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    与疾病的药物 > 肿瘤学

    食管癌

    更新:2021年4月20日
    • 作者：穆罕默德Masab，MD;主编：N约瑟夫·埃斯帕特，MD，MS，FACS更多…
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    概述

    练习要点

    食管癌是流行病学过渡的疾病。直到20世纪70年代，美国最常见的食管癌类型是鳞状细胞癌，其吸烟和饮酒是危险因素。从那时起，食管腺癌发病率急剧增加，最常见的易感因素是胃食管反流疾病（GERD）。 ［1］请看下面的图片。

    食道癌。潜在的事件 食管癌。从胃食管反流病到腺癌的一系列事件。
    查看媒体库

    体征和症状

    食管癌的症状和体征包括:

    • 吞咽困难(最常见);最初为固体，最终发展为液体(通常发生在食管腔< 13mm时)

    • 由于吞咽困难和肿瘤相关的厌食症导致的体重减轻(第二常见)。

    • 出血(导致缺铁性贫血)

    • 上腹部或胸骨后疼痛

    • 骨痛伴转移性疾病

    • 声音嘶哑（由于复发性喉神经的参与）

    • 持续咳嗽

    • 顽固性咳嗽或频繁肺炎(肿瘤经食管壁直接侵及主支气管造成气管支气管瘘)

    体检结果包括:

    • 通常，除非肿瘤转移，否则检查结果正常

    • 肝肿大(肝转移)

    • 颈外侧或锁骨上淋巴结病（反映转移）

    看见演讲有关详细信息。

    诊断

    实验室研究，如完整的血统（CBC）和综合代谢面板（CMP）主要关注可能影响治疗的患者因子（例如，营养状况，肾功能）。

    用于诊断和分期的影像学研究包括：

    • Esophagogastroduodenoscopy(还;允许直接可视化和活检的肿瘤)

    • 内镜超声检查（EUS；T和N分期最敏感的测试；在没有M1疾病证据时使用）

    • 腹部和胸部CT扫描(用于评估肺、肝转移和邻近结构的侵犯)

    • 如有临床需要，可行盆腔CT增强扫描

    • 正电子发射断层扫描(PET)扫描(分期)

    • 支气管镜检查(如果肿瘤位于隆突或隆突以上，以帮助排除气管或支气管的侵犯)

    • 腹腔镜和胸腔镜(用于局部淋巴结分期)

    • 吞钡（用于检测狭窄和腔内群众非常敏感，但现在已很少使用）

    有关登台信息，请参见食管癌分期．

    看见检查有关详细信息。

    管理

    食管癌的治疗因疾病分期而异，具体如下:

    • I-III期(局部疾病)-可用的治疗方式有内镜治疗(如粘膜切除或消融)、食管切除术、术前同步放化疗和明确的同步放化疗。
    • 第四阶段-对ECOG表现评分为2分或以下的患者进行姑息/支持治疗的全身化疗，仅对ECOG表现评分为3分或以上的患者进行姑息/支持治疗。

    食管癌外科治疗的适应症包括以下内容：

    • 食管癌患者，可能进行手术(食管癌切除术)
    • Barrett食管高度发育不良患者，内镜无法充分治疗 ［2，3.］

    手术治疗的禁忌症包括:

    • 转移至N2(腹腔、颈部、锁骨上)淋巴结或实体器官(如肝、肺)
    • 侵犯邻近结构（如喉返神经、气管支气管树、主动脉、心包）
    • 严重的相关共病(如心血管疾病、呼吸系统疾病)

    手术方案包括:

    • Ivor Lewis食管胃切除术(剖腹+右胸)
    • McKeown食管胃切除术(右胸+剖腹+颈部吻合)
    • 微创Ivor Lewis食管胃切除术(腹腔镜入路)
    • 微创McKeown食管胃切除术(腹腔镜入路)
    • 机器人微创食管胃
    • Transhiatal食管切除术()
    • 经胸/经腹食管切除术胸部或颈部吻合

    是谁不手术候选人患者的姑息治疗选项如下：

    • 化疗
    • 放射治疗
    • 激光疗法
    • 支架

    看见治疗和药物治疗有关详细信息。

    有关患者教育信息，请参见胃灼热和GERD中心，食道癌(食道癌),食道癌的目录．

    下一个：

    出身背景

    食管癌是一种破坏性的疾病。它是全世界癌症死亡的第6个最常见的原因。 ［4］虽然有些患者可以治愈，但食管癌的治疗时间很长，生活质量降低，在相当数量的病例中是致命的。

    食管癌的主要组织学类型有鳞状细胞癌(SCC)和腺癌。两者在男性中都很常见。鳞状细胞癌是东欧和亚洲最常见的组织学，而腺癌在北美和西欧国家最常见。

    腺癌主要在白人男性中确诊，而且在该人群中发病率上升得更快。然而，腺癌在所有种族背景的男性和女性中都在逐渐增加。 ［5］

    鳞状细胞排列在整个食道，所以鳞状细胞癌可以发生在食道的任何部分，但它通常发生在上半部分。腺癌通常发生在胃食管反流病(GERD)导致的特化肠化生(Barrett化生);因此，腺癌通常发生于食管远端下半部分，常累及食管胃交界处。

    治疗史及争议

    手术一直是食管癌的传统治疗方法。1913年，托里克完成了第一例成功的手术。 ［6］在20世纪30年代，日本的大泽和美国的马歇尔是第一个成功进行单段经胸手术的人食管切除术与大陆重建。 ［7，8］非手术治疗通常保留给那些因为临床条件或晚期疾病而不适合手术的患者。

    局部食管癌的理想治疗方法有时在实践文化和子专业之间存在争议。外科治疗的支持者认为，切除术是提供治疗意图的唯一治疗方式；非手术方法的支持者声称，食管切除术具有令人望而却步的死亡率指数，食管癌是一种无法治愈的疾病。

    最近，在一项对12,298名食管癌患者的研究中，接受手术的患者中位生存期为35.6个月，而708名(6%)接受手术但拒绝接受其他治疗或不接受治疗的患者中位生存期为24.8个月。 ［9］

    一项倾向匹配分析显示，525例术前治疗后接受手术的患者中位生存期为32.3个月，而拒绝手术的患者中位生存期为21.9个月。P < 0.001)。 ［9］

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    解剖学

    食道是从第7颈椎到第11胸椎的肌管。食道可分为以下解剖部分:

    • 颈段食管
    • 胸食管
    • 腹部食道

    颈段食道的血供来自甲状腺下动脉，胸段食道的血供来自支气管动脉和主动脉。腹食管由胃左动脉和膈下动脉的分支供应。

    颈段食管静脉引流经甲状腺下静脉，胸段食管静脉引流经奇静脉、半奇静脉、支气管静脉。腹食管通过冠状静脉流出。

    食管粘膜下层有丰富的淋巴管网络，有助于肿瘤细胞沿食管壁纵向扩散。淋巴引流是向以下淋巴结池引流:

    • 颈
    • 气管支气管的
    • 纵膈腔
    • 胃
    • 乳糜泻
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    病理生理学

    SCC的主要危险因素包括饮酒和吸烟。大多数研究表明，酒精是主要的危险因素，但吸烟与饮酒相结合可以产生协同效应。

    酒精通过降低细胞内的代谢活动破坏细胞DNA，因此抑制解毒并促进氧化。 ［10］酒精是一种溶剂，特别是脂溶性化合物的溶剂。因此，烟草中的致癌物更容易穿透食管上皮。

    烟草中的一些致癌物包括:

    • 芳香胺
    • 亚硝胺
    • 多环芳烃
    • 醛
    • 酚类

    其他致癌物质，如在某些腌制蔬菜和腌制鱼中发现的亚硝胺，也与食道鳞状细胞癌有关。发病机制似乎与导致不典型增生和原位恶性转化的鳞状上皮炎症有关。 ［11］

    食管腺癌最常见于食管远端，与GERD有明显关系。未经治疗的GERD可发展为Barrett食管（BE），其中通常排列在食管上的复层鳞状上皮被柱状上皮取代。

    胃食管交界处胃酸和胆汁的慢性回流以及随后对食管的损害与巴雷特上皮化生的发病机制有关。Barrett食管的诊断可以通过上腔镜下柱状粘膜活检来确认。

    巴雷特食道发病率随着年龄的增长而增加。孩子们的疾病罕见。在亚洲人或非洲裔美国人中，男性比女性更常见，而不是在白人中更常见。 ［10］

    Barrett化生向腺癌的发展与基因结构、基因表达和蛋白结构的变化有关。 ［12，13，14］oncosuppressor基因TP53尤其是各种致癌基因erb-b2，已作为潜在标记进行研究。卡森和他的同事在TP53与腺癌相关的Barrett上皮患者的基因。 ［15］此外，p16基因的改变和细胞周期异常或非整倍体似乎是一些最重要和特征明确的分子变化。

    肥胖是食管癌的另一个危险因素，特别是在中心脂肪分布的个体。脂肪沉积中的肥厚脂肪细胞和炎症细胞创造了一个低级别炎症的环境，并通过释放脂肪因子和细胞因子促进肿瘤的发展。 ［16］肿瘤微环境供应能源生产和支持肿瘤生长和进展中的脂肪细胞。 ［17］

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    下一个：

    病因

    食管癌的病因被认为与食管癌黏膜暴露于有毒或有害的刺激有关，从而导致从异常增生到原位癌再到癌的顺序。在西方文化中，回顾性证据表明，吸烟和慢性酒精暴露是鳞状细胞癌最常见的病因。高体重指数、GERD和由此产生的Barrett食管常是食管腺癌的相关因素。 ［18］

    某些因素可以增加或降低这两种癌症的风险。斯蒂文斯等人的一项研究发现，在当前吸烟者中，增加特定种类的蔬菜和水果的消费与食道鳞状细胞癌和腺癌的风险呈负相关。 ［19］总的蔬菜摄入量并没有显著降低两种食道癌的风险。食用生蔬菜和柑橘类水果与食道腺癌风险呈负相关。目前吸烟者发生食管鳞状细胞癌和食管腺癌的风险均增加。 ［20］

    食管鳞状细胞癌的危险因素

    食管鳞状细胞癌的危险因素和病因相关性包括:

    • 吸烟和饮酒
    • 饮食
    • 某些感染
    • 胼胝

    吸烟和饮酒

    荷兰队列研究，一项有120852名参与者参与的前瞻性研究，证实了吸烟和饮酒对食道鳞状细胞癌风险的联合影响。 ［20］在每天饮用30 g或更多乙醇的参与者中，与不饮用者相比，食道鳞状细胞癌的多变量校正发病率比(RR)为4.61。与每天摄入乙醇少于5克的非吸烟者相比，目前摄入乙醇超过15克的吸烟者的RR为8.05。

    没有发现饮酒与食道腺癌之间的关联。

    饮食协会

    食道鳞状细胞癌与饮食有各种各样的联系，其中包括:

    • 含有N-亚硝基化合物的食品会增加食管鳞状细胞癌的风险。 ［21］
    • 产毒真菌(如黄曲霉毒素)通过将硝酸盐还原为亚硝基化合物而诱发癌变。 ［22］
    • 槟榔或槟榔（槟榔果包裹在槟榔叶中）通过释放铜增加风险，导致成纤维细胞诱导胶原合成 ［23］
    • 食用红肉会增加患病风险 ［24］
    • 低硒水平会增加患病风险， ［25］硒补充剂降低了风险。 ［26］
    • 缺锌 ［27］通过增强亚硝胺的致癌作用介导致癌作用 ［28］并且还导致环氧氧酶（COX）-2的过度表达。 ［29］
    • 低膳食叶酸摄入量与食管鳞状细胞癌的风险增加有关。 ［30.］
    • 多吃水果和蔬菜可以降低食管鳞状细胞癌的风险。 ［31］

    其他多种因素也可促进食管鳞状细胞癌的发生。其中包括:

    • 苛性狭窄
    • 失弛缓性贲门
    • 之前胃切除术
    • 口服双膦酸盐 ［32］
    • 饮用滚烫的液体(高于65°C[149°F])
    • 口腔卫生差
    • Plummer-Vinson综合症

    中国的一项研究发现,食道癌的风险高出5倍于个人喝烫茶,每天喝超过15克酒精比那些喝着茶不到一周一次,吃不到15克酒精每日(风险比[HR], 5.00)。与偶尔喝茶的不吸烟者相比，每天喝热茶并吸烟的人患病风险增加了一倍(HR, 2.03)。该分析包括45万6155名参与者，年龄在30岁至79岁之间，既往无癌症病史。 ［33，34］

    Wu等人的一项全基因组关联研究在染色体5q11、6p21、10q23、12q24和21q22上确定了七个易感基因座，表明多个基因座和基因-环境相互作用参与了食管鳞状细胞癌的发生。 ［35］

    二膦酸盐的使用可导致食道炎，并已被认为是食道癌的一个危险因素。然而，一项大型研究发现，在双膦酸盐组和对照组之间，食管癌或胃癌的发生率没有显著差异。 ［36］

    感染

    人类乳头瘤病毒(HPV)感染已被认为是食管癌的一个促成因素。然而，Sitas等人在一项超过4000名受试者的研究中报道了食管鳞状细胞癌和HPV之间关联的有限血清学证据。尽管HPV似乎不是一个重要的危险因素，但该研究不能排除某些HPV类型可能与一小部分癌症有关的可能性。 ［37］．幽门螺杆菌可导致胃癌的感染与食道癌没有关联。

    胼胝

    泰洛病是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由基因突变引起技术委员会（泰乐菌病伴食管癌），一种位于染色体17q25上的肿瘤抑制基因。泰乐菌病与手掌和脚底角化过度（见下图）和食管鳞状细胞癌的高发病率（70岁时为40%-90%）有关。 ［38］遗传类型的尖塔（Howell-evans综合征）与食管SCC最强烈的相关性。 ［39，40］20岁后，建议为具有尖塔的家庭成员推荐上GI内窥镜检查的监测。 ［41］

    掌跖角化病 手掌（A）和脚底（B）的掌跖角化病（泰乐菌病）。由自然出版集团《美国胃肠病学杂志》提供。
    查看媒体库

    腺癌的危险因素

    食管腺癌的主要危险因素及病因相关性如下:

    • GERD
    • 肥胖与代谢综合征

    胃食管返流疾病

    GERD是食管腺癌最常见的易感因素。腺癌可能是一个序列中的最后一个事件，该序列从酸和胆汁回流引起的刺激开始，发展为特殊的肠（Barrett）化生、低级异型增生、高级异型增生，最后是腺癌（见下图）。在接受内窥镜检查以评估GERD症状的患者中，约有10%-15%被发现有Barrett上皮。

    食道癌。潜在的事件 食管癌。从胃食管反流病到腺癌的一系列事件。
    查看媒体库

    1952年，Morson和Belcher发表了第一篇关于食管腺癌患者的描述，患者的食管腺癌起源于具有杯状细胞的柱状上皮。 ［42］1975年，Naef等人强调Barrett食管的恶性潜能。 ［43］

    腺癌患者的巴雷特化生的风险已经被估算为总人口的30-60倍。在瑞典进行的一项全国性基于人群的病例对照研究发现，7.7腺癌的几率比在回流的复发症状的人，有没有这种症状的人相比，和43.5患者的比值比具有长期和严重反流症状。 ［18］

    虽然与GERD发展食管腺癌在人们的年度风险已在0.5％据报道，一些研究发现，风险较低。数据来自北爱尔兰Barrett食管注册，这是世界上最大的基于人口的登记的一个，发现患者的Barrett食管恶性进展为每年0.22％。这表明，目前的监测方法可能不符合成本效益。 ［44］

    Hvid Jensen等人的一项研究检查了一个大型丹麦登记处（11028名患者，平均年龄为5.2年），发现食管腺癌的发病率为1.2例/1000人年（或0.12%年风险）。指数内镜检查发现的低度异型增生的发病率为5.1例/1000人年，而无异型增生者为1例/1000人年。 ［45］

    增加食道腺癌风险的其他因素，特别是在巴雷特食管患者中，包括吸烟 ［46］表皮生长因子基因的某些多态性与较高的血清表皮生长因子水平有关。 ［47］Freedman等人认为胆囊切除术和食管腺癌之间可能存在关联，可能是由于含有胆汁的反流十二指肠液对食管粘膜的毒性作用 ［48］

    肥胖与代谢综合征

    肥胖与巴雷特食管癌和食管腺癌的高风险有关。 ［49，50］在身体质量指数（BMI）最高四分位数的个体具有7.6倍与那些在最低四分位数相比，发展食管腺癌的风险较高。情况下控制和队列研究的荟萃分析显示25之间为1.71的食道腺癌为BMI的相对风险（95％置信指数（CI）1.5-1.96）和30千克/米2， BMI≥30 kg/m时为2.34 (95% CI 1.95-2.81)2． ［51］肥胖似乎不会增加食道鳞状细胞癌的风险。 ［52］

    肥胖通过一种“机械性”过程增加胃内压增大、正常食管括约肌功能破坏和食管裂孔疝的风险，从而增加胃食管反流和食管腺癌的风险。 ［53］肥胖还具有通过释放多种促炎细胞因子介导的炎症效应，可导致代谢综合征，包括肥胖、空腹血糖受损、高血压和血脂异常等一系列代谢紊乱。与肥胖一样，代谢综合征也与食道腺癌的风险有关。 ［54］

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    流行病学

    美国统计数据

    美国癌症协会估计，2021年美国将出现19,260例食道癌新病例(男性15,310例，女性3950例)，15,530人(男性12,410例，女性3120例)将死于该疾病。 ［55］食道癌是男性癌症死亡的第七大原因。 ［55］2011年至2017年的5年生存率为19.9%。 ［56］

    食管癌的发病率约为每10万人3-6例，尽管某些流行地区似乎有更高的人均发病率。按年龄调整的年发病率为每10万人4.2例。 ［56］

    在过去的几十年里，美国食管癌的流行病学发生了显著的变化。 ［57］直到20世纪70年代，鳞状细胞癌是最常见的食管癌类型(90-95%)。它通常位于胸段食道，最常发生于有长期吸烟和饮酒史的非裔美国男性。

    随后，食管癌的发病率显著上升，尤其是在白人中。在白人男性中，食管腺癌的发病率在1990年左右超过鳞状细胞癌，而在45-59岁的白人女性中，腺癌的发病率在2006-2010年超过鳞状细胞癌。 ［58］

    从1973年到1996年，食管癌的发病率以每年8.2%的速度增长。从1996年到2006年，增长率降至每年1.3%，主要原因是早期疾病发病率停滞不前。1996年以前，早期病例每年增加10%;随后，它们每年下降1.6%。 ［59］2004年至2014年，美国食管癌的发病率平均每年下降1.4%。 ［56］

    国际统计

    食道癌是世界上第七大最常见的癌症，也是第六大最常见的癌症死亡原因。它在世界许多地方流行，特别是在第三世界国家，在那里它是癌症死亡的第四大最常见原因。世界范围内的发病率各不相同，东亚和非洲南部和东部的发病率最高，而西非和北非以及中美洲的男性和女性发病率最低。 ［4］

    在一些地区，如伊朗北部地区、俄罗斯南部一些地区和中国北部(有时被称为“食道癌带”)，食道癌的发病率可能高达每10万人800例。这些地区的主要风险因素尚不清楚，但可能与营养状况不佳有关，包括水果和蔬菜摄入量低以及饮用非常热的饮料。与美国不同，鳞状细胞癌占全世界食道癌的95%。

    与性别和年龄相关的人口统计资料

    食道癌在男性中比在女性中更常见。男女比例是3:4:1。

    食道癌最常见于六、七十岁之间。随着年龄的增长，这种疾病变得越来越普遍；65岁以上的人患此病的几率大约是65岁以下的人的20倍。诊断时的中位年龄为68岁。 ［56］

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    预后

    食管癌患者的生存取决于疾病的阶段。鳞状细胞癌和腺癌，分期，似乎有相同的存活率。

    淋巴结或实体器官转移与低存活率相关。在2009- 2015年，食管癌总的5年生存率为19.9％。 ［56］无淋巴结受累患者有显著预后较好，5年生存率比患者的受累淋巴结。IV期病变有远处转移与5％左右，5年生存率有关。（请参阅下表）。

    表2. 2010 - 2016年美国诊断阶段为期五年食管癌存活率 ［56］(在新窗口中打开Table)

    阶段

    		 存活率(%)
    本地化 47.1.
    区域 25.2
    遥远的 4.9
    所有阶段 19.9

    2015年，白人和黑人的5年生存率分别为21.5%和13.5%。 ［60］对癌症进行转象食管切除术的1085名患者的报告表明，该操作与4％的手术死亡率和23％的存活率有关。在术前辐射和化疗之后，在术前辐射和化疗（即Neoadjuvant疗法）的患者的亚组中，在患者的亚组中鉴定了更好的5年生存率（48％）。 ［61］

    经鼻窦和经胸食管切除术有相当的长期生存率。 ［62，63］

    影像学与预后

    Suzuki等人发现，在接受放化疗的食管癌或胃食管癌患者中，较高的正电子发射断层扫描(PET)初始标准摄取值与较差的总体生存率相关。作者认为PET扫描在个体化治疗中可能会很有用。 ［64］

    Gillies等人的一项研究还发现，PET计算机断层扫描（CT）可以用来预测生存率；在这项研究中，氟脱氧葡萄糖（FDG）阳性淋巴结的存在是一个独立的不良预后因素。 ［65］

    her - 2和预后

    Prins等人对人表皮生长因子2 (HER-2)蛋白过表达的研究her - 2在食管癌基因扩增发现，HER-2阳性和基因扩增独立地与不良预后相关。在他们的研究，这涉及到154名患者食管腺癌，HER-2阳性被认为在这些患者中的12％的过表达在其中14％被看见。 ［66］

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