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    与疾病的药物 > 肿瘤学

    结肠癌

    更新:2021年4月29日
    • 作者:Tomislav Dragovich，医学博士;主编:N约瑟夫·埃斯帕特，医学博士，医学硕士，FACS更多…
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    概述

    练习要点

    结肠癌是最常见的胃肠癌。它是一种多因素疾病过程，具有包括遗传因素的病因，环境暴露（包括饮食）和消化道的炎症状况。

    手术是目前最确定的治疗方式。 [1]下图为结肠腺癌的标准结肠切除术。

    结肠腺癌的标准结肠切除术 结肠腺癌的标准脱髓鞘。

    看转移性癌症诊断的皮肤线索是一个关键图像幻灯片，帮助识别导致关注的各种皮肤病变。

    症状和体征

    现在经常在筛查程序期间检测结肠癌。其他常见的临床演示包括以下内容：

    • 缺铁性贫血
    • 直肠出血
    • 腹痛
    • 肠习惯的变化
    • 肠梗阻或肠穿孔

    身体检查结果可能包括:

    • 早期疾病:无特异性表现(疲劳、体重减轻)或完全没有
    • 更严重的疾病:腹部压痛，肉眼可见直肠出血，可触及腹部肿块，肝肿大，腹水

    看演讲有关详细信息。

    诊断

    可能有用的实验室研究包括以下内容：

    • 全血细胞计数
    • 化学和肝功能测试
    • 血清癌胚抗原

    可促进分期的成像研究包括以下内容：

    • 胸部x线摄影
    • 胸部计算断层扫描
    • 腹部钡研究
    • 腹部或骨盆CT
    • 腹部和肝脏的超声造影
    • 腹部或盆腔MRI
    • 正电子发射断层摄影术，包括融合PET-CT扫描

    其他可能被批准的程序包括:

    • 结肠镜检查
    • 乙状结肠镜检查
    • 可疑病变活检
    • 双对比度钡灌肠

    看检查有关详细信息。

    管理

    手术是局部结肠癌的唯一治愈性模式（第I-III阶段）。手术切除潜力为肝脏和/或肺部阶段疾病的患者提供了有限的转移性疾病患者的唯一疗效。手术选择包括以下内容：

    • 右半聚切除术：盲肠和右冒号中的病变
    • 延伸右半乳糖切除术：对于近端或中间横向冒号的病变
    • 左半结肠切除术:用于脾脏弯曲和左结肠的病变
    • 乙状结肠切除术:用于乙状结肠病变
    • 胃肠吻合术总腹膜切除术：对于遗传性非痘痘症的选定患者，分离的家族性腺瘤菌症，在单独的结肠段中的相位癌，或急性恶性结肠梗阻，近端肠的未知地位

    没有外科候选人的患者的其他治疗选择包括以下内容：

    • 冷冻疗法
    • 射频消融
    • 化学治疗剂的肝动脉输注

    用于全身化学疗法的方案可包括以下内容：

    • 5-氟尿嘧啶（5-FU）
    • Capecitabine.
    • oxaliplatin.
    • Irinotecan.
    • 多种药剂的组合（例如，与奥沙利铂，Folfox，Folfiri，Cetuximab或与EncorafeNib的Panitumumab）的组合

    用于佐剂（术后）化学疗法的方案通常包括5-FU与白草素或Capecitabine单独或与Oxaliplatin组合。 [2那3.那4.]

    用于治疗结肠癌的生物制剂包括:

    • Bevacizumab（Avastin）
    • cetuximab（erbitux）
    • Ipilimumab（Yervoy）
    • Nivolumab（Opdivo）
    • 帕尼单抗(Vectibix)
    • Pembrolizumab (Keytruda)
    • Ramucirumab (Cyramza)

    看治疗和药物治疗有关详细信息。

    有关更多信息，请参见结直肠癌指南．

    去肿瘤决策点结肠直肠癌查阅有关治疗决定和相关指南的专家评论。

    对于患者教育信息，见结肠癌．

    下一个：

    背景

    侵袭性结直肠癌是一种可预防的疾病。在发达国家，通过广泛应用的筛查项目进行早期发现是近年来结直肠癌发病率下降的最重要因素概述/流行病学）。

    举行了理解结直肠癌生物学和遗传学的基本进步。这种知识正在慢慢地进入诊所，并用于更好地分层较为发展结直肠癌的个体风险，发现更好的筛查方法，允许更好的预后，并提高预测新抗癌疗法的能力。

    在过去的10年里，大肠癌系统治疗取得了前所未有的进展，极大地改善了转移性疾病患者的预后。直到20世纪90年代中期，唯一被批准用于治疗大肠癌的药物是5-氟尿嘧啶。从那时起，各种各样的新代理开始出现，包括以下几种:

    • 细胞毒性剂（例如，Irinotecan，Oxaliplatin） [5.]
    • 口服氟嘧啶（即Capecitabine）
    • 生物学剂（例如，Bevacizumab，Cetuximab，Panitumumab，Pembrolizumab，Nivolumab） [1]
    • 最近，抗血管生成剂（即，Ziv-Aflibercept，Regorafenib）

    虽然手术仍然是最终的治疗方式，但这些新试剂可能转化为早期疾病（II和III阶段）患者的改善的治愈率，并且延长IV阶段疾病的人的生存。进一步的进展可能来自开发新的靶向剂，并从其他方式与外科，放射治疗和肝导向的疗法更好地整合全身疗法。

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    病理生理学

    基因上，结直肠癌代表复杂的疾病，遗传改变通常与从前一次性病变（腺瘤）的进展相关，以侵袭性腺癌。vogelstein和fearon的特征是从腺瘤息肉转化到明显恶性肿瘤的分子和遗传事件的序列。 [6.]

    早期的事件是一个突变APC(腺瘤性息肉病基因)，首次在家族性腺瘤性息肉病(FAP)个体中发现。编码的蛋白质APC在致癌基因c-我的C以及促使恶性表型发展的细胞周期蛋白D1。虽然FAP是一种罕见的遗传综合征，只占结肠癌病例的1%，APC致孢子结直肠癌突变非常频繁。

    结肠癌发生的其他重要基因包括克拉斯癌基因，染色体18损失杂合子（LOH）导致灭活Smad4.（DPC4),DCC.（删除结肠癌）肿瘤抑制基因。染色体臂17p删除和影响的突变p53肿瘤抑制基因可以抵抗程序性细胞死亡- h(凋亡)，被认为是结肠癌发生的晚期事件。

    结直肠癌的子集表征具有缺陷的DNA失配修复。这种表型与基因的突变有关，例如MSH2那MLH1.,PMS2．这些突变导致所谓的高频微卫星不稳定性（H-MSI），其可以用免疫细胞化学测定法检测。H-MSI是遗传性非痘痘症结肠癌综合征（HNPCC，Lynch综合征）的标志，占所有结肠癌的6％。H-MSI也发现了大约20％的孢子癌结肠癌。

    除了突变外，DNA甲基化异常等表观遗传事件也会导致肿瘤抑制基因沉默或致癌基因激活。这些事件损害遗传平衡，并最终导致恶性转化。

    癌细胞产生细胞外囊泡(EVs)，主要是微囊泡和外泌体，它们可以促进肿瘤的生长、生存、侵袭性和转移活性。 [7.]Zhao等人报道，在侵袭性晚期结直肠癌动物模型中，肿瘤分泌的ev促进了对免疫检查点封锁的抵抗。该模型中的结直肠癌细胞分泌携带免疫抑制microrna的外泌体，这些microrna可阻断T细胞上的CD28和浸润肿瘤的树突状细胞上的CD80，使T细胞介导的抗肿瘤免疫反应失效。 [8.]

    此外，这些作者发现静脉注射不含免疫抑制microrna的肿瘤分泌外泌体，与免疫检查点抑制剂联合，可增强抗肿瘤免疫应答。这为晚期结直肠癌提供了一种潜在的治疗策略。 [8.]

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    病因学

    结肠直肠癌是一种多因素疾病过程。遗传因素，环境暴露（包括饮食）以及消化道的炎症条件都参与了结直肠癌的发展。

    虽然关于结直肠癌遗传学遗迹仍然未知，但目前的研究表明遗传因素与结直肠癌有最大的相关性。遗传性突变APC是基因造成的家族性腺瘤息肉病(FAP)，其中受影响的个体在40岁时几乎有100%的风险罹患结肠癌。

    遗传性非痘痘症结肠癌综合征（HNPCC，林奇综合征）为发展结直肠癌造成约40％的寿命风险;具有这种综合症的个体也在增加风险移行细胞癌那子宫内膜癌以及其他不太常见的癌症。林奇综合征的特征是缺失错配修复(dMMR)，由于其中一个错配修复基因的遗传突变，例如HMLH1，HMSH2，HMSH6，HPMS1，HPMS2，可能还有其他未被发现的基因。

    HNPCC是占所有结肠癌的6％。虽然阿司匹林的使用可能降低一些群体中结直肠瘤形成的风险，但Burn等人发现没有对林奇综合征载体的结直肠癌发生率的影响，耐用于阿司匹林，抗性淀粉或两者。 [9.]

    饮食因素是激烈和持续调查的主题。 [10]流行病学研究已将结肠直肠癌的风险增加，红肉和动物脂肪，低纤维饮食和水果和蔬菜的低总体摄入量高。Aune等人发现，纤维的高摄入量与结直肠癌的风险降低有关。特别是，发现谷物纤维和全晶粒有效。 [11]Pala等人的一项研究发现，高酸奶摄入量也与降低结直肠癌风险有关。 [12]

    Tabung等人的队列研究表明，26年的26岁，发现，在男性和女性中，促进促炎饮食（例如，在红色，加工和器官肉中恢复）与显着更高的发展结直肠风险有关癌症。超重和肥胖男性的风险特别高，并且矛盾地，在精益女性中。不饮酒的男性和女性也增加了风险。 [13那14]

    与较低风险相关的因素包括叶酸摄入，钙进气和雌激素替代疗法。然而，这些研究中的大多数是回顾性流行病学研究，尚未在预期，安慰剂控制，介入试验中验证。

    肥胖而生活方式的选择，如吸烟、饮酒和久坐的习惯也与结直肠癌风险的增加有关。一项前瞻性队列研究的荟萃分析发现，当前吸烟者的结直肠癌风险有适度但显著的升高;男性和直肠癌的风险高于结肠癌，而且在吸烟者中持续存在。 [15]

    在一项大型前瞻性研究中，Cho和他的同事报告说，在有大肠癌家族史的个体中，高饮酒与大肠癌风险的增加有关。这种关联仅在每日最高酒精摄入量为30克或以上的情况下才显著;没有明显的线性趋势。与没有家族史的不饮酒者相比，每天摄入30克或更多且有结肠直肠癌家族史的人患结肠癌的相对风险为2.80。 [16]

    目前的筛选指南建议临床医生意识到吸烟或肥胖的患者的结肠直肠癌风险，但不突出糖尿病患者的风险增加。病例对照和群组研究的荟萃分析将糖尿病鉴定为结肠癌和直肠癌的独立危险因素。亚组分析证实了研究类型和人口的调查结果的一致性。该信息可能对筛查指南和建筑风险模型产生影响。 [17]

    据报道，身体质量指数（BMI）与结肠直肠腺瘤和癌症风险的关系，但很少的研究具有足够的样品尺寸来进行分层分析。Jacobs等人在七项前瞻性研究中汇集了8,213名参与者的数据，发现BMI与男性中同学腺瘤的大多数组织学特征显着相关。研究人员得出结论，体型可能在相对早期的阶段影响结肠直肠癌，特别是男性。 [18]

    全国从法国的事件队列研究结直肠癌在肥胖病人,于74131年相比,结果病人与971年减肥手术, 217没有手术的患者,发现在减肥手术人群中,结直肠癌的风险是一样的,在一般人群。在未接受减肥手术的肥胖患者中，其风险比一般人群高出34%。 [19]

    激活WNT信号通路，最常见的是来自的APC而CTNNB1 (β-catenin)是WNT通路的主要中介。WNT-CTNNB1信号似乎也参与了肥胖、糖代谢和代谢性疾病，如肥胖和II型糖尿病。因此，Morikawa等人假设，根据CTNNB1状态，不同肿瘤亚型之间，肥胖和体育活动与结直肠癌风险的关联可能不同。 [20.]

    通过使用分子病理流行病学数据库，研究人员确定，ctnnb1阴性癌症的风险明显随着BMI的增加而增加，而随着体力活动水平的增加而降低。这些研究人员发现，BMI或身体活动水平与ctnnb1阳性癌症风险之间没有关联。 [20.]

    用高果糖玉米糖浆（HFCs）加糖的过度消耗与高果糖玉米糖浆（HFC）的含量增加有关的结直肠癌的风险。在对腺瘤性息肉（APC）突变小鼠的研究中，易于发展肠道肿瘤，每日施用20g重量调节的HFC（每天相当于1苏打水），导致迅速的息肉中大幅增加开发成先进，高档的消退性病变。碳标记显示在肠肿瘤内的果糖上的摄取。在肿瘤内，将果糖转化为果糖-1-磷酸盐，导致激活糖溶解和增加脂肪酸的合成，支持肿瘤生长。 [21.]

    炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病也会增加患结直肠腺癌的风险。随着炎症性肠病的持续时间和结肠受累程度的增加，发展结直肠恶性肿瘤的风险增加。

    一项对1989年至2012年英国大肠癌病例的配对病例对照研究发现，口服抗生素的使用与结肠癌风险增加有关，尤其是近端结肠。该关联涉及在结肠癌诊断前10年以上的抗生素暴露。风险是剂量依赖的，但即使在单疗程抗生素治疗后也会观察到。此外，抗厌氧抗生素的风险最大。作者指出，这类抗生素显著地破坏了肠道微生物群，其中主要是厌氧菌，这种破坏可能会促进致癌性结肠微生物群的获得或发展。 [22.]

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    流行病学

    在过去的几十年里，美国结肠癌的发病率和死亡率一直在缓慢下降，2007-2016年期间，发病率平均每年下降2.4%，死亡率平均每年下降2.2%。 [23.]然而，结肠直肠癌仍然是美国第三大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大常见原因。 [24.]此外，年轻人患结肠癌的比例一直在增加。 [25.]

    美国癌症协会估计，2021年，在美国将诊断出104,270例结肠癌的新病例。来自结肠和直肠癌的死亡率（由于分类困难，两者组合）在2021年的死亡人数为52,980人死亡。 [24.]

    一项使用国家退伍军人医疗保险数据的病例对照研究得出结论，结肠镜检查与退伍军人结肠直肠癌死亡率显著降低有关。左侧癌症的死亡率高于右侧癌症。 [26.]病例(n= 4964)为52岁及以上的退伍军人，于2002年至2008年被诊断为大肠癌，并于2010年底死于该疾病。病例患者与4名没有结直肠癌病史的对照组(n= 9,856)配对。在接受结肠镜检查的患者中，左侧肿瘤的死亡风险降低(比值比[OR]， 0.28 [CI, 0.24 - 0.32])，右侧肿瘤的死亡风险也降低(比值比[CI, 0.47 - 0.63])。 [26.]

    在全球范围内，2020年发生了估计的1,931,590例新型结肠直肠癌（占所有癌症的10％）。在地理上，发病率变化多达六倍。最高估计的税率是南欧（每10万人，男性40.6人和女性24.5人），以及南部南部的最低（每10万人口，男性6.6人）。 [27.]

    2020年，在全球范围内，结直肠癌造成约935173人死亡，占癌症总死亡率的9.4%。与发病率一样，世界各地的死亡率相差六倍，估计死亡率最高的是中欧和东欧(每10万人口14.5人)，最低的是中南亚(每10万人口3.2人)。 [27.]

    欧盟(EU)的一项流行病学研究得出结论，2018年，结直肠癌将是癌症死亡人数第二高的原因，男性死亡人数为9.8万人，女性死亡人数为7.94万人。然而，尽管自2012年以来，由于人口老龄化，欧盟的结肠直肠癌死亡总人数有所上升，但自2012年以来，年龄标准化死亡率下降了6.7%(男性为每10万人15.8人，女性为每10万人9.2人)。 [28.]

    与种族、性别和年龄有关的发病率差异

    自1989年以来，无论男性还是女性，黑人结肠直肠癌的发病率都高于白人。目前，与白人男性和白人女性相比，黑人男性和黑人女性的结直肠癌发病率分别高出24%和19%。 [29.]

    与白人相比，黑人男性和黑人女性的结肠直肠癌死亡率分别高出47%和34%。然而，从2007年到2016年，黑人结肠直肠癌死亡率的下降速度快于白人，缩小了男性和女性的种族差距。 [29.]

    亚洲/太平洋岛民的结直肠癌发病率和死亡率最低。西班牙裔紧随其后。 [23.]

    男女的结直肠癌的发病率相对平等。美国癌症协会估计，在2021年，美国的结肠癌将被诊断为52,590名男性和521,860名妇女。 [30.]

    年龄是结肠直肠癌的众所周知的危险因素，因为它是许多其他实体肿瘤。从早期血急病变到恶性癌症的时间表从10 - 20年的范围内。诊断中位年龄为67岁。 [23.]

    然而，与20世纪80年代中期开始的55岁及以上人群结肠癌发病率下降形成对比的是，年轻人的结肠癌发病率一直在上升。在20至39岁的成年人中，自20世纪80年代中期以来，结肠癌发病率每年增长1.0%至2.4%;在40岁至54岁的人群中，自20世纪90年代中期以来，发病率每年增加0.5%至1.3%。目前，出生在1990年前后的成年人患结肠癌的风险是出生在1950年前后的成年人的两倍。肥胖的增加是一个可能的因素。 [25.]

    从2011年到2016年，65岁及以上人群的结直肠癌发病率持续下降，每年下降3.3%。在50岁至64岁的人群中，发病率每年增长1%，而在50岁以下的人群中，发病率每年增长约2%。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，到2020年，预计147950人中有17930人将被诊断出结肠癌和直肠癌，预计53200人中有3640人将死于这种疾病，他们的年龄将低于50岁。 [31.]

    肿瘤位点往往因患者年龄而变化。从2012年到2016年，近端结肠是在50岁以下的23％的结肠癌的遗址，31％的50-64岁，占这65岁及以上的49％。种族/民族变化的发病趋势：在50-64岁的时候，每年的白人率增加1.3％，但黑人每年减少1.6％，在西班牙裔人中稳定。在比50年龄较小的人中，房价上涨了2％，白人每年增加2％，黑人每年0.5％。 [31.]

    对监测，流行病学和最终结果（SEER）数据的审查发现，自1995年以来，40-49岁的人的结肠直肠癌病例显着增加，距离癌症的年龄百分比增长最大，占地2.9％和区域疾病每年增加<1.5％。此外，该年龄群中距离结直肠癌的比例从1990年至1994年到2011-2015增加了22％至27％，而本地化病例的比例没有变化，区域病例的比例下降。这些作者指出，这些结果表明风险的真正增加，因为如果由于更广泛地使用结肠镜检查，则增加了较早的检测，则预期诊断的早期阶段。 [32.]

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    预后

    在美国，结直肠癌患者(包括所有分期)的5年生存率约为64.6%。 [23.]生存率与分期成反比:大约5年的相对生存率如下:

    • 局部疾病：90.2％
    • 地区性疾病:71.8%
    • 遥远的疾病:14.3%

    Chua等人的一项研究发现，大约三分之一接受结肠直肠癌肝转移切除术的患者能够真正存活5年。 [33.]在这些人中，大约有一半的人能存活10年，并治愈结直肠癌肝转移。对1001例接受可能治愈性肝转移切除术的患者进行多变量分析，确定了5个因素作为预后恶化的独立预测因素 [34.]：

    • 大小大于5厘米
    • 无病的间隔不到一年
    • 不止一个肿瘤
    • 初级淋巴结积极性
    • 癌胚抗原（CEA）水平大于200 ng / ml

    Aggarwal等人发现，在转移性结直肠癌患者开始新疗法后，基线测量的循环肿瘤细胞独立预测生存;在基线癌胚抗原(CEA)值为25 ng/mL或更高的患者中，循环肿瘤细胞基线水平较低(< 3)的患者生存时间更长。在6-12周时测量的循环肿瘤细胞数量和CEA水平独立预测生存。 [35.]

    研究表明，肿瘤内免疫反应除了更传统的病理和分子标记外，还可以作为结直肠癌患者临床结局的预测指标。Katz等人报道，在结直肠肝转移患者中，相对于CD4或CD8 T细胞，大量的T调节性细胞预示着较差的预后 [36.]

    Yothers等人的一项研究发现，与接受相同治疗的白人患者相比，接受切除II期和III期结肠癌的黑人患者总体生存率和无复发生存率更差。黑人和白人的五年总体生存率分别为68.2%和72.8%;3年无复发生存率黑人为68.4%，白人为72.1%。 [37.]

    Campbell等人发现，倾向性体重指数（BMI）是非编制性结直肠癌患者生存的重要预测因子，而后诊断BMI则不是。 [38.]坎贝尔等人的单独研究发现，每天花费6个小时或更长时间与每天少于3小时的持续较高的死亡率相关。该研究得出结论，在结直肠癌患者降低死亡率的患者中增加了娱乐性能。 [39.]

    Morikawa等人报告说，在患有钙粘蛋白相关蛋白β1（CTNNB1或β-catenin）的患者中，诊断后高的身体活动（≥18代谢等效任务[MET]小时/周），有显着相关更好的癌症生存。在CTNNB1阳性病例中没有看到身体活性和生存之间的关联。 [40]

    Rothwell等综述八项试验发现，对阿司匹林的分配降低了癌症造成的死亡。在5年后的随访后，福利是显而易见的。所有固体癌症的阿司匹林组中，20年的癌症死亡风险也降低。在食管，胰腺癌，脑和肺癌的死亡风险降低之前观察到5年的潜伏期。观察到胃，结直肠癌和前列腺癌的更延迟潜伏期。对腺癌的20年癌症死亡风险的总体影响最大。 [41.]

    Burn等人的一项研究发现，在已知的遗传性结肠直肠癌携带者中，平均每天服用600毫克阿司匹林25个月后，55.7个月后癌症发病率降低。然而，还需要进一步的研究来确定最佳的剂量和治疗时间。 [42.]

    患有预先存在的精神障碍的患者总体上的死亡率高于其对应物。这种较高的死亡率可以归因于缺乏手术，化疗和放射治疗，特别是在精神病疾病和痴呆症的患者中。需要改善公共卫生举措，以改善患有精神障碍的老年人的结肠癌检测和治疗。 [43.]

    Phipps等人发现，吸烟也与结肠直肠癌诊断后的死亡率增加相关，特别是在癌症具有高幼苗不稳定性的患者中。 [44.]Dehal等人的一项研究发现，患有结直肠癌和2型糖尿病的患者比非结直肠癌和2型糖尿病的患者有更高的死亡风险，尤其是心血管疾病的风险更高。 [45.]

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