非霍奇金淋巴瘤的指导方针

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种具有不同生物学特性和预后的异质性恶性肿瘤。NHL包括许多亚型，每种亚型具有不同的流行病学特征;病因;形态学、免疫表型、遗传和临床特征;以及对治疗的反应。

针对NHL的国家综合癌症网络(NCCN)指南提供了关于分类、鉴别诊断和支持治疗的一般建议，以及对最常见亚型的管理的具体指导。 ^［1，2］

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)发布了关于以下亚型的管理和治疗的单独指南:

• 滤泡淋巴瘤
• 套细胞淋巴瘤
• 弥漫大B细胞淋巴瘤
• 原发性皮肤淋巴瘤
• 胃边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)型

NHL分类模式

以下是三种最常用的非霍奇金淋巴瘤(NHL)分类模式:

• 国家癌症研究所工作方案(IWF) ^［3.］
• 修订的欧美淋巴样肿瘤分类(REAL) ^［4］
• 世界卫生组织(卫生组织)分类 ^［5，6］

美国国家癌症研究所的工作方案最初于1982年提出，根据淋巴瘤的形态和临床表现(即低、中、高分级)将其分为10个亚组，标记为A至J。 ^［4］

世界卫生组织(世卫组织)于2001年首次提出并于2008年和2016年更新的分类进一步阐述了REAL方法。这种分类将NHL分为两类:b细胞来源的NHL和t细胞/自然杀伤(NK)细胞来源的NHL。 ^［5］

国家癌症研究所工作方案(IWF)

虽然IWF分类被认为已经过时，但仍在使用，主要用于历史数据比较。 ^［3.］

IWF分类中的低等级NHL亚型如下:

• A.小淋巴细胞，符合慢性淋巴细胞白血病
• B.滤泡性，主要为小裂细胞
• C.滤泡，小裂细胞和大细胞混合

IWF分类中NHL的中级亚型如下:

• D.滤泡性，主要为大细胞
• E.弥漫性小裂细胞
• F.弥漫性混合，细胞大小不一
• 弥漫性、大细胞、分裂或非分裂细胞

IWF分类中的高级别NHL亚型如下:

• H.免疫母细胞，大细胞
• I.淋巴母细胞、曲细胞或非曲细胞
• J.小的非切割细胞，Burkitt或非Burkitt

世界卫生组织分类

WHO对NHL REAL分类的修改是基于形态学和细胞谱系。在b细胞和t细胞的分类中，有两个细分:前体肿瘤，对应分化的最早阶段，和更成熟的分化肿瘤。 ^［5］

世卫组织对NHL前体亚型的分类如下:

• 前体B-lymphoblastic白血病/淋巴瘤
• 前体T-lymphoblastic淋巴瘤/白血病

WHO外周b细胞肿瘤的分类亚型如下:

• b细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
• b细胞prolymphocytic白血病
• Lymphoplasmacytic淋巴瘤/ immunocytoma
• 套细胞淋巴瘤
• 滤泡淋巴瘤
• 粘膜相关淋巴组织(MALT)型结外边缘区b细胞淋巴瘤
• 结节边缘区B细胞淋巴瘤(±单核细胞样B细胞)
• 脾边缘区淋巴瘤(±绒毛淋巴细胞)
• 毛细胞白血病
• 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤
• 弥漫大b细胞淋巴瘤
• 伯基特淋巴瘤

WHO外周t细胞和nk细胞肿瘤的分类亚型如下:

• t细胞慢性淋巴细胞白血病/原淋巴细胞白血病
• t细胞颗粒性淋巴细胞白血病
• 蕈样真菌病/ Sezary综合症
• 外周t细胞淋巴瘤，无其他特征
• 肝脾伽玛/ δ t细胞淋巴瘤
• 皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤
• Angioimmunoblastic t细胞淋巴瘤
• 结外T / nk细胞淋巴瘤，鼻型
• 肠病型肠t细胞淋巴瘤
• 成人t细胞淋巴瘤/白血病(人t淋巴营养病毒[HTLV] 1+)
• 间变性大细胞淋巴瘤，原发全身型
• 间变性大细胞淋巴瘤，原发性皮肤型
• 激进的自然杀手细胞白血病

美国国家综合癌症网络(NCCN)对非霍奇金淋巴瘤诊断评估的建议如下 ^［1，2］：

• 需要进行切除或切口活检

• 单纯的细针穿刺(FNA)活检一般不适用于淋巴瘤的初步诊断

• 核心针活检不是最理想的，但可以在某些情况下使用

• 在某些情况下，当淋巴结不容易进行切除或切口活检时，结合核心活检和FNA活检，结合适当的辅助技术进行鉴别诊断(免疫组织化学、流式细胞术、PCR)IGHV而且细胞受体基因重排、核型和用于主要易位的荧光原位杂交(FISH)可能足以诊断。

• 组织学分级不能用于FNA。

• 应对所有至少有一个石蜡块代表肿瘤的切片进行血液病理检查

• 如果咨询资料不具有诊断性，则重新活检

NCCN指南列出以下免疫表型研究作为诊断非霍奇金淋巴瘤的必要条件:

• 对于b细胞淋巴瘤，免疫组化(IHC)组包括CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、BCL6、CD21或CD23，通过流式细胞术对kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10进行细胞表面标记分析 ^［1］
• 对于t细胞淋巴瘤，免疫组化可包括CD20、CD3、CD10、BCL6、Ki-67、CD5、CD30、CD2、CD4、CD8、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER-ISH、TCRbeta、TCRdelta、PD1/CD279和ALK，流式细胞术可包括或不包括kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2;TCRalpha, TCRbeta和TCRgam ^［2］

2014年，国际恶性淋巴瘤会议(一个多学科研究团队，代表北美、欧洲、日本和澳大利亚的主要淋巴瘤临床试验小组和癌症中心)发布了恶性淋巴瘤患者的评估、分期和疗效评估指南。这个分期系统被称为安阿伯分期系统的卢加诺修改。 ^［7］2015年，国家癌症综合网络(NCCN)采用了该系统。 ^［1，2］关于分阶段的订正建议包括以下内容 ^［7］：

• 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)是首选氟脱氧葡萄糖(FDG)酷爱淋巴瘤;CT提示非恶性淋巴瘤

• 首选PET-CT进行预处理评估和常规分期

• 增强CT更准确地测量淋巴结大小，也是放疗计划的首选

• 首选PET-CT检查以确定脾脏受损伤，如脾肿大超过13cm应予以切除

• 如果PET-CT扫描显示有骨或骨髓受累，通常不需要骨髓活检，但如果扫描结果为阴性，如果临床相关，则需要骨髓活检来通过不一致的组织学识别受累

• 肝脏大小并不是一个可靠的衡量标准;肝脏受累表现为弥漫性增高或局灶性摄取，有无局灶性或播散性结节

• 之前的Ann Arbor分期根据疾病相关症状的有无(A)或存在(B)对患者进行了划分(B症状包括体重减轻(>10%)、发热、盗汗);这些在NHL分期中不需要，因为它们不具有预后

此外，这些指南还就进一步修改安娜堡分期分类提供了共识，如下表1所示 ^{［7，1，2］}：

表1。非霍奇金淋巴瘤的分期。(在新窗口中打开Table)

* II期大体积疾病被认为是有限或晚期;这种区分是根据组织学和一些预后因素作出的。

后缀A和B不是必需的。X线显示肿瘤直径最大者取代笨重病变。根据淋巴瘤的组织学不同，“大体量”疾病的定义不同。

国际预后指数(IPI)最初被设计为一种预后因素模型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，似乎也有助于预测低级别淋巴瘤患者的预后。该指标还用于根据具体的受累部位(包括骨髓、中枢神经系统、肝脏、睾丸、肺和脾脏)识别复发高危患者。 ^［8］滤泡性淋巴瘤和套细胞性淋巴瘤已有单独的指标。 ^{［9，10，11］}

IPI包括以下风险因素 ^［8］：

• 年龄≥60 y
• 乳酸脱氢酶水平升高
• III或IV期疾病
• 东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态≥2
• 结外的两个或更多的部位

每个因素值1分。根据IPI评分将患者分为以下几类 ^［8］：

• 风险低(0-1分)
• 中低风险(2分)
• 中高风险(3分)
• 高风险(4-5分)

采用该模型，无复发和5年总生存率如下:

• 0-1风险因素- 75%
• 2-3个危险因素- 50%
• 4-5个危险因素——25%

世界卫生组织分类

2001年，WHO分级要求根据每个高能场(hpf)的中心细胞数量对滤泡性淋巴瘤(FL)进行1-3级分级。然而，2008年更新的合并病例中很少有中心细胞，FL 1-2级(低级别)，并将3级分为3A级(有中心细胞)和3B级(无中心细胞)。国家综合癌症网络(NCCN) 2015指南建议3B级应作为弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗，而3A级可作为FL或DLBCL治疗。 ^［5，12］

在2008年之前，原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(PCFCL)被归类为滤泡的一种变体。在2008年的更新中，它的分类被改变为一种不同的实体。PCFCL可能含有高比例的大B细胞，包括大中心细胞和大中心细胞。皮肤以外的传播是罕见的。

诊断

除了对淋巴瘤诊断的一般指导外，NCCN建议通过以下研究来确定滤泡的诊断 ^［1］：

• 免疫组化图:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、BCL6、cyclin D1、CD21、CD23

• 流式细胞术分析细胞表面标志物:kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)指南与NCCN一致，诊断遵循世卫组织分类，首选切除活检。核心活检只考虑在淋巴结不容易接近的情况下。不建议细针穿刺。 ^［13］

危险分层

滤泡淋巴瘤研究小组(GELF)推荐以下标准来确定需要立即治疗的患者 ^［14］：

• 在三个不同的区域有三个节点，每个节点的直径≥3cm
• 肿瘤直径≥7厘米
• 出现全身症状
• 脾肿大症状
• 腹水或胸腔积液
• 白细胞减少(白细胞< 1.0 x 10)⁹/L和/或血小板< 100 × 10⁹/ L)
• 白血病(>5.0 x 10⁹/ L恶性细胞)

NCCN推荐GELF标准和2004滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)进行风险分层。FLIPI包括以下风险因素 ^［10］：

• 年龄> 60岁y
• 安娜堡，第三-第四阶段
• 乳酸脱氢酶(LDH)水平高于正常上限
• 血红蛋白水平< 12 g/dL
• 四个或四个以上的淋巴结病变

对于每个因素，患者获得1分。根据FLIPI评分，可将患者分为以下几类 ^［10］：

• 低风险(0或1分)
• 中等风险(2分)
• 高危(≥3分)

2009年，国际滤泡淋巴瘤预后因子项目发布了一个更新的评分FLIPI2。FLIPI2包括以下风险因素(和FLIPI1一样，每个因素值1分) ^［9］：

• 年龄> 60岁y
• β2-微球蛋白(B2M)高于正常上限
• 骨髓参与
• 血红蛋白水平< 12 g/dL
• 受累淋巴结最大直径>6 cm

根据FLIPI2评分可将患者分为以下几类 ^［9］：

• 低风险(0或1分)
• 中等风险(2分)
• 高危(≥3分)

使用该模型，5年无复发生存率和总生存率如下 ^［9］：

• 0-1危险因素- 79%
• 两个风险因素——51%
• 三个或更多的危险因素- 20%

FLIPI1和FLIPI2用于预测预后，但不用于选择治疗方案。

治疗

NCCN和ESMO为局限性滤泡性淋巴瘤(I-II期)提供了类似的治疗建议，如下所示 ^［1，13］：

• 累及部位放疗(ISRT)， 24-30 Gy，是I期或II期的首选治疗方案

• 如果放疗预期会产生显著毒性，则初步观察可能更为合适

• 其他一线治疗方案包括单独或与其他药物联合的利妥昔单抗以及放射免疫疗法

• 对于更晚期的患者，建议联合介入野放疗(IFRT)和化疗(见下文)和/或放射免疫治疗

• 对于无症状的晚期低肿瘤负担疾病患者，当患者出现症状时开始治疗，因为与观察等待方法相比，立即治疗没有生存优势

NCCN列出了以下方案作为滤泡性淋巴瘤的首选一线治疗方案 ^［1］：

• 苯达莫司汀加obinutzumab或利妥昔单抗
• CHOP(环磷酰胺，阿霉素[羟基柔红霉素]，长春新碱[Oncovin]，泼尼松)加obinutuzumab或利妥昔单抗
• CVP(环磷酰胺，长春新碱，泼尼松)加obinutuzumab或利妥昔单抗
• Lenalidomide +利妥昔单抗

对于滤泡性淋巴瘤的二线及后续治疗，NCCN推荐以下方案作为首选方案 ^［1］：

• 苯达莫司汀加obinutuzumab或利妥昔单抗
• CHOP + obinutuzumab或利妥昔单抗
• CVP加obinutuzumab或利妥昔单抗
• 利妥昔单抗
• Lenalidomide±利妥昔单抗

其他推荐的治疗方案如下:

• Ibritumomab tiuxetan
• PI3K抑制剂(idelalisib, copanlisib或duvelisib) -用于治疗2个既往治疗后的复发/难治性

对于不太可能耐受这些方案的老年或体弱患者，NCCN推荐以下作为一线、二线和后续方案:

• 利妥昔单抗(首选)375 mg/m²每周4剂)
• 苯丁酸氮芥+利妥昔单抗
• 环磷酰胺+利妥昔单抗
• 苯丁酸氮芥
• 环磷酰胺
• 伊布妥单抗(2B类)

晚期(III-IV期)FL的ESMO治疗建议包括以下内容 ^［13］：

• 对于肿瘤负担高或临床预后不良，或ISRT不可行的I-II期患者，应给予用于晚期的全身治疗。
• 无症状的晚期滤泡性淋巴瘤患者，观察等待是标准的治疗方法;只有在出现症状(如B型症状、造血功能障碍、大体积疾病、重要器官受压、腹水、胸腔积液、快速淋巴瘤进展)时才应开始治疗。
• 如果完全缓解和长时间无进展生存期，应使用Obinutuzumab或利妥昔单抗联合CHOP或苯达莫司汀。如果有证据表明有更严重的临床病程，应该选择obinutuzumab/ rituximb - chop。含苯达莫司丁诱导治疗后应考虑延长抗感染预防。
• 对于低风险或常规化疗禁忌的患者，抗体单药治疗(如利妥昔单抗、放射免疫治疗)或氯霉素加利妥昔单抗仍然是可选择的治疗方案。
• 免疫化疗后建议每2个月维持一次利妥昔单抗，2年;或者，化疗后可以考虑放疗巩固。
• 对于有反应的患者，不推荐化疗后进行清髓性巩固治疗。
• 对于血清学阳性的乙肝患者，包括隐匿携带者，强烈建议在最后一次利妥昔单抗暴露后，预防性抗病毒药物治疗长达2年。

复发性滤泡的ESMO治疗建议包括以下几点 ^［13］：

• 在怀疑疾病复发或进展时，强烈建议进行新的确证活检。
• 小剂量ISRT (2 × 2gy)可治疗局部症状性疾病。
• 对于早期全身性复发(< 12-24个月)，首选非交叉耐药方案。
• 如果之前的抗体方案在6-12个月的缓解期达到>，则应添加利妥昔单抗。在利妥昔单抗难治性病例或缓解持续时间小于6个月的情况下，建议使用obinutuzumab -苯达莫司汀(或其他化疗方案)加obinutuzumab维持。
• 建议每3个月保养一次美罗华，最长可维持2年。
• 高剂量化疗联合自体干细胞移植(ASCT)应考虑患者经历短暂的第一次缓解后，含利妥昔单抗方案。
• 对于复发性滤泡性淋巴瘤，化疗后短期缓解的患者可以考虑来那度胺加利妥昔单抗。
• 对于有症状的低肿瘤负担的病例，可以使用利妥昔单抗治疗。
• 有合并症的老年患者可考虑放射免疫治疗。
• 对于晚期复发，建议采用非化疗方法:来那度胺加利妥昔单抗;Idelalisib在双难治性病例中仅应用抗感染预防(复方新诺华/阿昔洛韦)和巨细胞病毒监测。
• 在选择的晚期复发的年轻患者中，有高风险的情况或在ASCT后复发，可以考虑异体干细胞移植。

诊断

除了淋巴瘤的一般诊断指南，国家综合癌症网络(NCCN)推荐以下研究来建立对胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的诊断 ^［1］：

• 免疫组化图:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、kappa/lambda、CD21或CD23、BCL6、cyclin D1

• 流式细胞术分析细胞表面标志物:kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10

• 幽门螺杆菌测试;如果阳性,荧光原位杂交(FISH)或聚合酶链反应(PCR)检测t(11;18)，以确定哪些患者对抗生素治疗不太可能有反应

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的MALT型边缘区淋巴瘤临床管理指南提供了类似的建议。 ^［15］

暂存

目前用于胃边缘区淋巴瘤分期的系统有以下两种:

• 卢加诺分期系统(1994年) ^［16］
• 巴黎分期系统(2003年) ^［17］

Lugano系统是对Ann Arbor分期系统的改进，而Paris系统则对应于胃癌分期的TNM系统，能够更准确地反映胃壁受损伤的深度，这是影响胃癌分期的一个因素H幽门根除。见下表2。

表2。卢加诺和巴黎分期系统的比较(在新窗口中打开Table)

NCCN和ESMO都建议早期手术包括胃十二指肠内窥镜检查，并在胃、十二指肠、胃食管交界处和任何出现异常的部位进行多次活检。内镜超声建议评估区域淋巴结和胃壁浸润。注意其他MALT位点和自身免疫性疾病是必要的。与其他淋巴瘤一样，分期应包括CT扫描、实验室检查和骨髓检查。 ^［1，15］

治疗

NCCN和ESMO都建议使用抗生素根除幽门螺杆菌作为一线治疗H幽门艾滋病患者,包括t(11; 18)阳性患者。然而,患者t(11;18)不太可能对抗生素治疗或作为单一治疗的烷基化剂有反应;他们应该接受受累部位放疗(ISRT)或利妥昔单抗治疗。在H幽门阴性患者，ISRT, 30gy是首选治疗方案。如果放疗有禁忌症，可选择利妥昔单抗。 ^［1，15］

诊断

套细胞淋巴瘤(MCL)的诊断依据是世界卫生组织关于血液肿瘤和检测细胞周期蛋白D1表达的标准t(11;14)易位伴成熟b细胞增殖。美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐以下研究来确定MCL的诊断 ^［1］：

• 免疫组化:CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、BCL6、cyclin D1、CD21、CD23、Ki-67

• 流式细胞术分析细胞表面标志物:kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10

• 抗原受体基因重排检测的分子分析CCND1重组。

• 荧光原位杂交(FISH)或细胞遗传学检测t(11、14),t(14、18)。

• SOX 11的免疫组化，在大约90%的MCLs中表达，但在除Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤外的所有其他b细胞淋巴样肿瘤中均为阴性

危险分层

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)推荐使用2008年MCL国际预后指数(MIPI)进行风险分层。 ^［18］MIPI包括以下风险因素 ^［11］：

• 年龄:50-59岁(1分);60 - 69(2分);≥70(3分)
• 东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态≥2(2分)
• 乳酸脱氢酶水平(与正常上限之比):0.67-0.99(1分);1.00 - -1.49(2分);≥1.50(3分)
• 白细胞计数(× 10⁹/升):6700-9999(1分);10000 - 14999(2分);≥15000(3分)

根据MIPI评分可将患者分为以下几类 ^［11］：

• 风险低(0-3分)
• 中等风险(4-5分)
• 高危(≥6分)

此外，NCCN和ESMO都推荐使用Ki-67增殖抗原来评估细胞增殖。Ki-67较低(< 30%)预后较好;然而，它并不用于指导治疗决策。 ^［18，1］

治疗

NCCN和ESMO提供了类似的治疗建议，如下 ^［1，18］：

• 化疗后进行累及部位放疗(ISRT)， 30- 36gy是有限期I或II期(非大体量)疾病的首选治疗方案，尽管这种表现很少见

• 对于较年轻患者和选定的老年适合患者的晚期疾病，推荐采用积极的诱导治疗方案，如RDHAP(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)，RDHAX(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂)，或hypervad(环磷酰胺、新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用)+利妥昔单抗，随后是巩固治疗，包括高剂量治疗与自体干细胞拯救

• 诱导治疗时应重视肿瘤溶解综合征的预防和监测。

• 对于老年健康患者，NCCN和ESMO都推荐低侵袭性的治疗方案，如R-CHOP(利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)，然后利妥昔单抗维持

• 对于不适合上述任何化疗方案的老年患者，应考虑姑息性化疗，使用较温和的化疗免疫方案(如苯达莫司汀+利妥昔单抗)。

• 对于复发或难治性疾病，推荐使用大剂量自体干细胞拯救疗法，二线药物苯达莫司汀、硼替佐米、替西莫司、依鲁替尼或来那度胺与利妥昔单抗;异基因干细胞移植可以考虑在选定的患者作为二线巩固的一部分

诊断

除了淋巴瘤的一般诊断指南外，国家综合癌症网络(NCCN)建议进行以下研究来确定弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的诊断。 ^［1］：

• 免疫组化(IHC): CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、BCL2、BCL6、Ki-67、IRF4/MUM1、MYC
• 流式细胞术分析细胞表面标志物:kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20
• 额外的免疫组化分型面板:Cyclin D1, kappa/lambda, CD30, CD138, EBER-ISH, ALK, HHV8
• 荧光原位杂交(FISH)或细胞遗传学检测t(14、18),t(3; v),t(8; 14),t(8; v)

免疫组化应包括足够的标记物来区分两种亚型DLBCL:活化b细胞型(ABC)和生发中心b细胞型(GCB)。亚型是基因不同的疾病，ABC亚型患者的生存率比GCB患者差。 ^［19］

危险分层

NCCN和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)推荐对所有患者使用国际预后指数(IPI)。年龄调整后的国际预后指数(aa-IPI)应用于60岁及以下患者的危险分层。 ^{［1，20.］}

IPI包括以下风险因素:

• 年龄60岁
• 血清乳酸脱氢酶(LDH)升高
• 东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态≥2
• III或IV期疾病
• 结外受累>1位点

每个风险因素值1分。根据IPI评分将患者分为:

• 风险低(0-1分)
• 中低风险(2分)
• 中高风险(3分)
• 高风险(4-5分)

aa-IPI包括以下风险因素(每个因素分配1分) ^［8］：

• LDH水平升高
• III或IV期疾病
• ECOG性能状态≥2

根据aa-IPI评分可将患者分为以下几类 ^［8］：

• 低风险(0分)
• 中低风险(1分)
• 中高风险(2分)
• 高风险(3分)

治疗

国家综合癌症网络的建议

I/II期(非大体量)疾病的NCCN治疗建议如下 ^［1］：

• R-CHOP(利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素[羟基柔红霉素]，长春新碱[Oncovin]，强的松)三个周期，然后进行相关野放疗(IFRT)

• R-CHOP治疗6个周期，伴或不伴IFRT都是可接受的选择

• 不适合化疗的患者应接受介入部位放疗(ISRT)

对于II期笨重的疾病，NCCN建议R-CHOP治疗6个周期，有或没有放疗。

对于III/IV期(晚期)疾病，NCCN治疗建议如下 ^［1］：

• 建议每21天进行一次R-CHOP，共6个周期

• 考虑对体积较大的部位进行放射治疗

• 其他可考虑的方案包括剂量调整的EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)加利妥昔单抗或剂量密集的R-CHOP-14

• 对于中枢神经系统复发风险增加的患者(例如，疾病累及副鼻窦、睾丸、硬膜外、骨髓、HIV淋巴瘤、肾脏或肾上腺受累或>2结外部位、LDH升高或伴随BCL2和MYC蛋白表达)，鞘内注射4 - 8剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，或3-3.5 g/m²推荐全身性甲氨蝶呤用于预防

对于复发或难治性疾病，高剂量化疗(HDC)和自体干细胞拯救(ASCR)是治疗的选择。在HDC和ASCRA之前或之后，ISRT可用于以前的病变部位。治疗HDC的二线方案包括以下几种，可配或不配利妥昔单抗:

• 地塞米松、阿糖胞苷[大剂量Ara C]、顺铂
• 甲泼尼松龙，依托泊苷，阿糖胞苷，顺铂
• GDP(吉西他滨，地塞米松，顺铂)
• 吉西他滨和奥沙利铂
• 异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷
• MINE(米托蒽醌、异环磷酰胺、梅斯那、依托泊苷)

不符合HDC和ASCR条件的复发性疾病患者应纳入临床试验。如果没有，他们应该接受二线化疗，姑息性介入部位放疗(ISRT)，或最好的支持性护理。首选方案为GemOx±利妥昔单抗和polatuzumab vedotin±苯达莫司汀±利妥昔单抗。

欧洲肿瘤医学协会的建议

ESMO指南包含了针对60岁以下患者的基于aaIPI风险的具体建议。 ^［20.］

对于aa-IPI=0且无大体量病变，治疗建议如下:

• 建议每21 d R-CHOP，共6个周期

• 放射治疗没有被证实有益处

对于aa-IPI=0且病变体积较大或aa-IPI=1的患者，治疗建议如下:

• R-CHOP每21 d, IFRT治疗6个周期，或

• R-ACVBP(利妥昔单抗，阿霉素，长春地辛，环磷酰胺，博莱霉素，泼尼松龙)和顺序巩固

对于aa-IPI≥2的患者，ESMO注意到尚未建立护理标准;参加临床试验者优先。每21天进行一次R-CHOP，共8个周期是一种可能的方案。

后续

应进行PET-CT扫描以确定完全缓解(CR)。CR患者应接受临床随访，包括病史、体格检查和实验室检查(如全血细胞计数、综合代谢组、乳酸脱氢酶水平)，每3-6个月进行一次，为期5年，然后每年或根据临床需要进行一次。在治疗完成后的2年内，影像学检查(CT扫描)应不超过每6个月进行一次，然后仅根据临床需要进行。 ^［1］

分类

世界卫生组织2008年的分类确定了以下三种伯基特淋巴瘤(BL)的临床变体 ^［5］：

• 地方性(eBL) -赤道非洲最常见的儿童恶性肿瘤形式，与eb病毒(EBV)感染有关
• 散发(sBL)——大多数病例发生在美国和欧洲;高达30%与EBV有关
• 免疫缺陷相关-发生在HIV感染、移植后免疫抑制和先天性免疫缺陷患者

诊断

除了淋巴瘤的一般诊断指南，美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐以下研究来确定伯基特淋巴瘤的诊断 ^［1］：

• 免疫组化:CD45(LCA)、CD20、CD3、BCL2、BCL6、Ki-67、TdT或
• 流式细胞术分析细胞表面标志物:kappa/lambda、CD45、CD20、CD3、CD5、CD19、CD10、TdT
• 荧光原位杂交(FISH)或细胞遗传学检测t(8; 14),MYC。
• Epstein-Barr编码区原位杂交(EBER-ISH)可用于EBV的鉴定

危险分层

2013年，利用监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库开发了一个预后评分系统。风险因素和分配的点数如下 ^［21］：

• 年龄40-59岁或黑人:1分
• 年龄60-79岁或III/IV期:2分
• 80岁及以上:4分

基于评分系统的四个风险组如下:

• 风险低(0-1分)
• 中低风险(2分)
• 中高风险(3分)
• 高风险(≥4分)

在此模型下，5年的相对生存率为:

• 低风险- 71%
• Low-intermediate - 55%
• 中高级- 41%
• 高风险- 29%

治疗

由于该病的复杂性，NCCN指南建议Burkitt淋巴瘤的治疗应在具有疾病管理专业知识的中心进行。低风险疾病的推荐化疗方案包括:

• CODOX-M(原装或改良)(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱+鞘内甲氨蝶呤和阿糖胞苷+大剂量全身甲氨蝶呤)±利妥昔单抗(三个周期)

• 剂量调整的EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素[羟基柔红霉素])+利妥昔单抗(至少3个周期，完全缓解后再增加1个周期(方案包括鞘内甲氨蝶呤)

• hypervad(环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松)与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷+利妥昔单抗交替使用(方案包括鞘内治疗)

高危疾病的推荐组合方案包括:

• CODOX-M(原始或改良)与IVAC(异环环胺、阿糖胞苷、依托泊苷和鞘内甲氨蝶呤)交替±利妥昔单抗
• 剂量调整的EPOCH +利妥昔单抗(用于不能耐受激进治疗的高危患者);方案包括鞘内注射甲氨蝶呤
• hypervad(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松)与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷+利妥昔单抗交替使用(方案包括鞘内治疗)

其他治疗建议如下 ^［1］：

• 所有患者的临床试验登记
• CHOP方案不被认为是充分的治疗方法
• 甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷全身和/或鞘内化疗预防中枢神经系统
• 对肿瘤溶解综合征的预防是必须的

后续

NCCN建议在完全缓解后的第一年每2-3个月随访一次，第二年每3个月随访一次，之后每6个月随访一次。2年后复发是罕见的。 ^［1］

除了国家综合癌症网络(NCCN)，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和国际皮肤淋巴瘤学会(ISCL)也发布了原发性皮肤b细胞淋巴瘤(CBCL)的管理指南。 ^［22］

分类

NCCN和EORTC/ISCL指南建议对皮肤b细胞淋巴瘤(CBCL)使用WHO-EORTC分类，该分类区分了以下三种主要类型 ^［23］：

• 原发性皮肤边缘区淋巴瘤(PC-MZL)
• 原发性滤泡中心细胞淋巴瘤(PC-FCL)
• 原发性皮肤弥漫性大b细胞，腿部型(PC-DLBCL, LT)

值得注意的是，皮肤病变中的生发(或滤泡)中心表型和大细胞不等同于弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)，但与原发性皮肤生发/滤泡中心淋巴瘤一致。

诊断

除了对淋巴瘤诊断的一般指导外，NCCN建议通过以下研究来确定CBCL的诊断 ^［24］：

• 免疫组化(IHC): CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、BCL6、IRF4/MUM1
• 额外的免疫组化分型面板:Ki-67, CD43, CD21, CD23, Cyclin D1, kappa/lambda
• 通过IgM和IgD的表达来区分PC-FCL和PC-DLBCL，腿型
• 荧光原位杂交(FISH)或细胞遗传学检测t(14、18)
• PC-FCL骨髓活检，PC-MZL可选

暂存

采用ISCL/EORTC 2007年TNM分级系统进行分级，如下表3所示。 ^［25］

表3。国际皮肤淋巴瘤学会/欧洲肿瘤研究与治疗组织对皮肤b细胞淋巴瘤的肿瘤淋巴结转移分类(在新窗口中打开Table)

治疗

PC-FCL和PC-MZL

NCCN和EORTC/ISCL指南都推荐T1-2 PC-FCL和PC-MZL的局部放疗或切除。 ^{［24，22］}NCCN推荐使用病灶内类固醇或局部治疗，包括类固醇、咪喹莫特、氮芥和贝沙罗汀作为替代治疗方案。 ^［24］

对于T3疾病，NCCN推荐放疗;苯丁酸氮芥;或环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)，加或不加利妥昔单抗。外源性疾病应遵循滤泡性淋巴瘤的治疗指南。 ^［24］

EORTC/ISCL指南推荐全身利妥昔单抗作为广泛皮肤病变患者的首选治疗。联合化疗(如R-COP、R-CHOP)只应在特殊情况下考虑，如对利妥昔单抗无反应的进展性疾病患者或发生体外疾病的患者。 ^［22］

PC-DBCL, LT

两份指南都警告放疗对PC-DBCL疗效较差，建议LT. R-CHOP联合局部放疗作为所有阶段DBCL、LT的一线治疗。 ^{［24，22］}．由于缺乏对复发性疾病的研究，EORTC/ISCL建议对复发性DBCL遵循治疗方案。 ^［22］．

分类

世界卫生组织-欧洲癌症研究与治疗组织(WHO-EORTC)将皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)分为临床行为惰性的CTCLs和具有侵袭性亚型的CTCLs。具有惰性临床行为的CTCLs包括以下几种 ^［23］：

• 蕈样真菌病
• 蕈样肉芽肿变异体和亚型(如嗜毛囊蕈样肉芽肿、网状pageto样病变、肉芽肿性皮肤松弛)
• 原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病(如原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病)
• 皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤(暂定)
• 原发性皮肤CD4+中小多形性t细胞淋巴瘤(暂定)

具有侵袭性临床行为的CTCLs包括以下几种 ^［2］：

• Sezary综合症
• 成人t细胞白血病/淋巴瘤
• 结外NK/ t细胞淋巴瘤，鼻型
• 原发性皮肤外周t细胞淋巴瘤，未指明
• 原发性皮肤侵袭性嗜表皮CD8+ t细胞淋巴瘤(暂定名)
• 皮肤γ / δ阳性t细胞淋巴瘤(暂定)

蕈样真菌病/ Sezary综合症

除了NCCN指南外，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)还发布了蕈样肉芽肿/湿疹综合征(MF/SS)治疗的共识建议。 ^［26］欧洲医学肿瘤学会(ESMO)在其原发性皮肤淋巴瘤指南中包括了MF/SS的治疗建议。 ^［27］

诊断

NCCN建议通过以下研究来确定MF/SS的诊断 ^［24］：

• 可疑皮肤部位的活检，由专家病理学家审查
• 免疫组化(IHC)皮肤活检面板:CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD30
• 分子分析检测克隆细胞受体基因重组

在某些情况下，以下情况也可能有助于诊断:

• 皮肤活检组织免疫组化面板:CD25、CD56、T1A1、颗粒酶B、βF1、TCR-CyM1<
• 外周血中Sezary细胞的评估(尽管有广泛的皮肤病，但没有明确的皮肤诊断)
• 可疑淋巴结活检(无明确皮肤诊断)
• 高危人群HTLV-1血清学评估

暂存

2007年，ISCL/EORTC发布了一份基于特殊皮肤表现和皮肤外疾病的MF/SS肿瘤-淋巴结转移-血液(TNMB)分类修订版。 ^［28］见下表4。

表4。国际皮肤淋巴瘤学会/欧洲癌症肿瘤-淋巴结转移-血液研究和治疗组织修订的蕈样肉芽肿和湿疹综合征分类(在新窗口中打开Table)

进一步修改ISCL/EORTC系统以更新临床分期分类。 ^［28］见下表5。

表5所示。蕈样肉芽肿与湿疹综合征的分期分类(在新窗口中打开Table)

治疗

NCCN建议患者在具有MF/SS管理专业知识的专门中心进行治疗。与其他非霍奇金淋巴瘤亚型不同，MF/SS标准与预后无关，治疗决定取决于临床。 ^［24］

2011年，国际皮肤淋巴瘤学会、美国皮肤淋巴瘤联盟和EORTC皮肤淋巴瘤工作组发布了一份联合共识声明，提出了MF/SS临床试验中使用的新的临床终点和反应标准。 ^［29］NCCN在其目前的建议中包括了新的标准。 ^［24］

这三份指南都建议根据临床阶段选择治疗方法。 ^{［26，27，24］}

蕈样真菌病

一般来说，局部疾病(IA、IB和IIA期)推荐局部治疗，从IIB期开始，可采用全身性或全身性和局部联合治疗。对于局部治疗无效的早期疾病患者，也可以考虑全身治疗。 ^{［26，27，24］}

指南认可的本地化治疗包括以下内容 ^{［24，26，27］}：

• 补骨脂素+紫外光A (PUVA) -用于厚斑块
• 窄带紫外线B (UVB) -用于斑块或薄斑块
• 外用糖皮质激素
• 局部放疗(12-36 Gy)
• 局部化疗(如氮芥[甲氯雷他明]或卡玛斯汀)
• 局部维甲酸(即贝沙罗汀)

由于全皮肤电子束治疗(TSEBT)的高毒性，NCCN和EOTRTC都建议只有在其他治疗失败后才使用全皮肤电子束治疗。 ^［26，2］

晚期推荐的全身治疗包括以下几种 ^{［26，27，2］}：

• 类维生素a(即bexarotene)
• 干扰素(IFN-alpha IFN-gamma)
• 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(vorinostat, romidenpsin)在欧洲未获批准
• Mogamulizumab
• 体外光(ECP)
• 低剂量甲氨蝶呤(≤50 mg/wk)

三份指南均推荐IFN-alpha和PUVA或PUVA和维a类(包括贝沙罗汀)作为MF分期IA、IB和IIA的二线联合治疗。 ^{［26，27，24］}

其他NCCN推荐的晚期疾病联合治疗包括以下几种 ^［2］：

• PUVA和项目
• TSEBT和项目
• 类维生素a和干扰素
• 项目和类
• ECP和干扰素
• ECP，类维生素a和干扰素

湿疹综合征和蕈样红皮病真菌病

对于低中间负担SS/红皮病MF的治疗，NCCN指南推荐用于晚期MF的治疗，或皮肤导向和/系统治疗的组合:光疗加ECP，干扰素(IFN α -2bm或IFN γ -1b)，或类维生素a;或TSEBT加ECP。对于负担较重的疾病，选择包括这些联合疗法;或mogamulizumab或romidepsin，使用或不使用皮肤导向疗法。 ^［24］

EORTC和ESMO指南对SS的一线治疗建议如下 ^{［26，27］}：

• ECP(单独使用或与皮肤导向和其他系统疗法联合使用)
• 苯丁酸氮芥+强的松
• 全身治疗联合ECP或PUVA
• 类维生素a
• 干扰素-α
• 低剂量甲氨蝶呤

EORTC指南对SS的二线治疗建议如下 ^［26］：

• 化疗(吉西他滨，聚乙二醇脂质体阿霉素
• CHOP及CHOP样多药化疗)
• 阿仑单抗
• 异基因干细胞移植，在精心选择的病例中(例如，较年轻，表现良好的晚期患者，移植时肿瘤负担低，但可预测的进展风险高和预后不良)

ESMO对SS二线治疗的建议与EORTC类似，如下所示 ^［27］：

• 低剂量阿仑单抗
• 吉西他滨
• 脂质体阿霉素
• 结合化疗
• 异体干细胞移植

2011年，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)、国际皮肤淋巴瘤学会(ISCL)和美国皮肤淋巴瘤联盟(USCLC)发布了原发性皮肤CD30+ t细胞淋巴增增殖疾病(CD30+LPDs)的治疗共识建议。 ^［30.］

分类

在WHO-EORTC皮肤淋巴瘤分类系统中，原发性CD30+LPDs代表了广泛的疾病谱，良性末端为淋巴瘤样丘疹病(LyP)，恶性末端为原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(PC-ALCL)。交界性病变介于两者之间，临床和组织病理特征重叠。 ^［23］

诊断

国家综合癌症网络(NCCN)对CD30+脂质病变的诊断建议包括以下内容 ^［2］：

• LyP和PC-ALCL与其他形式的皮肤t细胞淋巴瘤的分化以及淋巴结霍奇金淋巴瘤或全身ALCL的继发性皮肤累及需要仔细的临床病理相关性

• 蕈样肉芽肿可共病

• 临床特征包括单发或局限性结节或肿瘤(常溃疡);约20%的病例发生多灶性病变;约10%的病例发生外源性疾病，通常涉及区域淋巴结

• 皮肤活检标本免疫组化(IHC)面板:CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、βF1、ALK1

• 扩增免疫组化:CD2、CD5、CD7、CD25、TIA1、颗粒酶B、穿孔蛋白、GM1、EBER-ISH

• 组织学特征为弥漫性、粘连性大的cd30阳性(75%的>)细胞，呈间变性、多形性或免疫母细胞外观

• 皮肤活检分子分析:细胞受体基因重组

• 对可疑淋巴结进行切除或切口活检(没有明确的皮肤诊断)

• HTLV-1血清学在高危人群中识别CD30+成人t细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的评估

• 骨髓活检仅适用于多局灶性肿瘤，无法解释的血液学结果，或存在外源性疾病的病例

暂存

EORTC、ISCL和USCLC指南建议根据2007年肿瘤淋巴结转移(TNM) ISCL/EORTC分期对皮肤淋巴瘤进行分期，而不是蕈样肉芽肿/Sezary综合征。 ^{［25，30.］}

治疗

两份指南对PC-ALCL给出了类似的治疗建议，如下 ^{［2，30.］}：

• 对于单发或成组病灶，首选手术切除或放射治疗

• 两种治疗后复发的频率相同;如果局限于皮肤，可以重复治疗

• 对于多灶性病变，根据专家共识，可以使用低剂量甲氨蝶呤;类维生素a和干扰素是多灶性疾病的替代治疗方法，对其他治疗方法没有反应，但有关有效性的数据有限。较新的有前途的药物包括pralatrexate和CD30抗体-药物结合物brentuximab vedotin ^{［31，32］}

• 对于局限于皮肤的多灶性或复发性PC-ALCL，不推荐多药化疗;建议只用于外用