低钙血症

一个70公斤的人体内大约有1.2公斤的钙，其中99%以上以羟基磷灰石的形式储存在骨骼中。不到1%（5-6克）位于细胞内和细胞外，只有1.3克位于细胞外。血浆中的总钙浓度为4.5-5.1meq/L（9-10.2mg/dL）。50%的血浆钙被电离，40%与蛋白质结合（90%与白蛋白结合），10%与阴离子（如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乳酸、硫酸盐）结合循环。

在7.4的血浆pH中，每克白蛋白结合0.8mg / dl钙。该键依赖于白蛋白的羧基并且高度依赖于pH。急性酸血症降低与白蛋白的钙结合，而碱血症增加了结合，其降低了离子化钙。仅观察到临床症状和症状，只能随着电离钙浓度的降低（通常为4.5-5.5mg / dl）。 ^[2那3.]

钙调节是正常细胞功能，神经传递，膜的稳定性，骨结构，血液凝固，和细胞内信号传导是至关重要的。此二价阳离子的基本功能继续得到阐明，尤其是头部外伤/中风和心肺疾病。

离子钙是正常生理过程所必需的血浆组分。在神经肌肉系统中，离子钙促进神经传导、肌肉收缩和肌肉松弛。钙是骨矿化所必需的，也是内分泌器官激素分泌的重要辅助因子。在细胞水平上，钙是离子转运和膜完整性的重要调节器。

钙的周转估计为10-20 mEq/天。每天大约有500毫克的钙被从骨骼中除去，并被等量的钙所替代。正常情况下，肠道吸收的钙量与尿钙排泄量相匹配。尽管有这些巨大的钙通量，但由于甲状旁腺激素(PTH)、维生素D和降钙素通过复杂的反馈回路进行严格控制，游离钙水平保持稳定。这些化合物主要作用于骨、肾和胃肠道部位。钙的含量也受到镁和磷的影响。 ^[4.]

PTH刺激破骨细胞重吸收和远侧管状钙的重吸收并介导1,25-二羟基维生素d（1,25 [OH]₂d）肠道钙吸收。 ^[5.]维生素D刺激肠道对钙的吸收，调节主细胞释放甲状旁腺激素，并介导甲状旁腺激素刺激的骨重吸收。降钙素通过降低骨骼、肾脏和胃肠道损失来降低钙。

甲状旁腺对血清钙离子变化具有显著的敏感性。这些变化被钙敏感受体(CaSR)识别，这是一种与g蛋白连接的7-跨膜受体，有一个大的细胞外氨基末端区域。钙结合到CaSR诱导磷脂酶C的激活和抑制PTH的分泌。另一方面，钙的轻微下降会刺激甲状旁腺的主要细胞分泌甲状旁腺素。

CaSR在甲状旁腺激素分泌中起关键作用。CaSR功能的丧失会导致诸如家族性低钙高钙血症和新生儿严重甲状旁腺功能亢进等病理状态。在肾功能衰竭中，CaSR激动剂抑制甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺生长。

内稳态是由细胞外到细胞内的梯度维持的，这主要是由于细胞内丰富的高能量磷酸盐。细胞内钙调节环磷酸腺苷(cAMP)介导的信使系统和大多数细胞器功能。离子泵控制水平。细胞外钙维持在8.7-10.4 mg/dL。差异取决于血清pH、蛋白质和阴离子水平，以及钙调节激素的功能。

血清总钙降低的患者可能没有“真正”的低钙血症，即电离钙降低。肝脏疾病、肾病综合征或营养不良引起的白蛋白降低可导致血清总钙降低。

低钙血症导致神经肌肉烦躁和伤害症。由于电离钙的降低，碱性诱导Tetany，而酸血症是保护性的。这种病理生理学对肾功能衰竭的患者很重要，因为酸血症的快速纠正或碱性血症的发育可能引发Tetany。 ^{[6.那7.那8.]}

低钙血症的原因包括以下内容：

• 低稳血症
• 低钙血症
• 高磷血症
• 多因子增强蛋白结合和阴离子螯合
• 药物治疗效果
• 手术效果
• pth缺乏或阻力
• 维生素d缺乏或电阻

低稳血症

低白蛋白血症是低钙血症最常见的原因。病因包括肝硬化、肾病、营养不良、烧伤、慢性疾病和败血症。在危重患者中，低钙水平可能只是由于低白蛋白血症，这没有临床意义，因为活性部分(电离)没有受到影响。然而，为了防止遗漏第二次低钙血症，当白蛋白水平低时，测量电离钙水平。

在低钙血症患者中，血清白蛋白的测量对于区分真正的低钙血症（包括离子化血清钙的减少）和人为的低钙血症（即钙总量减少，但非离子化）至关重要。为了纠正低白蛋白血症，白蛋白每降低1.0 g/dL低于4.0 g/dL，就向总血钙中添加0.8 mg/dL。

甲状旁腺与荷尔蒙相关的低钙血症

甲状旁腺功能减退可遗传或获得性。遗传性和获得性甲状旁腺功能减退具有相同的症状，但遗传性甲状旁腺功能减退往往是逐渐发作的。 ^[9.]

收购甲状旁腺功能减退症可能是由于以下情况：

• 颈部照射/放射碘治疗 ^[10.]
• 甲状旁腺切除术后透析患者 ^[11.]
• 无意的手术移除（可以是瞬态或永久性的）
• 浸润性疾病(如血色素沉着病、肉芽肿性疾病[结节病]、地中海贫血、淀粉样变或转移性恶性浸润)

晚发性甲状旁腺机能减退症可被视为涉及卵巢功能衰竭和肾上腺功能衰竭的复杂自身免疫性疾病的一部分。皮肤粘膜念珠菌病、脱发、白癜风和恶性贫血与该疾病相关，称为多腺体自身免疫病（PGA I）。

遗传性甲状旁腺功能减退可能是家族性的，也可能是散发的，它可能是一个单独的实体，也可能与其他内分泌表现相关。家族型包括常染色体显性型和常染色体隐性型，以及早发性连锁型，其基因位于X染色体的长臂上。

散发性、迟发性甲状旁腺功能减退是几种遗传综合征的特征。这些症状及其相关特征如下:

• 迪乔治综合征:先天性心脏病、腭裂/唇裂、畸形相
• 卡恩斯-塞尔综合征:心脏传导阻滞、视网膜色素变性和眼麻痹
• 肯尼-凯菲综合征:长骨髓管狭窄和生长迟缓

假性

假素肝癌功能亢进的特征在于末端器官抵抗PTH的影响。PTH与PTH受体结合，反过来，通过鸟嘌呤核苷酸调节蛋白（GS）激活CAMP。这些蛋白质由α，β和伽马亚基组成。

伪肝疗法是分类为I和II类型的。I型进一步细分为IA，IB和IC。 ^[9.]

Ia型

从在GS-α蛋白的降低Ia型假性结果。这种病症包括与奥氏遗传性骨病以下躯体功能（AHO）沿假性的生化特性：

• 身材矮小
• 精神发育迟滞
• 肥胖
• 圆形脸
• Brachymetacarpia
• Brachymetatarsia
• 皮下骨形成

在实验室AHO发现包括低钙血症，高磷血症（与正常或高的PTH水平），和低的骨化三醇。维生素d可能因抑制由磷的水平升高被减小，并通过降低25-羟基d 1-α羟化酶的PTH刺激。低骨化三醇的水平，反过来，可能导致对PTH的骨中的高钙血症作用的阻力。

的GS-α蛋白的缺陷并不局限于PTH的效果，而且还影响其它激素系统（例如，胰高血糖素抵抗，甲状腺刺激激素，促性腺激素）。为GS-α蛋白的基因位于染色体20的一些家庭成员携带突变并显示AHO表型，但没有假性。这被称为伪假性。

类型Ib和Ic

在Ib型假甲状旁腺功能减退患者不表现出AHO的躯体特征。这些患者有正常的g - α蛋白，对甲状旁腺素有激素抵抗——cAMP对甲状旁腺素的反应受损，这表明缺陷在于受体。受体在何种程度上受到影响尚不清楚。

在IC型伪症症状功能亢进中，患者存在于对多重激素受体的抵抗力。然而，GS-α蛋白表达是正常的。

II型

在II型假性，PTH引发的cAMP正常，但未能增加血清钙或尿中磷排泄的水平，这表明缺陷位于cAMP的产生的下游。这些患者呈现与低血钙，hypophosphaturia，和升高的免疫反应性PTH（甲状旁腺激素）水​​平。这些发现也发生维生素d缺乏症，但患者的维生素d缺乏，所有的参数后的维生素d管理恢复正常。

低钙血症

严重低镁症可导致对钙和维生素D的服用产生抵抗的低钙血症。低镁血症的常见原因是通过肾脏（如渗透性利尿、药物）或胃肠道（如慢性腹泻、重症胰腺炎、小肠搭桥术或切除术）丧失。这些患者在出现低钙血症时PTH水平较低或不适当正常。

低钙血症的机制包括骨骼和肾脏对甲状旁腺激素的抵抗，以及甲状旁腺激素分泌的减少。急性镁恢复可迅速纠正甲状旁腺激素水平，提示低镁血症影响甲状旁腺激素的释放，而不是合成。

维生素D缺乏

维生素d是用于向PTH正常响应的必要的辅因子，和维生素缺乏症d呈现PTH无效的。差营养摄入，慢性肾功能不全，或暴露于阳光减少可能引起维生素d缺乏。

目前的维生素D膳食推荐量(RDAs)是婴儿每天400国际单位，1至70岁的人每天600国际单位，70岁以上的人每天800国际单位。 ^[12.]研究表明，尽管摄入足够，维生素D不足仍然会发生，并导致PTH增加和随后的骨转换。研究还表明，维生素D的饮食摄入量因种族和年龄而有很大差异。在对2001-2006年国家健康和营养检查调查（NHANES）III数据的回顾中，32%的非洲裔美国妇女存在维生素D缺乏的风险，其定义为血清25-羟基维生素D（24[OH]D）水平<30 nmol/L，而白人妇女只有3%。 ^[13.]

一项针对老年人的观察性研究发现，尽管维生素D摄入量超过400- 600iu / D(当时推荐的RDA)，但74%的老年人缺乏维生素D(定义为25(OH)D浓度< 32 ng/mL)。 ^[14.]这项研究的作者建议，老年人每天可能需要1000国际单位的维生素d。

轻微的维生素D缺乏可能不是微不足道的。在甲状旁腺激素增加和骨质疏松的老年人群中，阿仑膦酸的反应减弱。这种衰减在服用维生素D后得到改善。 ^[15.那16.]

受损的吸收

许多情况会损害维生素D的吸收。小肠疾病，如乳糜泻、胃旁路术(特别是长肢体Roux-en-Y胃旁路术)、脂肪漏和胰腺疾病，都可能导致维生素D水平低。 ^[17]

假维生素D缺乏症

这种情况是继发于1-羟化酶基因的常染色体突变。最终，钙二醇没有羟基化成钙三醇，钙没有被适当吸收。这种情况被认为是假维生素D缺乏，因为高剂量的维生素D可以克服这种疾病的临床和生化结果。

遗传性维生素D抗性佝偻病

这种情况是极其罕见的，并且由在维生素d受体突变引起的。通常情况下，第2年的生活中这种病症表现。

肝病

合成功能下降的肝病可从以下几个方面引起维生素D缺乏:

• 维生素d障25羟基化
• 用恶臭的胆汁盐减少了维生素D.
• 维生素d结合蛋白的合成减少
• 其他因素

肝硬化和骨软化患者骨化三醇水平较低或正常，提示其他因素可能干扰维生素D功能，或与吸收不良或日晒减少协同作用。这些患者需要使用钙化二醇或钙化三醇治疗低钙血症。

肾脏疾病

慢性肾疾病导致在25-羟基d的成其活性形式1,25-二羟基维生素d的转化率的降低，特别是当肾小球滤过率（GFR）低于30毫升/分钟。这导致增加PTH。最终，磷和钙的增加的吸收可导致钙磷矿物质沉积在软组织。在肾功能衰竭的早期阶段，低钙血症可以因为在骨化三醇生产下降和钙的肠道吸收后续降低的发生。

饥饿的骨综合征

原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的手术矫正可能与严重的低钙血症有关，因为骨重建迅速增加。如果骨骼矿化率超过破骨细胞介导的骨吸收率，就会导致低钙血症。

在溶质毒素D治疗骨科治疗后，还观察到甲状腺毒性症的矫正后，以及与骨形成相关的肿瘤（例如，前列腺，乳腺，白血病）后，还观察到更严重的图像。所有这些疾病都会导致低钙血症，由于大量的未碎片骨质的矿化。 ^[18]

急性胰腺炎

胰腺炎可与手足抽搐和低钙血症有关。这主要是由腹腔内钙皂沉淀引起的，但胰高血糖素刺激降钙素释放和PTH分泌减少可能起作用。

当胰腺被破坏，通过胰脂肪酶的作用而产生的游离脂肪酸。不溶性钙盐存在于胰腺和游离脂肪酸贪婪地螯合盐，导致在后腹膜钙沉积。另外，低白蛋白血症可能是临床图片的一部分，导致血清总钙的降低。患者伴随酒精滥用，一个营养摄入差的钙和维生素d，以及作为伴随低镁血症，可能会使这些患者低钙血症。 ^[19]

高磷血症

高磷血症可见于危重症和服用含磷酸盐灌肠剂的患者。磷酸盐与钙紧密结合，导致急性低钙血症。急性低钙血症继发于高磷血症也可由肾衰竭或横纹肌溶解或肿瘤溶解引起的过度组织破坏引起。

在急性高磷血症中，钙主要沉积在骨中，但也沉积在骨外组织中。相比之下,在慢性高磷血症,这几乎总是从慢性肾功能衰竭,流出的骨钙抑制钙的吸收低,因为减少肾的合成1,25-dihydroxyvitamin d .然而,肾功能衰竭的其他后果,包括骨化三醇合成的一个主要障碍,也会导致低钙血症。

药物

接收所述拟钙剂西那卡塞，以帮助控制继发性甲状旁腺在肾功能衰竭患者可能出现低血钙症如急性抑制PTH释放的结果。临床显著低钙血症发生在与西那卡塞治疗的患者中约5％。 ^[20]

低钙血症也可能发生在接受某些化疗药物治疗的患者身上。例如，顺铂可引起低镁血症而引起低钙血症，5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗可引起轻度低钙血症(一个系列中65%的患者)，可能是由于减少骨化三醇的产生。 ^[21]此外，在接受程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制剂nivolumab和pembrolizumab的患者中，急性肾损伤和低钙血症已被报道为不良反应。 ^[22]

低钙血症可能导致从治疗高钙血症与二膦酸盐，特别是唑来膦酸，其是显著比抑制破骨细胞的形成和功能的其他二膦酸盐更有效。谁是病人受影响似乎缺乏足够的PTH响应降低血清钙水平。 ^[23]

长时间服用抗惊厥药物(如苯妥英钠、苯巴比妥)可导致低钙血症和骨软化。 ^[24]的机制根据类抗惊厥药的不同;例如，苯妥英诱导细胞色素P450酶并增强维生素d分解代谢。

膦甲酸是一种用于治疗免疫功能低下患者的难治性巨细胞病毒和疱疹感染的药物，它使钙离子复杂，因此降低了钙离子浓度，可能导致症状性低钙血症。因此，离子钙浓度应在膦甲酸输注结束时测定。

Denosumab是一种完整的人源单克隆抗体，抗核因子κ b受体激活体配体(RANKL)，破骨细胞分化因子。它能抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收，增加骨密度(BMD)，降低骨折的风险。看到与已知的骨矿物质密度裂缝指数（BMD）计算器。

在Denosumab试验中，所有妇女都补充了日常钙（1000mg）和维生素D（400-800 u）。Denosumab试验中的一小部分女性在血清钙水平下降至小于8.5mg / dL。然而，在患有低钙血症的病症的患者中，例如慢性肾病，吸收症或低丙酮毒病，可能发生症状性低钙血症。血清钙中的Nadir在给药后大约发生大约10天。因此，不应给予具有预先存在的低钙血症患者直至其纠正的患者。此外，应监测对低钙血症（即慢性肾脏疾病和肌酐清除率<30ml / min）的病症的患者进行低钙血症。 ^[25]

在输注柠檬酸血或血浆期间出现症状性低钙血症是罕见的，因为健康患者在肝脏和肾脏中迅速代谢柠檬酸。然而，如果枸橼酸盐代谢因肝或肾功能衰竭而受损，或者如果在血浆交换或大量输血期间迅速给予大量枸橼酸盐，则可能发生血清游离钙浓度的临床重要下降。

磷酸钠制剂，其来在水性和片剂形式，用于将洁净肠GI程序，如结肠镜检查之前。在某些人群中，这些药物可导致急性高磷血症及低钙血症以后。 ^[26那27]危险因素包括以下内容：

• 肾功能衰竭
• 先进的时代
• 慢性心力衰竭
• 肝功能不全
• 血容量不足
• 使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或非甾体抗炎药(NSAIDS)

一些放射照相造影剂可能含有乙二胺四乙酸(EDTA)，它螯合血清中的钙，从而降低血清中的钙离子浓度，导致低钙血症。基于钆的造影剂可能会错误地降低血清钙水平，如果在磁共振成像后不久绘制水平，应予以考虑。

很少情况下，过量摄入氟化物会导致低钙血症;这种作用可能是通过抑制骨吸收介导的。公共饮水中含氟过多和摄入含氟清洁剂与血清钙水平低有关。在这种情况下，低钙血症被认为是由于骨骼矿化率过高继发于二氟化钙复合物的形成。

质子泵抑制剂（PPI）和组胺-2受体阻断剂（例如，西米替丁）降低胃酸产生;这减慢脂肪的分解，这是必要的用于肠道吸收的钙。这些药品和治疗老年髋部骨折的风险增加的关联已经取得的，因为降低钙的吸收。

其他可能导致低钙血症的药物作用如下:

• 降钙素和二膦酸盐引起螯合和末端器官抑制
• 乙二醇与钙的配合物
• 雌激素抑制骨吸收
• 铝和酒精抑制PTH

增强的蛋白结合和阴离子螯合

通过高等儿茶胺态中的pH和游离脂肪酸释放升高，增强了蛋白质结合。在高磷酸盐状态（例如，肾衰竭，横纹肌），肠化缺血，口服施用含磷酸盐的灌肠）中的阴离子螯合剂;高柠檬酸盐状态（例如，大规模输血，辐射菌染料）;和高碳酸氢盐，乳酸和草酸水平。

急诊科的低钙血症

在急诊科（ED）的低钙血症急诊中，多因素原因可能是最具临床相关性的。这些措施包括：

• 横纹肌分解：从肌酸磷酸氨基酶（CPK）和其他阴离子（即乳酸，碳酸氢盐）螯合物钙增加磷酸盐

• 中毒性休克综合征可导致低钙血症

• 高钙素水平导致低钙

• 恶性肿瘤:成骨细胞转移(如乳腺癌、前列腺癌)和肿瘤溶解综合征可能导致低钙血症(通过不同的机制)

• 浸润性疾病：结节病，结核病和血色病均可渗透甲状旁腺，引起功能障碍

• 毒理原因包括氢氟酸燃烧或摄取

• 具有严重出血的创伤患者可以存在低钙血症，这可以通过输血和复苏来恶化，并且可以促进酸中毒，凝血病和体温过低的潜在致命的三态。 ^[28那29]

危重疾病和严重败血症

急性疾病可因多种原因导致低钙血症。在一项研究中，在与急性疾病相关的低钙血症患者中发现的3个最常见的因素是低镁血症、急性肾损伤和输血。

在革兰氏阴性败血症中，总血清钙和游离血清钙均有降低。其机制尚不清楚，但似乎与多种因素有关，包括细胞因子水平升高(如白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子- α)、甲状腺功能减退、维生素D缺乏或抵抗。

与正常血钙患者相比，败血症和低血钙患者的死亡率增加。 ^[30那31]然而，没有明确的证据表明患有补充钙的危重患者改变结果。 ^[32]

既离子和总钙的水平低，已经报道COVID-19例英寸较低的钙水平与增加COVID-19严重性和低钙血症可作为恶化临床结果的独立危险因素。二菲利普等发现具有较低的钙水平更高的速率的低钙血症的住院患者COVID-19的患者比非COVID-19急性呼吸道感染，表明在这低钙血症COVID-19是而不是疾病的显着特点简单地呼吸疾病严重程度的一个标志。 ^[33]

手术后的效果

以下手术可能导致低钙血症:

• 甲状旁腺切除术引起的瞬态低钙血症由于在术后第一天终末器官PTH电阻;另外，也可以作为一个操作事故发生血管/甲状旁腺损伤;术后口服补钙，定量给料基于一种考虑风险的影响可以防止术后低钙血症在几乎所有情况下的患者变量的协议。 ^[34]

• 胰腺切除术防止钙吸收在十二指肠和空肠通过消除必需的酶

• 肠切除可以通过减小可用于吸收的脂肪酸和钙的表面造成低钙血症

低钙血症与其他电解质异常的流行病学研究尚未进行。在过去的20年里，实验室检测已经量化了血清、离子钙和甲状旁腺激素的水平，使诊断更容易。电离性低钙血症的发生率很难量化。在重症监护患者中，报告率为15-88%。 ^[35]在甲状腺切除术后，对低可血症的系统评价和荟萃分析发现，瞬时低钙血症的中值发生率为27％（范围，19-38％），永久性低钙血症为1％（范围，0-3％）。 ^[36]在一系列500例甲状旁腺功能亢进术后患者中，2%有永久性低钙血症。 ^[37]

低钙血症发生的频率依次为:

• 慢性肾病和急性肾损伤
• 维生素D缺乏
• 缺镁
• 急性胰腺炎
• 甲状旁腺功能减退症和假性
• 输注磷酸盐、柠檬酸或无钙白蛋白

死亡很罕见，但也有报道。导致低钙血症的疾病对发病率的影响可能比低钙血症本身更大。

慢性低钙血症的并发症主要是骨病。此外，严重的低钙血症可能导致心血管衰竭，低血压对液体和血管加压药无反应，以及心律失常。部分患者可表现为洋地黄不敏感。低钙血症的神经系统并发症包括急性癫痫发作或手足搐搦、基底神经节钙化、帕金森病、偏瘫和舞蹈症。虽然一些低钙血症患者可以通过治疗改善，但钙化通常是不可逆的。

低钙血症的年龄分布在于危害疾病。在儿童中，营养缺陷更频繁;在成年人中，肾衰竭占主导地位。然而，识别维生素D缺乏症的高患病率，特别是在老年患者中，可能会改变对一般人群的低钙血症的理解。