卵巢机能不全

人类卵巢既是生殖器官又是内分泌器官。这些功能是紧密耦合的。

可预测的月经周期是健康的卵巢功能在生育年龄的标志。每个月，高度协调的激素和卵巢形态学改变开发和发布一个成熟的卵母细胞是准备施肥。该方法的破坏可导致无排卵和卵巢类固醇激素缺乏。

衰老与卵巢卵泡的数量下降有关，月经不规则性，卵巢激素缺乏，无育，生育率下降，最终，称为更年期的经过的完全和不可逆转的停止，通常发生在51岁的平均年龄。

卵巢功能不全是指年龄小于40岁的女性卵巢不能充分发挥内分泌器官或生殖器官的功能。在40岁或40岁以上的女性中，随着年龄的增长，卵巢功能的预期生理性下降被称为周刊或者是更长期的过渡． ^［1］

看更年期：变化和挑战，一个重要的幻灯片，帮助确定绝经后人群的共病和疾病。

根据世界卫生组织的定义，卵巢功能不全可能是由卵巢的原发疾病引起的，也可能是由继发原因引起的。卵巢功能不全被认为是原发性的，如果卵巢在下丘脑和垂体提供的适当促性腺激素刺激下不能正常工作。如果下丘脑和垂体不能提供适当的促性腺激素刺激，则认为卵巢功能不全是继发性的。

原发性卵巢功能不全（POI）（卵巢早衰，过早绝经，或绝经早期）在女性中40岁以下，其特征在于闭经，雌激素过少，和升高的血清促性腺激素水平的条件。虽然经常被用来作为同义词，POI和更年期是不等价的。多数妇女与POI间歇保留卵巢功能多年，而不像女人谁是更年期，可能发生怀孕。

事实上，POI是一种连续的疾病。将卵巢功能不全的连续性分为4个临床状态是作者首选的解释方法。这些状态不是永久的。病人可能以不可预测的方式从一种状态转移到另一种状态。在某些情况下，正常的卵巢功能甚至可以恢复一段时间。

• 隐匿的主要卵巢功能不全呈现为与正常的基础血清促卵泡激素（FSH）水平的患者不育的。这些患者有一个莫名其妙的故障，在超排卵尝试期间充分应对FSH治疗。

• 下一个连续体，生化原发性卵巢功能不全在升高的基础血清FSH水平患者中呈现出无法解释的不孕症。在这种临床情况下，患者在超级尝试期间也未能对FSH治疗进行充分响应。

• 显性原发性卵巢功能不全是先前被称为过早卵巢衰竭或过期更年期的临床状况。这种临床状态的特征在于，与寡聚菌，多种细胞或细胞瘤症所证明的混乱月经周期相关的基础血清FSH水平升高。

• 卵巢功能早衰是完全原始卵泡消耗的极端状态。这是一种不可逆的状态，其特征在于闭经，永久性不孕症和升高的更年期促性腺激素水平。目前没有经过验证的方法可以确定一个女人在卵巢中没有原始卵泡，因此，实际上，该术语仅仅是一个构造（即，一种无法证明的概念）。出于这个原因，作者不得使用术语过早卵巢衰竭（POF）。

桌子。原发性卵巢功能不全与卵巢早衰的临床情况（在新窗口中打开表）

继发性卵巢功能不全是由卵巢促性腺激素刺激不足或不当引起的，可由其他文章所述的各种疾病引起。垂体瘤，如催乳素瘤，与高催乳素血症有关，这可能是继发性卵巢功能不全的原因之一。分泌促肾上腺皮质激素并引起库欣综合征的垂体腺瘤是继发性卵巢功能不全的一个重要原因，但不太常见。库欣综合征可能表现为雄激素过多，该疾病可能与多囊卵巢综合征、晚发性先天性肾上腺增生或肾上腺或卵巢雄激素分泌性肿瘤相混淆。

来自CNS释放促性腺激素以提供卵巢刺激的刺激的生理来源来自促性腺激素释放激素（GNRH）脉冲发生器。该结构位于下丘脑的弧形核中。该脉冲发生器需要来自CNS的适当正调节信号以正常运行。来自CNS的不适当的调节信号可能导致GNRH脉冲发生器失效正常运行。GNRH脉冲发生器的失效导致垂体促性腺激素的合成，储存和分泌不足。

继发性卵巢功能不全可由GnRH脉冲发生器功能异常引起，即使在没有任何中枢神经系统结构异常的情况下，如肿瘤。继发性卵巢功能不全也可能是由于过度运动或饮食失调，如神经性厌食症或暴食症。压力、焦虑和抑郁，以及许多中枢作用药物，可以破坏正常的GnRH脉冲发生器功能，因此，也可能是继发性卵巢功能不全的原因。

原发性卵巢功能不全或过早的卵巢衰竭可以细分为2个主要致病类别 -诱导POI / POF(医源性)和自发性POI / POF. 本文的重点是自发性POI/POF，这一术语将被用作卵巢衰竭的等效术语。

自发POI / POF在大多数情况下，发病机制不明。两种机制被推定发挥作用，卵泡耗竭和卵泡功能障碍。

卵泡耗竭

卵泡耗尽是POI / POF的发育的主要致病机制。

卵巢中正常数量的卵泡(在青春期开始时大约300,000-400,000)的存在对正常的周期排卵至关重要。一个显性卵泡的完全成熟依赖于非显性卵泡支持队列的同时发育。这些器官虽然注定会发生闭锁，但通过分泌调节激素如雌二醇、抑制素、激活素和雄激素，在下丘脑-垂体-卵巢轴的微调中发挥着重要作用。

导致卵泡数量减少或减少的病理条件可能导致高度协调的卵泡生长和排卵过程的中断。卵泡发育不足导致循环中雌二醇和抑制素水平降低，血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)升高。偶尔，高水平的卵泡刺激素会刺激一个“孤独的”卵泡发育;然而，它不是进展到一个正常的排卵，它是不适当的黄体化(由高水平的LH)，并可能作为一个囊性结构在超声可见。

由于初始数量低或加速卵泡休息率，卵巢卵泡储备可以过早耗尽。

较低的初始数量

• 在种质形成，迁移，卵黄素增殖和减数分裂中的任何步骤中断导致缺乏初始卵泡数。最终结果可以是条纹的性腺和原发性闭经的形成，如家族预期46，XX Gonadal妊娠功能，一种常染色体显性疾病，具有性关系性衔接。

• 在较温和的情况下，最初的卵泡数量足以支持青春期发育、月经周期的开始，甚至生育能力，但由于卵泡耗尽而导致的卵巢衰竭在生殖生命早期就发生了。

• 在灵长类动物中，胎儿胸腺在建立原始卵泡的正常禀赋方面发挥着重要作用。毫不奇怪，人类病情与胸腺发育性/ Aplasia都与POI / POF有关。

加速的滤泡闭锁:加速的滤泡闭锁或破坏可能是由于下列原因之一:

• X染色体单倍性/非综合倍性或镶嵌主义（如患者综合征或某些情况下观察到47，XXX核型）

• X染色体异常(X染色体重排、X同染色体和环状染色体、X染色体材料向常染色体易位[t(X;A)]、脆性X预突变)

• 半乳糖血症

• 细胞毒性治疗

• 辐照学

• 炎症

参与POI/POF发育的基因和染色体区域如下:

• X染色体基因：多种X染色体基因参与调节女性生育率和生殖寿命，并且可能参与卵巢衰竭的发病机制。 ^［2］

  • XP（短臂）基因：缺失或X染色体（XP11，Xp22.1-21.3）的短臂的关键区域的破坏已经在关联与性腺发育不全和伯或仲闭经说明。位于正常卵巢发育和生存的X染色体的短臂上的基因的重要性，从事实的患者X染色体短臂部分缺失的一半闭经是显而易见的。

    • Zfx（X链接锌手指蛋白）：位于XP22.1-21.3上，该基因编码了未知功能的广泛表达蛋白质。Zfx“基因敲除”小鼠体型小，生育能力差，卵巢和睾丸中的生殖细胞数量减少。

    • USP9X.基因（泛素特异性蛋白酶9基因）：位于Xp11.4上，其产物在许多组织中广泛表达。在里面果蝇，USP9X眼部发育和ofogenesis是必需的，但其在人类的性腺发展中的作用尚不清楚。

  • XQ（长臂）基因：终端缺失分析和常染色体易位产生关于位于X染色体长臂上的几个区域的重要性的信息。这些包括XQ13-21，XQ22-25和XQ26-28。

    • FMR1.基因：该基因位于XQ27.3上。该基因中的突变代表了在启动子区域中CGG重复的扩展FMR1.基因。1-40 CGG重复被认为是正常的，40-60个重复被认为是灰色区域，60-200个重复被视为放访，超过200 cgg重复代表完全突变。全突变与精神发育迟滞有关，而具有优势的女性表现出POI / POF发病率的增加20-30倍，并且不受精神发育迟滞的影响。为什么患有全突变的女性没有卵巢衰竭，只有那些具有优势的人都有卵巢衰竭尚不清楚。这可能与可放访载体中mRNA水平的异常增加有关。 ^{［3.那4.］}

    • XIST轨迹（X染色体失活位点）：位于Xq13，需要用于沉默的X染色体的卵母细胞成熟过程中激活该位点。与2个完整XIST基因座两个X染色体所必需的在卵母细胞发生正常减数分裂。因此，XIST减值基因座在减数分裂停滞和卵母细胞耗竭由于细胞凋亡的结果。

    • DIA基因（基因透光）：该基因，位于Xq21，是同源的透光基因在果蝇．在卵巢和其他组织中大量表达DIA蛋白，对建立细胞极性和形态发生是重要的。DIA突变果蝇在两性中导致无菌性。XQ21区域含有至少有7种参与卵巢发育的基因。该区域是假染色体（存在于X和Y染色体上）。

• 常染色体异常

  • 三体性13和18，但不是21三体，与卵巢发育不全和衰竭有关。因此，一个可能性是存在的卵巢基因位于染色体13和18。

  • 在含有POI / POF的其他健康女性中发现了平衡的常染色体易位。

  • 46，XX性腺发育不全/发育不全

    • 大约三分之二的患者在46，XX的个体中具有Gonadal Dysunesis的病例是遗传。遗传是常染色体隐性，并且PENETRANCE是可变的。因此，存在核型正常POI / POF的一些散发病例可能是由于突变体细胞基因的XX Gonadal Dysenesis。

    • 46，XX Gonadal Dysenesis有时是遗传综合征的一部分，例如Gonadal Dysunesis和神经感耳聋（盲肠综合征）;gonadal脱节和小脑共济失调;Gonadal发育，植物缺乏症，和微头;和性腺脱节，身材矮小和代谢酸中毒。

  • 与POI / POF相关的常染色体隐性障碍包括以下内容：

    • Cockayne综合症

    • 奈梅亨破损综合症

    • Werner综合征

    • 绽放综合征

  • 自动取款机基因(共济失调-毛细血管扩张智障基因)

    • ATM是参与DNA代谢和细胞周期控制蛋白激酶。

    • 该基因中的突变位于11Q22-23染色体上，仍与卵巢萎缩和闭经相关，尽管是正常的女性性分化。

卵泡功能障碍

一些自发性POI/POF患者有大量的卵泡和看似正常的卵母细胞，在促性腺激素升高的情况下无法生长和排卵。这些患者大多有特发性疾病，但在某些情况下，可以找到特定的病因。

• 特定的基因缺陷

  • FOXL2基因(forkhead transcription factor gene):位于染色体3q22-23上。这种基因的异常会导致眼睑下垂-内眦赘皮-上睑下垂综合征，这是一种罕见的眼睑发育不良，通常是常染色体显性遗传。卵巢最初含有许多不能生长的卵泡(抗性卵巢)，后来卵泡枯竭。

  • FSH受体基因异常：该基因的点突变，位于染色体臂2P，已经在芬兰妇女POI / POF进行了描述。

  • 黄体生成素受体基因缺陷:黄体生成素受体基因(位于染色体臂2p上)失活突变已在原发性闭经、乳腺发育正常、黄体生成素和卵泡刺激素水平高、雌二醇水平低的女性中被描述。

• 酶缺乏症：以下酶缺乏症与卵巢功能衰竭有关。

  • 胆固醇Desmolase缺乏：这种酶缺乏的患者几乎不能产生任何类固醇激素。它们含有血液充满脂质的肾脏，缺乏卵巢功能，并且很少生存到成年期。

  • 17-α-羟化酶缺乏：这是先天性肾上腺增生的一种形式。患者肾上腺和卵巢类固醇激素合成受损。它们发展高血压，低血症和卵巢衰竭。

  • 17-20-脱molase缺乏:虽然这种酶是17-羟化酶细胞色素P450复合体的一部分，但可能是一个单独的缺乏。在这种情况下，只出现卵巢功能衰竭。17-羟化酶/17-20脱molase缺乏症患者血清雌激素水平低，促性腺激素水平高，卵巢增大，多发囊肿，闭经。

• 信号缺陷

  • 这与上述卵泡刺激素和黄体生成素受体异常有关。

  • 伪肝疗法症：卵巢抗性因G蛋白GSα亚基的缺陷而证实卵巢抗性，其防止正常环状腺苷一代（营地）产生。

• 自身免疫：免疫系统可能在某些POI/POF病例中发挥作用。自身免疫性POI/POF的真正患病率尚不清楚。据估计，这一比率约为30-40%。 ^［5.］其他自身免疫性疾病的患者中存在与POI / POF不应该预设的潜在的结论是，POI / POF是自身免疫性起源。妇女POI / POF等自身免疫性疾病的卵巢活检，但没有肾上腺/类固醇细胞抗体或Addison病，曾多次未能表现出自身免疫性炎症的任何特征。

  • POI / POF与肾上腺自身免疫相关

    • 与自身免疫性卵巢一致组织学发现的许多病例报告存在。卵巢是正常尺寸的还是被放大。在不同的发展阶段，许多卵泡存在。大多数或超过胃窦阶段的所有卵泡由卵泡膜INTERNA很少涉及颗粒的lymphomonocytic浸润的影响。始基卵泡和卵泡下面发展的第二阶段不受影响

    • 自身免疫性卵巢炎的患者有循环的抗肾上腺和/或类固醇细胞抗体，但其功能意义尚不明确。它们可能被认为是自身免疫攻击类固醇激素生产细胞(卵巢和肾上腺)的标志。

    • 这些患者Addison病的患病率很高，可能在POI/POF诊断时就很明显，也可能在以后发展。

    • 目前尚不清楚是否存在孤立形式的自身免疫性卵巢炎(不累及肾上腺)。作者观察到一名女性患有自发性POI/POF，组织学证实为卵巢炎，肾上腺抗体阳性。3年多的肾上腺功能检查结果完全正常，没有其他自身免疫性疾病的临床或实验室表现。

    • 免疫性卵巢炎是一种比较罕见的疾病，它会影响自发性POI / POF目前谁的女性不到5％。

    • 自发性POI/POF被描述为1型和2型多腺自身免疫综合征的一部分。在1型综合征中，POI/POF与粘膜皮肤念珠菌病、外胚层营养不良、甲状旁腺功能减退、腹腔疾病、慢性肝炎和Addison病相关。这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，见于儿童时期，主要发生在芬兰、撒丁岛和伊朗犹太人后裔中。这种疾病是由位于染色体臂21q22上的一个基因突变引起的。该基因的产物是一种功能未知的蛋白质，称为AIRE(自身免疫调节剂)。自身免疫性多腺综合征2型包括自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、Addison病，在某些情况下还有POF。这种综合征的定义不如1型那么明确，并且与特定的人类白细胞抗原(HLA)亚型有关。

    • 自发POI / POF可以与自身免疫性内分泌和非内分泌疾病多腺体自身免疫综合症的外部相关联。到目前为止，最常见的是桥本有或无甲减甲状腺炎。它在妇女自发POI / POF的15-25％找到。其他相关的疾病是1型糖尿病，白癜风，狼疮，舍格伦综合征和类风湿性关节炎。无论POI / POF在这些情况下是自身免疫性的性质还不清楚。

  • 自身免疫POI / POF没有肾上腺自身免疫

    • 其他形式的自身免疫POI/POF可能没有自身免疫卵巢炎的典型组织学图和肾上腺/类固醇产生细胞自身免疫标记物。

    • 关于FSH受体阻断抗体的存在存在存在争议。Chiauzzi等人报告了2例肌无力和POI/POF患者的FSH受体阻断抗体。其他人没有发现这种抗体。一些研究人员已经报道了一种非免疫球蛋白血清抑制剂的存在，它可以有效地阻断FSH与其受体的相互作用。

    • 卵巢抗体的存在通常被认为是POI/POF自身免疫性质的证据。已经开发了几种分析方法。这些包括猴子卵巢切片的间接免疫荧光或使用含有许多未指定抗原的不同卵巢提取物的酶免疫分析。这些卵巢抗体检测显示出很少的特异性。正常情况下，多达三分之一的骑自行车的女性检测呈阳性。另一方面，一次试验的阴性结果并不排除另一次试验的阳性结果。在使用特异性卵巢抗原进行检测之前，卵巢抗体检测在确定POI/POF病因方面几乎没有价值。

• 感染:POI/POF与感染之间的真正因果关系尚未确定。在一项回顾性研究中，Rebar和Connolly报告3.5%的POI/POF患者既往有感染(如水痘、志贺氏菌病、疟疾)。 ^［6.］其他人观察到，在流行期间感染腮腺炎的患者中，卵巢炎的发病率为3-7%。巨细胞病毒卵巢炎也被描述在各种妇女谁是免疫低下。

频率

美国

POI / POF在妇女的约1％发生。 ^［7.］据估计，在美国，30岁时每1000名女性中有1例，35岁时每250名女性中有1例，40岁时每100名女性中有1例。原发性闭经的女性约有10-28%，继发性闭经的女性约有4-18%有POI/POF。

死亡率和发病率

目前还没有长期随访研究来评估POI/POF对老年死亡率的影响。在一项对19,000名25-100岁女性的调查中，Snowdon等人发现，40岁前患有卵巢衰竭的女性全因死亡率增加(年龄调整死亡比值比2.14 [95% CI, 1.15-3.99])和中风死亡率(比值比3.07 [95% CI, 1.34-7.03])。 ^［8.］关于POI / POF患者的发病率和死亡率的几点值得考虑，如下：

• 年纪轻轻的长余辉hypoestrogenic状态可能阻碍妇女达到和维持足够的骨质密度。这可能使他们处于骨质疏松症和骨折以后的生活中的风险增加。

• 由于低雌激素水平，患有POI / POF的妇女可能处于心血管疾病的风险较高。

• POI/POF患者可能更倾向于接受未经证实的治疗以恢复生育能力，这样，可能会暴露于医源性损伤。作者最近观察到2例POI/POF女性患者因长时间使用皮质类固醇治疗导致骨坏死，推测但未证实卵巢自身免疫。

• POI / POF可以与其它内分泌和非内分泌疾病共存（例如，甲状腺功能减退，阿狄森病，1型糖尿病，恶性贫血，狼疮）。

• POI/POF的诊断可能会对年轻健康的女性产生有害的心理影响，并可能导致抑郁。

比赛

自发POF/POI的发生率在种族群体中似乎是相似的，然而，一项研究表明，与白人女性相比，它可能在西班牙裔和非裔美国女性中更常见，而在中国和日本女性中更少见。 ^［9.］

在POI的骨密度（雌激素缺乏的并发症之一）观察到种族之间的差异。在442名患有POI的妇女，患有POI的非洲裔美国和亚洲女性的妇女分别为3.18倍，倍增4.34倍，在2以下的BMD Z分数（P.与白种人女性相比，两者<0.0001。这种与低Z分数的种族协会被认为是较低的维生素D水平，低钙摄入量，低于少数群体妇女的激素治疗的结果。种族是整体危险因素，而是对回归建模，而不是低骨密度的独立预测因子。因此，少数民族妇女与POI应仔细注意纠正维生素D缺乏，钙进气和激素替代品。 ^［10.］

性别

卵巢功能不全仅发生在女性中。

年龄

根据定义，POI / POF是女性40岁以下的条件。