发现军团菌，但随后在1943年的临床标本中发现嗜肺L菌，根据回顾性分析，可能是1976年以前费城肺炎流行的原因;华盛顿特区;和明尼苏达州。

军团病是由军团菌科成员引起的感染的统称。

细菌的特点

军团菌是一种小型、需氧、水性、革兰氏阴性、未包被的芽孢杆菌，非运动性、过氧化氢酶阳性和弱氧化酶阳性。它是一种挑剔的生物，不厌氧生长或在标准培养基上生长。缓冲木炭酵母提取物(CYE)琼脂是用于分离细菌的主要培养基。

军团菌科包括超过42种，构成64个血清群。嗜肺L菌是最常见的种类，引起高达90%的军团菌病病例，其次是米达代L菌(也称为匹兹堡肺炎病原体)、波泽曼L菌、杜莫菲L菌和长海滩L菌。嗜肺L菌的15个血清群已被确定，其中血清群1、4和6是人类疾病的主要原因。血清组1被认为是80%由嗜肺L菌引起的军团病报告病例的原因

患者教育

有关患者教育信息，请参见支气管镜检查。

军团菌属专性或兼性细胞内寄生虫。水是军团菌的主要环境宿主;这种细菌可以感染并复制原生动物，如棘阿米巴和哈特曼内拉原虫，它们是在天然和人造水系统中发现的自由生活的变形虫。(军团菌可以抵抗供水系统中使用的低浓度氯。)

在阿米巴细胞内，军团菌可以避免内体-溶酶体途径，并可以在吞噬体内复制。军团菌可以在阿米巴细胞中存活和生长。

军团菌感染人巨噬细胞和单核细胞;在这些肺泡细胞内观察到细菌的细胞内复制。原生动物和巨噬细胞的胞内感染有许多相似之处。

活化的T细胞产生淋巴因子，刺激巨噬细胞增加抗菌活性。这种细胞介导的激活是阻止军团菌细胞内生长的关键。细胞免疫的重要作用解释了为什么军团菌在免疫功能低下的患者中更频繁地被观察到。体液免疫被认为在宿主对军团菌感染的反应中起次要作用。

军团菌的传播被认为是通过吸入来自已被该细菌污染的水源的雾化薄雾而发生的[2,3,4]。

• 冷却系统

• 淋浴

• 装饰喷泉

• 增湿器

• 呼吸治疗设备

• 惠而浦水疗

• 冰机

• 盆栽土(长滩草属)

• 堆肥(L longbeachhae spp)

• 路边的水坑

• 用于水中分娩的浴缸[5]

军团病可能与在飞机或酒店设施中暴露相关的旅行有关。然而，尚未有人际传播的记录。

军团病的最高发病率发生在春末和秋初，这段时间空调系统的使用更为频繁。[6,7]医院获得可能通过吸入、呼吸治疗设备、[3]或受污染的水发生。此外，传播还与使用加湿器、雾化器和用受污染的自来水冲洗的物品有关。

以下特征增加了军团菌在人造水环境中定植和扩增的可能性:

• 温度25-42℃

• 停滞

• 水垢和沉积物

• 存在某种自由生活的水生变形虫，能够支持军团菌的细胞内生长

风险因素

感染风险随着接触的类型和强度以及接触者的健康状况而增加。许多因素会增加军团菌感染的风险，包括以下因素:

• 先进的时代

• 吸烟

• 慢性心肺疾病

• 细胞免疫功能受损(如获得性免疫缺陷综合征[艾滋病])或使用免疫抑制药物(特别是皮质类固醇)的免疫功能低下的宿主

• 糖尿病

• 血液恶性肿瘤

• 终末期肾病

• 酒精滥用

发生在美国

据报道，LD每年的发病率为8000- 18000例。在某些地理区域，社区获得性肝病更为常见。尽管LD在所有50个州都有报告，但据估计只有5-10%的病例报告。虽然大多数病例是散发的，但其中10-20%与暴发有关。LD在夏季更常见，特别是在8月，在美国北部更普遍。

军团菌的患病率报告随着时间的推移而增加，这可能是由于更有效的检测方法的可用性。然而，军团菌感染频率的增加也有可能是由于环境、基于人群或行为的原因。

LD是引起CAP的前3-4个微生物原因之一，约占需要住院治疗的CAP患者的1-9%。在需要入住重症监护室(ICU)的患者中，LD是导致严重肺炎的更常见原因，在此类病例中排名第二，仅次于肺炎球菌性肺炎。此外，它已被公认为住院患者非典型肺炎的最常见原因。

在医院获得的LD病例通常以暴发形式发生，最常是由于水源和表面(如管道、橡胶、塑料)存在军团菌。水沉积物中也发现了这种生物，这可能解释了尽管医院的供水系统被冲洗，但它仍然能够存在。(8、9)

国际事件

LD被认为发生在世界各地，是2-15%需要住院治疗的CAP病例的原因。北美洲、非洲、澳大利亚、欧洲和南美洲均已发现暴发。

与性别和年龄相关的人口统计数据

男性感染嗜肺杆菌的风险更大。年龄较大是另一个风险因素;LD患者的加权平均年龄为52.7岁，发病率逐渐增加，直到79岁。老年患者的死亡率也较高。35岁以下人群的LD发病率低于每10万人0.1例。

LD的恢复是可变的;一些患者病情迅速好转，而另一些患者尽管接受了治疗，病程却要长得多。医院感染的死亡率接近50%。

进行性呼吸衰竭是军团菌肺炎患者最常见的死亡原因。然而，死亡率取决于患者的共病情况，以及抗生素管理的选择和及时性。获得的部位(如医院获得的，社区获得的)也可能影响结果。

潜在的并发症包括:

• 肺功能下降

• 暴发性呼吸衰竭

• 脱水，感染性休克

• 抗利尿激素分泌不适当综合征所致低钠血症

• 呼吸功能不全，缺氧呼吸衰竭

• 心内膜炎

• 神经症状:包括嗜睡、头痛、精神状态改变和非局灶性神经检查结果

• 胃肠道症状:腹泻、呕吐

• 肾功能衰竭

• 横纹肌溶解

• 多器官衰竭

• 昏迷

• 免疫功能低下患者的菌血症或脓肿形成(在肺部或肺外部位)

• 死亡:10%接受治疗的非免疫功能低下患者死亡，80%未接受治疗的免疫功能低下患者死亡

van Loenhout等人的一项包括190名LD患者的研究发现，在疾病发病一年后，许多患者仍然遭受一种或多种不良健康影响，特别是疲劳和总体生活质量下降

嗜肺军团菌引起两种不同的疾病实体。军团病(LD)以肺炎为特征。庞蒂亚克热是一种短期的、比LD轻微的疾病，不以肺炎为特征，而是表现为发热和肌痛，无需治疗即可消退。肺外军团菌病，如心包炎、心内膜炎和蜂窝组织炎，虽然不常见，但在免疫功能低下和免疫功能正常的患者中均有报道，可作为孤立病例或在军团菌肺炎的情况下发生。通常除了嗜肺菌以外的其他种类也牵涉到这些病例。(11、12)

LD的潜伏期为2至10天。发病前连续住院10天或以上的军团菌感染患者被归为明确的医院性肝病，住院后2-9天实验室确诊感染的患者被归为可能的医院性肝病，医院性肝病是聚集性发生的。

LD的症状可能如下:

• 患者通常经历1-2天的轻度头痛和肌痛的前驱症状，随后是高热和发冷

• 90%的病例出现咳嗽;咳嗽一开始通常是无效的，但随着疾病的发展可能会变得有效

• 其他肺部表现包括呼吸困难、胸膜炎性胸痛和咯血，可在多达三分之一的病例中出现

• 胃肠道症状包括恶心、呕吐、腹泻(水样，不带血)、腹痛和厌食

• 神经系统症状包括头痛、嗜睡、脑病、精神状态改变(最常见的神经系统症状)，以及罕见的局灶性症状

• 肌肉骨骼症状包括肌痛

• 非肺部症状在疾病早期表现突出

LD的表现包括:

• 头疼

• 精神状态变化

• 发热大于40°C，或102°F(范围38.8-40.5°C)

• 相对心动过缓(不包括有心脏起搏器或心律失常或接受受体阻滞剂、地尔硫卓或维拉帕米的患者)

• 心肌炎

• 人工瓣膜心内膜炎

• 呼吸急促

• 本地化罗音

• 有血丝痰

• 肺外表现

• 腹部疼痛

• 胰腺炎

• 急性肾功能衰竭

临床积分可能有助于增加正确诊断LD的概率，并提示特定/明确的LD测试。

表1。军团病:成人肺炎入院的六种临床预测因子和诊断排除因子^一个(在新窗口中打开表格)

虽然许多病原体引起的肺炎具有相似的实验室结果，但不适当抗利尿激素综合征(SIADH)继发的低钠血症(钠< 130 mEq/L)在军团病(LD)中比在其他病原体继发的肺炎中更常见;然而，这并不是LD所特有的。

LD的其他非特异性实验室发现包括:

• 早期/轻度肝酶升高

• 红细胞沉降率(ESR)高度升高(>90 mm/h)

• 高铁蛋白水平(>2倍正常)

• c反应蛋白(CRP)水平升高(>30 mg/L)

• 低磷血症(针对LD，排除其他低磷血症原因)[13]

• 显微血尿

严重疾病的定义为呼吸衰竭、双侧肺炎、肺浸润迅速恶化，或存在以下3种特征中的至少2种:

• 血液尿素氮(BUN)大于或等于30mg /dL

• 舒张压低于60毫米汞柱

• 呼吸频率大于30次/分钟

典型的军团菌组织病理学病变见于间质衬里和肺泡，有多形核细胞和巨噬细胞。

LD中的一般测试可以包括以下内容:

• 全血计数(CBC):白细胞增多，左移

• 观察ESR升高

• 电解质:检查有无低磷血症和低钠血症

• 尿素氮和肌酐:检查肾功能衰竭和脱水

• 肝功能检查(LFTs):寻找非特异性LFT异常，这在LD中非常常见，可能有助于将其与其他非典型肺炎区分开来

• 寻找高水平的血清铁蛋白

• 磷酸肌酸激酶:寻找提示横纹肌溶解的升高，偶尔可见于LD;横纹肌溶解可能严重到导致肾功能衰竭

• 动脉血气(ABG):寻找低氧血症

• 革兰氏染色:通常可见大量白细胞和少量生物体;如果可见，生物体是小的，模糊染色，革兰氏阴性杆菌

• 痰革兰氏染色:无细菌的多形核白细胞和单核细胞增多

• 尿检:检查蛋白尿、血尿和肾功能衰竭

呼吸道分泌物培养

诊断军团菌的明确方法是在呼吸道分泌物(即痰液、肺液、胸膜液)中分离出生物体。然而，军团菌不在标准微生物培养基上生长，而是需要缓冲木炭酵母提取物(CYE)琼脂和半胱氨酸来生长。最佳生长温度为35-37°C。

军团菌是一种生长缓慢的有机体，需要3-5天才能产生可见的菌落。这种生物通常具有磨玻璃的外观。

常规痰培养的敏感性和特异性分别为80%和100%。经气管吸入分泌物或支气管镜标本可增加敏感性。支气管肺泡灌洗液比支气管冲洗标本有更高的产率。

血培养

军团菌可以从血液中分离出来，但它的敏感性要低得多。

PCR扩增

聚合酶链式反应(PCR)检测尿液、血清和细支气管灌洗液对军团菌的检测是非常特异性的，但灵敏度并不比培养法高。与IFA滴度一样，这种方法的主要好处是可以用于检测非嗜肺L菌血清组1引起的军团菌感染。

痰液直接荧光抗体染色

直接荧光抗体染色(DFA)是一种快速的检测方法，可在2-4小时内得出结果，但灵敏度较低，已失宠。用单克隆抗体代替多克隆抗体检测DFA的特异性为96 ~ 99%。

一个积极的结果取决于在标本中发现大量的生物体;因此，当使用下呼吸道样本时，灵敏度提高。DFA结果迅速变为阴性(4-6 d)。

血清学

最广泛使用的试验包括免疫荧光抗体(IFA)和酶联免疫吸附试验(ELISA)试验。如果IFA滴度大于或等于1:6 6，单次抗体滴度增加即可确认为LD。

虽然LD血清学测试是最容易获得的，但它们需要将抗体滴度提高4倍(达到1:128或更高)，这需要4-8周。应获得急性期和恢复期的配对测量，因为抗体反应可能长达3个月不明显。值得注意的是，大约三分之一的LD患者的抗体水平没有升高。

尿抗原检测

军团菌脂多糖抗原用ELISA、放射免疫测定(RIA)和乳胶凝集试验检测。80%的患者在临床发病1-3天可检测到军团菌脂多糖抗原。尿抗原检测仅能检测嗜肺L菌(血清组1)

尿液抗原检测的优点包括快速和简单。此外，与获得痰标本相比，获得尿液样本相对容易，并且在接受抗生素治疗的患者中抗原持续分泌，增加了尿液抗原检测方法的有用性

尿抗原试验最初可能呈阴性，但当呈阳性时，在急性发作缓解后数月仍可呈阳性

射线照相法

军团菌感染几乎总是产生胸片异常，异常通常是单侧的，发生在下叶。然而，异常是可变的，可能是局灶性或弥漫性;没有典型的LD x线表现

然而，快速进展、不对称浸润是该病的特征。胸片常显示斑块状肺泡浸润，下肺叶实变(尽管所有肺叶都可能受影响)。尽管使用抗生素治疗，浸润仍有进展。高达50%的患者有胸腔积液。空腔和脓肿形成在LD中很少见，但可发生在免疫功能低下的宿主中。

胸片显示的改善可滞后于临床改善5-7天;影像学异常需要3-4个月才能完全消除。

头部CT平扫

头部CT扫描适用于精神状态改变的患者。LD的表现应正常。

支气管镜检查

如果难以获得呼吸培养标本，进行支气管镜检查或不进行支气管镜检查都有助于确定或排除诊断。BAL液比支气管冲洗标本的产率更高。

腰椎穿刺

这个程序适用于精神状态改变的病人。在无并发症的LD，脑脊液(CSF)的表现一般正常。

胸腔穿刺术

如果有胸腔积液，可以用DFA或LD培养评估积液。

延误治疗可显著增加军团病(LD)的死亡风险。因此，应将经验性抗军团菌治疗纳入严重社区获得性肺炎(CAP)和医院内肺炎特定病例的治疗方案中。

虽然军团菌肺炎可以表现为一种轻微的疾病，但大多数患者需要住院治疗，使用肠外抗生素。大多数健康的宿主在3-5天内对治疗产生临床反应。

院前护理

氧疗是LD院前治疗的主要方法，静脉注射和输液治疗可用于脱水或感染性休克。精神状态改变的患者可能需要采取限制措施。可能会提示癫痫发作的预防措施。

只有通过临床检查才能从癫痫发作中鉴别出具有多重严重度和精神状态改变的LD。

急诊科护理

患者管理包括以下内容:

• 按照临床指示控制气道;支持通气和充氧

• 按指示给病人补充水分，特别是在休克或腹泻疾病中

• 退烧药可按指示使用

• 如果胸痛、低血压、心动过缓或其他指标存在，可能需要进行心脏监测

• 获得实验室标本(呼吸培养和尿液抗原检测)、胸部x线片、计算机断层扫描(CT)和脑脊液(CSF)，根据需要

• 开始经验性抗生素治疗

另请参阅美国疾病控制和预防中心(CDC)的军团菌主页，以及美国传染病学会/美国胸科学会关于成人社区获得性肺炎管理的共识指南

轻度至中度肺炎患者入院接受肠外抗生素治疗和支持措施。被认为患有严重肺炎的患者可能需要住进重症监护室(ICU)进行更密切的监测。迅速开始经验性抗生素治疗并进行诊断性检查。

出院后，建议与肺科医生或传染病专家密切随访。

在病情较轻的情况下，患者可在门诊使用口服抗生素治疗，这些抗生素针对军团菌，具有杀菌作用，半衰期长，肺组织浓度高。一线药物包括口服左氧氟沙星(一种氟喹诺酮类药物)和阿奇霉素(一种大环内酯类药物)。替代药物包括其他氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、莫西沙星、多西环素(一种四环素)。其他大环内酯类药物包括克拉霉素、红霉素和罗红霉素。较新的四环素，如替加环素，已被用作治疗肺炎L菌的二线药物，但似乎对长滩L菌的活性有限，因此，如果怀疑该菌株，应避免使用

对于长滩菌感染的患者，应使用氟喹诺酮类或大环内酯类药物。轻症患者的治疗时间为5-10天。

对于需要住院治疗的中重度感染患者，或不能耐受口服药物的患者，首选静脉给药途径。当患者临床病情稳定并能口服耐受时，即可改用口服等效药物。对于严重的疾病，建议使用氟喹诺酮类药物。将利福平添加到氟喹诺酮或大环内酯治疗方案中，尚未显示有任何额外的益处。[18]。

根据病情的严重程度，在门诊继续口服抗生素14-21天。患者应接受密切的随访护理，以确保其呼吸道症状完全消失。

患者应完成整个抗生素疗程，无论是在门诊还是在医院开始治疗。

如患严重麻痹症，强烈建议向肺科医生或传染病专科医生求诊。但由于这种疾病的表现千变万化，有时可能需要向其他专科医生求诊，包括:

• 普通内科医生

• 重症监护专家

• 心脏病专家

• 胃肠病学家

• 神经学家

• 肾脏

• 肿瘤学家

• 一般外科医生

预防和控制院内军团病

在感染和随后死亡风险增加的住院患者中应寻找军团菌。如果患者中出现1例确定病例或2例可能的医院性LD病例，应着手调查医院来源。

军团菌的传播也可以通过冷却塔的日常维护和只使用无菌水填充和冲洗雾化装置来阻止。改进冷却塔和管道系统的设计和维护也会有所帮助。

消毒

将水过热至70-80°C，并冲洗远端部位，可能有助于防止水污染。

铜-银电离装置能产生破坏细菌细胞壁的金属离子，从而导致溶解和细胞死亡，对根除军团菌非常有效;它们提供持续的保护。

紫外线通过破坏细胞脱氧核糖核酸(DNA)杀死军团菌。这种方式在局部消毒时是有效的，但由于它不能提供持续的保护，必须使用辅助处理。

不再推荐高氯化水，因为军团菌相当耐氯，而且氯在用于处理的热水系统中的较高温度下会分解。

在报告了新生儿在水中分娩时感染LD后，亚利桑那州卫生服务部发布了建议，建议将水中分娩过程中使用的浴缸中军团菌污染的风险降至最低，例如在用热水灌满浴缸之前，将软管中的死水和沉淀物冲洗3分钟

轻度军团病可通过单一口服抗生素方案治疗，这些方案对嗜肺军团菌有活性，包括氟喹诺酮类，如左氧氟沙星和莫西沙星，大环内酯类，如阿奇霉素、克拉霉素。其他四环素类药物如强力霉素也可以作为替代疗法。

疑似长滩军团菌感染病例，应使用氟喹诺酮类或大环内酯类抗生素。四环素类药物对这种军团菌不是很有效，应该避免使用。

对于需要住院治疗的严重疾病患者，最初应使用静脉注射抗生素，然后在患者开始表现出临床改善迹象后，考虑改为口服抗生素治疗，疗程为10- 14天。对于免疫功能低下、有严重基础疾病或并发军团菌肺炎的患者，建议进行14-21天的疗程。

对于免疫抑制患者，建议首选氟喹诺酮类药物治疗。如果不能使用氟喹诺酮类药物，可以使用阿奇霉素。对于使用免疫抑制药物的患者，可能需要减少剂量。军团菌肺炎的致死率在这一患者群体中很高。

课堂总结

经验性抗菌治疗必须是全面的，并应涵盖临床环境中所有可能的病原体。

左氧氟沙星(Levaquin)

左氧氟沙星是一种氟喹诺酮类药物，用于假单胞菌感染和由耐多药革兰氏阴性菌引起的感染。

阿奇霉素(Zithromax, Zmax)

阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，用于治疗轻度至中度微生物感染。

环丙沙星(Cipro, ciproxr)

环丙沙星是一种氟喹诺酮类药物，对假单胞菌、链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和大多数革兰氏阴性菌有活性，但对厌氧菌无活性。它抑制细菌DNA合成，从而抑制细菌生长。

强力霉素(Vibramycin, Adoxa, Avidoxy, Doryx, Monodox)

强力霉素抑制蛋白质合成，从而通过结合到易感细菌的30S和可能的50S核糖体亚单位来抑制细菌生长。

莫西沙星(Avelox)

莫西沙星抑制细菌DNA合成和生长。其活性与环丙沙星、左氧氟沙星相似。

利福平(Rifadin)

利福平可与红霉素联合使用，但不建议常规使用。它通过与细菌RNA聚合酶相互作用(不抑制哺乳动物酶)抑制易感细胞中dna依赖的RNA聚合酶活性。

Tigecycline (Tygacil)

一种通过与易感细菌的30S核糖体亚基结合而抑制蛋白质合成的甘环素它已证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性厌氧菌，以及革兰氏阳性好氧菌株，如耐甲氧西林葡萄球菌，链球菌和肠球菌的活性。

红霉素碱(Ery-Tab, E.E.S, PCE)

红霉素可能通过刺激核糖体中肽基转移RNA (tRNA)的解离来抑制核糖核酸(RNA)依赖性蛋白的合成。这抑制了细菌的生长。

克拉霉素(百欣，百欣XL)

克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，可抑制细菌生长，可能是通过阻断核糖体中肽基tRNA的解离，导致rna依赖的蛋白质合成停止。