高氯血症性酸中毒

肾脏通过碳酸氢盐填海和酸排泄保持酸碱平衡。影响肾脏的大多数条件导致肾小球和管状功能的比例同时丧失。肾小球功能的丧失（肾小球过滤速率降低相关[GRF]）导致抑制许多新陈代谢的最终产物，包括各种有机和无机酸和尿素的阴离子。管状功能的损失可防止肾脏排出氢阳离子（H.⁺)从而导致代谢性酸中毒。氮质血症、阴离子滞留和酸中毒的发展被定义为尿毒症性酸中毒，而不是高氯血症。

术语高氯血症酸中毒(即，RTA)指的是一组不同的肾小管疾病，与肾小球损害无关，其特征是无尿素和阴离子保留的尿酸化障碍。因此，典型的RTA并不伴有GFR的显著降低。这些疾病可分为两大类，近端(II型)和远端(I型和IV型)。

近端肾小管酸中毒(II型[碳酸氢钠消耗性酸中毒];pRTA)

近端卷积小管（PCT）是重吸收过滤碳酸氢盐的主要部位。在近端RTA（PRTA）中，碳酸氢盐重吸收有缺陷。近端RTA很少发生作为碳酸氢盐转运的分离缺陷，并且通常与多个PCT传输缺陷相关联;因此，还可以发生尿葡萄糖，氨基酸，磷酸盐，尿酸等有机阴离子（如柠檬酸盐）（FANCONI综合症）。

II型pRTA的一个显著特征是它是非进行性的，当血清碳酸氢盐减少到约15 mEq/L时，碳酸氢盐的一个新的转运最大值被建立，并且近端小管能够重新吸收所有过滤的碳酸氢盐。碳酸氢盐（FE[HCO]的部分排泄_3.^-]）当碳酸氢盐负载后血浆碳酸氢盐是正常的，大于15％的碳酸氢盐负载是Prta的诊断。相反，在低温和正常碳酸氢盐水平中碳酸氢盐的分数排泄总是小于远端RTA（DRTA）的5％。PRTA的另一个特征是尿pH可以通过酸负载降至小于5.5。

pRTA患者肾小管缺陷的致病机制尚不完全清楚。泵的分泌或功能有缺陷，即质子泵的功能失常([H⁺腺苷三磷酸酶[ATP酶]， ^[7.]Na⁺/小时⁺反向转运蛋白，基底外侧膜Na⁺/ K⁺atp酶，损害碳酸氢盐的重吸收。刷缘膜碳酸酐酶(CA)的缺乏或抑制也会导致碳酸氢盐的消耗。最后，由于碳酸氢盐流入增加或生成的碳酸氢盐无法排出而造成腔膜的结构损伤是一种提议的机制，目前还没有强有力的实验支持。

远端肾小管酸中毒(dRTA)

远端肾元，主要是集尿管(CD)，是尿液pH值达到最低的位置。酸分泌和排泄不足引起全身性酸中毒。代谢性酸中毒继发于肾小球滤过率(GFR)未明显下降的肾酸分泌减少，以AG正常为特征，通常是由称为dRTA的疾病引起。进一步将其分为低钾血症(I型)和高钾血症(IV型)RTA。

直到20世纪70年代，dRTA被认为是一种单一的疾病，由无法维持一个陡峭的H⁺在远端肾元的梯度，或作为一个失败排泄H⁺或由于H的反向扩散增加⁺通过异常可渗透的远端肾。已经显示出来自各种来源的肾的结构损伤，从而导致不同的致病机制。

尿中铵的排泄(NH4⁺）占肾脏最大部分对代谢酸积累的反应。DRTA的患者不能以足够的量排出铵，以保持速度与身体的正常酸产生速率。在某种形式的综合征中，可以形成最大的酸性尿液，表明建立最大H的能力⁺坡度然而，尽管尿液酸性最高，但氨排泄总量较低。在其他形式中，尽管存在全身性酸血症，但尿液pH值不能达到最大酸度，这表明低H⁺收集管的分泌能力。

在全身性酸血症存在下，低尿铵分泌率与PCT的细胞减少氨的产生，或者在远端卷积小管（DCT）中累积铵并在尿液中排出氨基铵。在高钾血症类型的DRTA中观察到铵生产减少，也称为IV型RTA，因为高钾血症导致细胞内碱中毒，由肾小管细胞产生的铵生成和排泄造成的损伤。因此，由于尿缓冲液的缺乏，因此减少了酸分泌。由于肾脏质量降低和剩余的近端管状细胞中，由于肾脏质量降低和铵生产下降，也观察到这种类型的酸中毒。

遗传学

Palazzo等人的一项研究发现，在一组原发性dRTA的散发病例中，临床特征并未表明三个基因中的哪一个与该疾病有关-SLC4A1,ATP6V0A4,或ATP6V1B1是它在特定病人身上存在的原因。 ^[8.]

然而，Alonso-Varela等人报道，dRTA在研究患者中出现较晚SLC4A1而不是与之相关的病例ATP6V0A4或ATP6V1B1突变。研究人员还发现，患者的血清钾水平趋于正常或抑郁程度较低SLC4A1缺陷。此外，大多数患者患有ATP6V1B1突变在诊断时有听力损失，与之相比，有听力损失的患者分别为17%和0%ATP6V0A4或SLC4A1缺陷分别。 ^[9]

Palazzo等人确定，在原发性dRTA的隐性病例中，在ATP6V0A4发生突变的频率和ATP6V1B1． ^[8.]

低钙血（经典）远端肾小管酸中毒（I型）

在低钾dRTA(也称为经典RTA或I型RTA)中，缺乏是次要的2个主要病理生理机制:(1)分泌缺陷和(2)通透性缺陷。

当分泌物缺陷占主导地位时，质子的分泌减少（h⁺)不能最大限度地降低尿ph。可滴定酸(TA)的形成和铵的捕获和分泌的减少导致全身酸中毒。低钾血症的机制尚不清楚，但有以下假设:(1)钾渗漏增加⁺(2)尿钠流失导致醛固酮刺激增加钾流失，导致尿容量收缩;(3)近端K降低⁺由于酸血症和低碳酸血症的再吸收。

当渗透性缺陷占主导地位时，CD质子泵功能正常，但管内H⁺由于管状上皮的异常渗透性，耗散。

不完全远端肾小管酸中毒是另一个重要的临床实体。它被认为是I型RTA的变异型/温和型(形成fruste)，其中血浆碳酸氢盐浓度正常，但小管酸分泌有缺陷。然而，每天的净酸排泄是通过增加氨化作用来维持的。存在高钙尿和低钙尿，因此有肾结石和肾钙质沉着病的倾向。大多数病例是特发性磷酸钙结石患者、RTA患者亲属或原因不明的骨质疏松患者。应评估任何特发性结石形成者以排除不完整的I型RTA(通过NH4Cl输注)。

远端肾小管高钾酸中毒(IV型)

高钾dRTA是最常见的RTA，其发病机制可归结为两种机制之一:(1)电压缺陷或(2)K⁺和H⁺由于醛固酮缺乏或抵抗引起的分泌率缺陷。

电压相关型较少见，被认为是由皮质集合管的负管内电化学电位不足引起的。这反过来又导致质子和钾的分泌不足，铵的捕获和排泄减少，钾的排泄减少。

电压产生不足可能是由几个因素引起的，包括（1）服用某些药物，如阿米洛利(2） 抑制活性钠再吸收的结构缺陷，如镰状细胞肾病(3） 由于近端钠的亲和力，远端小管钠的再吸收严重受限，继发于肝硬化等疾病；（4）增加上皮对氯离子的通透性，导致重吸收增加，并防止形成与钠重吸收相关的负电压。

较常见的高钾DrTA形式是由于醛固酮抗性或缺乏症。假设机制包括以下内容：

• 肾小球旁细胞破坏

• 肾小球旁器官交感神经去支配减弱

• 降低前列腺素的生产，导致肾素 - 醛固酮的产生减少

• 原发性低醛固酮血症

• 继发性低低醛酮症中的长期使用肝素

醛固酮增加钠⁺吸收和负压管电化学电位。它还会使腔膜渗透性增加给钾并刺激基底间Na⁺/ K⁺/ atp酶, ^[7.]导致尿钾流失增加。由于醛固酮也直接刺激质子泵，醛固酮缺乏或抵抗可能导致高钾血症和酸中毒。减少净酸排泄的另一个主要因素是高钾血症（导致细胞内碱中毒）导致的氨生成抑制。

Tseng等人的研究表明，在患有尿路感染（UTI）的婴儿中，但对于高钾血症DRTA没有可识别的危险因素，基因中的突变NR3C2可能是这种RTA作为UTI并发症发展的一个因素。 ^[10]

碱损失腹泻

腹泻是碱性碱的最常见原因，导致代谢酸中毒。胆道，胰腺和十二指肠分泌物是碱性的，并且能够中和胃分泌物的酸度。在正常情况下，一个腔NA⁺/小时⁺Jejunal粘膜中的交换器有效地导致碳酸氢钠（Nahco_3.，因此，在正常情况下，每天排出的100毫升粪便中含有非常少量的碳酸氢盐。

腹泻状态的发展和粪便体积增加（潜在的几个L / D）可能导致每日损失数百毫升碳酸氢盐。其中一些损失可能不会发生作为碳酸氢盐损失本身;相反，肠道菌群生产滴定碳酸氢盐的有机酸，导致粪便中的粪便中的有机阴离子的损失，而是相当于滴定的碳酸氢盐。因为腹泻粪便具有比血浆较高的碳酸氢盐浓度，所以净效果是具有体积耗尽的代谢酸中毒。腹泻也可能是由外部胰腺，胆道或小肠排水引起的;一个inleus;一个输尿管子病症;一个jejunal循环;或者是髂骨环，导致高血性代谢酸中毒。

碱损失的其他原因

其他胃肠道条件与外部液体损失有关，也可能导致大量碱损失。这些包括肠瘘和胆汁、胰腺和肠分泌物的引流;肠梗阻继发的肠梗阻，在阻塞的肠腔内可积聚数升碱性液体;以及分泌高浓度碳酸氢盐液体的绒毛状腺瘤。

增加胃肠道碳酸氢盐流失的药物包括氯化钙、硫酸镁和消胆胺。

近端肾小管酸中毒的原因

近管碳酸氢钠消耗的原因是很多的。选择性缺陷(如孤立的碳酸氢盐消耗)可作为原发疾病(无明显相关疾病)发生，可遗传或在婴儿中以短暂形式发生。

通过乙酰唑胺、磺胺和醋酸马非尼酯等药物改变CA活性，产生碳酸氢盐浪费。骨质硬化伴钙II缺乏和遗传性和特发性钙缺乏也属于选择性缺陷的范畴。

与多发性PCT功能障碍相关的全身性PCT缺陷也可作为散发性和遗传性疾病的原发性疾病发生。它也与遗传性系统性疾病有关，包括威尔逊病、胱氨酸病和酪氨酸血症、洛韦综合征、遗传性果糖不耐受、丙酮酸羧化酶缺乏、异染性白质营养不良和甲基丙二酸血症。

在慢性低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进(如维生素D缺乏或维生素D抵抗)相关的情况下也可以观察到近端RTA。蛋白异常状态，如多发性骨髓瘤和单克隆γ病，也与pRTA有关。

可诱发pRTA的药物或毒素包括链脲佐菌素、铅、汞、l -精氨酸、丙戊酸、庆大霉素、异环磷酰胺和过时的四环素。

与pRTA相关的肾小管间质疾病包括肾移植、Sjögren综合征和髓质囊性疾病。其他肾脏病因包括肾病综合症和淀粉样变。

阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)和甲状旁腺功能亢进也可引起pRTA。

pRTA(二类)的成因总结如下:

• 原发性-家族性或散发性

• 蛋白异常状态-多发性骨髓瘤（pRTA和dRTA）、淀粉样变性（pRTA和dRTA）、轻链疾病（LCD）、冷球蛋白血症和单克隆丙种球蛋白病

• 与CA相关条件 - 骨质血症症（碳酸酐酶II缺乏症），乙酰唑胺和Mafenide

• 药物或毒性肾病-铅、镉、汞、链脲佐菌素、过期四环素和异环磷酰胺（pRTA和dRTA）

• 遗传性疾病-胱氨酸病、半乳糖血症、Wilson病、遗传性果糖不耐受、糖原储存病(GSD) I型、酪氨酸血症和Lowe综合征

• 间质性肾脏疾病—Sjögren综合征、髓囊性疾病(pRTA和dRTA)、巴尔干肾病和肾移植排斥反应(pRTA和dRTA)

• 杂项 - PNH，恶性肿瘤，肾病综合征和慢性肾静脉血栓形成（CRVT）

低钾血症(典型)远端肾小管酸中毒(I型)的原因

原发性dRTA已被描述为散发和遗传传播形式。

自身免疫性疾病，如Hypergammaglobulinemia，Cryoglobulinemia，Sjögren综合征，甲状腺炎，特发性肺纤维化，慢性活性肝炎（CAH），原发性胆汁肝硬化（PBC），系统性红斑狼疮(SLE)，系统性血管炎可与dRTA相关。

远端RTA可继发于遗传性全身疾病，包括Ehlers-Danlos综合征、遗传性椭圆细胞病、镰状细胞病、马凡综合征、CA I缺陷或改变、髓囊性疾病和神经轴索营养不良。

导致低钙糖DRTA的肾癌有关的疾病包括原发性或家族性甲状旁腺功能亢进，维生素D中毒，乳碱综合征，甲状腺功能亢进，特发性高钙血症，遗传性果糖不耐受，法布里病和威尔逊病。

可能导致dRTA的药物或毒素包括两性霉素B、甲苯、非甾体抗炎药(NSAIDs)、锂和糖精。

与dRTA相关的肾小管间质疾病包括慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路病、肾移植、麻风病和高草尿症。

dRTA（I型）的原因总结如下：

• 原发性-特发性、孤立性和散发性

• 肾小管间质疾病-肾移植、慢性肾盂肾炎、梗阻性尿路病和麻风病

• 遗传 - 家族，马尾综合征，威尔逊病，ehlers-danlos综合征，髓质囊性疾病（DRTA和PRTA），以及骨质病症

• 与肾钙质病相关的条件-高草酸尿、原发性高钙尿、甲状腺机能亢进、原发性甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、乳碱综合征和髓质海绵肾

• 自身免疫性疾病 - 慢性活性肝炎，原发性胆汁肝硬化，Sjögren综合征（DRTA和PRTA），Systemic Lupus红斑，自身免疫性甲状腺炎，肺纤维化和血管炎

• 药物和毒性 - 两性霉素B，镇痛药，锂，甲苯，Ifosfamide（DRTA和PRTA）

• 高伽马球蛋白血症状态-骨髓瘤(包括dRTA和pRTA)，淀粉样变(dRTA和pRTA)和冷球蛋白血症

• 杂项-肝硬化和获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)(可能)

远端肾小管高钾酸中毒的原因(IV型)

醛固酮缺乏或抵抗是高钾dRTA的最常见原因。醛固酮缺乏症合并糖皮质激素缺乏症与埃迪森病、双侧肾上腺切除术和某些甾体生成生化途径的酶缺陷(如21-羟化酶缺乏症、3 -羟甾体脱氢酶缺乏症、脱糖酶缺乏症)有关。孤立性醛固酮缺乏可继发于肾素分泌不足的状态，包括糖尿病肾病、肾小管间质性肾病、非甾体抗炎药(NSAID)的使用、β -肾上腺素能阻滞剂的使用、艾滋病/HIV疾病和肾移植。

单独的醛固酮缺乏也可继发于肝素的使用;皮质酮甲基氧化酶(CMO)缺乏，这是一种遗传疾病;而且是短暂的婴儿形态。

血管紧张素1-转换酶(ACE)抑制，无论是内源性的还是通过ACE抑制剂如卡托普利，以及较新的血管紧张素AT1受体阻滞剂可以导致高钾dRTA。

醛固酮分泌的耐药性见于假醛固酮增多症、儿童型阻塞性尿病、环孢素肾毒性、肾移植和螺内酯的使用。

阻塞性尿路疾病中可观察到导致高钾dRTA的电压介导缺陷；镰状细胞病；以及锂、三氨苯醚、阿米洛利、甲氧苄啶或戊脒的使用。

各种各样的

氯化钙(calcl_2.)或消胆胺(阳离子树脂，以氯化盐的形式给予)可能引起酸中毒，因为在肠腔内形成碳酸钙或消胆胺的碳酸氢盐，然后随粪便排出。

输尿管 - GI连接，例如尿液转移的输尿管肌素术，也引起几乎所有患者的潜在严重的酸中毒。 ^[11]这种酸中毒是由于尿铵潴留于结肠黏膜和碳酸氢盐在粪便中丢失而引起的。由于这种并发症，回肠导管现在已经很大程度上取代了手术。然而，约10%的回肠导管患者仍可发生高氯代性酸中毒，尤其是存在梗阻的患者。

糖尿病酮症酸中毒(DKA)晚期常见代谢性酸中毒伴正常AG。这是由于尿中含有钠和钾的酮阴离子流失造成的。这种外部损失相当于潜在的重碳酸盐的损失，因为每一个酮阴离子，如果被保留和代谢，将消耗一个质子并产生一个新的重碳酸盐分子。

输注大量不含碱的氯化钠溶液可引起高氯化物代谢性酸中毒。这是由于先前存在的碳酸氢盐的稀释和由于体积膨胀而减少了肾脏碳酸氢盐的再吸收。

慢性呼吸性碱中毒患者肾脏酸分泌减少，但内源性酸生成和氯离子重吸收正常，导致血浆碳酸氢钠浓度降低，氯离子浓度升高。当低碳酸血症修复后，PaCO的恢复_2.恢复正常会导致短暂的代谢性酸中毒，很快就会自我纠正。

告知患者关于与高血性酸化相关的膳食问题。

有关患者教育信息，请参见甲状腺代谢中心和低钾（低钾血症）．

Toyonaga和Kikura对206例患者的研究表明，高氯血症性酸中毒是腹部手术后急性肾损伤(AKI)发展的前兆。研究发现，术后基底过量氯离子水平低于-7 mEq/L是AKI的独立危险因素，建议通过降低术中液体氯离子负荷可以降低AKI风险。 ^[12]