中枢神经系统生殖细胞瘤

更新日期:2021年3月25日
  • 作者:Amani A AlKofide,医学博士;主编:Herbert H Engelhard, III, MD, PhD, FACS, FAANS更多的...
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概述

练习要点

中枢神经系统(CNS)的生殖细胞肿瘤(gct)通常影响儿童和青年,主要发生在生命的第一个和第二个十年 [1]; 发病高峰为10-19岁。 [23.]gct约占20岁以下患者颅内肿瘤的3-5%。中枢神经细胞瘤在男性中的发病率是女性的三倍多。 [4.]

病理学上,颅内GCT类似于GONADS和其他多体区域的GCT。 [5.]2016年世界卫生组织对中枢神经系统gct的分类将这些肿瘤分为以下几种主要形式 [6.]

  • 生殖器瘤
  • 胚胎癌
  • 卵黄囊肿瘤/内胚性窦肿瘤
  • 绒毛膜癌
  • 畸胎瘤-成熟和不成熟
  • 畸胎瘤与恶性转化
  • 混合生殖细胞瘤

CNS GCTS大致分为的临床病理实验室和特征的基础上germinomatous和nongerminomatous生殖细胞肿瘤(NGGCTs),包括肿瘤标志物。通过在组织学变体的预后分组日本人小儿脑肿瘤研究组碱基分层提出了另一种治疗性的分类,如下 [7.]

  • 良好预后:生殖器瘤,纯净和成熟的畸胎瘤
  • 中期预后:具有单胞生殖巨大巨乳瘤的生殖器瘤,未经成熟的畸胎瘤,畸胎瘤,恶性转化,混合生殖瘤和畸胎瘤肿瘤
  • 不良预后:卵黄囊瘤,绒毛膜癌,胚胎性癌,和卵黄囊,绒毛膜癌或胚胎性癌的混合瘤

CNS GCT的最常见位置是脑的松果(45%)和穗状花序区域(30%)。从5%到10%的患者患有Suprasellar和松果位置的肿瘤,组织学最常是生殖器瘤。可能涉及的其他区域,但很少包括以下内容 [8.1]

  • 基底神经节
  • 心室
  • 丘脑
  • 大脑半球
  • 髓质

临床表现主要与肿瘤的位置和大小和患者的年龄有关。松果肿瘤通常会导致阻塞性脑积水,颅内压增加迹象,包括以下内容:

  • 头痛
  • 呕吐
  • 嗜睡
  • Parinaud综合征(向上凝视麻痹、光感知和调节丧失、眼球震颤、会聚失败)

宿肠肿瘤最常见的初始表现是糖尿病患者。下丘脑和垂体功能障碍可能导致以下内容:

  • 延迟或早熟青春期
  • 生长激素缺乏症
  • 甲状腺功能亢进
  • 肾上腺功能不全

许多中枢神经系统GCT未被识别的患者可能有长期并发症史,如运动障碍、遗尿、厌食、行为和精神症状,包括强迫症、抽搐和精神病。这类病例的诊断时间从7个月推迟到3年。 [9.10]

CNS gct可能分泌肿瘤标志物,最常见的是甲胎蛋白(AFP)和β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)。测量血清和脑脊液(CSF)肿瘤标志物水平可能有助于诊断和治疗计划。 [1112]

在具有典型影像学研究结果、可检测hCG水平和正常AFP水平的患者中,大多数双灶(松果体和神经垂体)gct为生殖细胞瘤。然而,一些双灶性非胚芽瘤性生殖细胞肿瘤(nggct)可能具有类似的影像学特征、可检测的hCG水平和正常或轻微升高的AFP。 [1314]

由于肿瘤的深部位置,CNS gct的全手术切除一直受到阻碍。因此,颅脊髓照射已成为标准的辅助治疗手段。影像学诊断、手术和麻醉技术、放射治疗和化疗的进步改善了这些肿瘤患者的预后。 [12]

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病理生理学

CNS gct的细胞来源仍有争议。生殖细胞理论假设这些肿瘤起源于原始生殖细胞在胚胎发育过程中异常迁移并随后发生恶性转化。支持这一理论的证据包括一项对61个GCT的全基因组甲基化分析研究,该研究发现纯生殖细胞瘤具有全球低DNA甲基化的特征,这是一种独特的表观遗传特征,使它们有别于所有其他GCT亚型。甲基化模式与迁移阶段的原始生殖细胞(PGC)非常相似,可能提示了这些肿瘤的细胞来源。 [15]

相反,胚胎细胞理论认为gct来自于迁移性多能胚胎细胞。也有人假设单纯的生殖细胞瘤起源于生殖细胞,而混合的nggct则是胚胎细胞进入侧中胚层的错误折叠和错位,导致这些细胞被困在大脑的不同区域。 [1617]目前的证据表明,GCTS从发育各个阶段的发芽元素产生。

颅内GCTS表达包含MAGE-A4,NY-ESO-1和TSPY的胚细胞特异性蛋白质,其与胚胎干细胞多能性相关。这表明GCT可能来自原始生殖细胞。

恶性肿瘤的研究睾丸瘤已经证明最常见的染色体异常是12号染色体短臂的同染色体(i[12p])。用基因组杂交分析对CNS gct与性腺肿瘤进行染色体比较,发现二者基本相同。 [1819]在成人发病的性腺外生殖细胞瘤中,最常见的异常是12号染色体短臂的重复。

在儿童中,细胞遗传学异常包括1P和6Q的损失,性染色体的改变,12P中的异常。儿童的一项研究表明,松果肿瘤患者的子集在12P下表现出染色体材料的增益。 [20.]

最常见的染色体紊乱包括1P,8P增益和12Q和13Q的和18q的损失。 [1819]CNS gct中X染色体拷贝数增加;最常见的基因型异常为XXY,与中相似KlineFelter综合症.与患有Klinefelter综合征的患者一样,患者易于发生颅内gct唐氏综合症和那些神经纤维瘤病,1型 [21]

经常改变该基因已被检测到,特别是在颅内纯生殖细胞瘤中,提示该基因在这些肿瘤的发生发展中起重要作用。突变的C-kit.在23-25%的颅内生殖细胞瘤中发现了基因。 [2223]这些突变被认为促进了颅内GCT的发展。c-myc.N-myc少数肿瘤可见扩增。

GCT的基因组分析揭示了不同的信使RNA和MicroRNA型材,其可以与组织学分化和临床结果相关。未来,这些可能用作新的治疗目标。 [24]

使用DNA拷贝数改变和杂合性丢失颅内GCTS的仿形已经揭示CCND2(12P13),和RB1的频繁像差,表明在其发病机制可能细胞周期蛋白/ CDK-RB-E2F途径参与。转录调节PRDM14的收益也受到牵连在GCTS的起源。 [25]

在对62例颅内GCT患者的研究中,超过50%的突变具有试剂盒/ RAS信号传导或AKT1 / mTOR途径。 [26]两者都是潜在的治疗靶点。

组织学上,Germinomas通常表现出用肿瘤细胞混合的免疫细胞的“两种模式”。在其他位置的GCT中也观察到这两种模式,例如卵巢的脱节剂。免疫细胞主要由T细胞和较小程度的B细胞和天然杀伤细胞组成。免疫系统可能影响肿瘤生长的精确机制是复杂的。肿瘤浸润淋巴细胞在Germinomas中表现出抑制和促进生殖瘤细胞生长的双重功能。 [27]

研究了检测全环的研究发现,渗透免疫细胞包含各种细胞类型,包括淋巴细胞和髓细胞谱系细胞。生殖器瘤标本中的免疫细胞浸润程度,肿瘤细胞与免疫细胞之间的平衡与临床结果相关:患有更高的肿瘤含量的患者(即,免疫细胞浸润的较少)具有更差的无进入的存活。 [28]

从190个CNS GCT综合临床,组织病理学和分子数据的颅内生殖细胞肿瘤基因组分析分析联盟的研究表明,这些病例中的肿瘤发生在雄性中可能不同于女性。MAPK途径突变在51.4%的男性中发现,但只有14.3%的女性(P = 0.007),表明女性可能通过MAPK途径以外的机制发展GCT。 [29]

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病因学

中枢神经系统GCTs的确切原因尚不清楚。GCT似乎起源于原始生殖细胞,它们迁移到发育中胚胎的生殖嵴。 [30.3120.21]该过程似乎是在复杂分子事件的控制下。这些分子途径中的任何一种可能会产生GCT。

细胞迁移的重要因素包括影响细胞粘附和迁移的细胞外基质。其他因素,如趋化因子,也可能参与细胞迁移。 [32]体外研究表明,肿瘤生长因子β1可以引发原始胚芽细胞的迁移。 [33]

已经离开卵黄囊内胚层迁移异常颅朝间脑中线结构,而不是横向到生殖嵴一些原始生殖细胞。

胎儿下丘脑的成熟与原始生殖细胞的迁移是一致的。胎儿下丘脑可能分泌化学营养因子,吸引原始生殖细胞到间脑。 [34]

空泡理论可能是原始生殖细胞迁移到肠系膜的间充质,刺激血管形成,并可能通过循环到达颅内位置的一种替代事件。

一旦原始生殖细胞通过异常途径到达其颅内位置,原始生殖细胞本身或周围微环境中就会发生先天性或后天性异常分子事件,导致CNS GCT的形成。

间脑生殖神经内分泌功能的激增也可能是中枢神经系统gct发展的原因或促成因素,这些肿瘤的位置和它们在青春期年龄组的优势证明了这一点。 [2]

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流行病学

根据CBTRUS报告,2010年至2014年美国恶性CNS GCT的总发病率为每100000人0.07例。亚太岛民的CNS GCT发病率比白人和非西班牙裔高60%,非洲裔美国人的发病率最低(0.04/100000)。 [35]

主要CNS GCT在日本和亚洲的其他国家比在北美的国家更常见。特别是,CNS GCTS占日本东亚儿科脑肿瘤的比例相对高,台湾的14.0%,中国7.9%,韩国9.5% - 而他们在北美和欧洲的频率为4%。 [36]然而,一项分析日本和美国4个肿瘤登记的研究发现,这两个国家的原发性中枢神经系统gct发生率相似。 [37]

世界各地的注册数据和临床系列显示了差异和差异,这就提出了有关可用信息的质量和可靠性的问题。

在中枢神经系统gct中,男性总体占优势。来自美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(SEER)项目对CNS gct的数据 [3.1]男性中枢神经系统生殖细胞肿瘤的发病率,所有年龄段加起来,是女性的3.7倍。 [8.]CNS GCTS的位置也按性别不同而不同。在男性中,发生在松果体区肿瘤的70%​​;在女性中,中枢神经系统GCTS的75%发生在鞍上区。 [1]

同样,McCarthy等人对日本和美国主要CNS GCT登记的一篇综述发现,总体上,男性与女性的发病率比(IRR)为3.1:1,但与不同部位的GCT有显著差异:对于松果体区域的恶性肿瘤,男性与女性的IRR高达16.0:1,而中枢神经系统非松果体区域的肿瘤为1.9:1。 [4.]

中枢神经系统gct几乎只出现在出生至34岁的个体中,71%的病例在20岁之前确诊。发病高峰在10-19岁,10-14岁发病率最高(0.28 / 100,000)。CNS gct的小儿年龄分布如下 [35]

  • 0-4岁:9%的病例
  • 5-9岁:病例18%
  • 10-14岁:39%的病例
  • 15-19岁:34%的病例
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预后

Germinomas通常与优异的预后相关。甚至在分泌β-HCG的同步性营养细胞患者中,5年生存率为70-90%,10年生存率为70%。 [13.3839]混合gct患者5年生存率为60-80%。非皮瘤性gct 5年生存率为30-50%。 [4041]

纯种生殖器患者的10年生存率为90%。对于不源性GCT,据报道,10年的总体存活率为30%-80%。 [36]

尿崩症,垂体功能低下,和视野缺损为中枢神经系统GCTS的最常见的表现,尽管治疗可能持续。帕瑞诺综合征患者常见的松果体瘤甚至常常治疗后仍然存在。

脑内深层结构的手术可能与显著的发病率相关。然而,现代神经外科导航技术已将这种风险降至最低。立体定向活检是一种安全、快速的肿瘤组织学检查方法。松果体区肿瘤的手术发病率为2-5%。患者可能患有短暂的眼部运动异常、共济失调和认知功能障碍。

中枢神经系统放射治疗的晚期后遗症包括生长效应、听力损失、神经心理和认知障碍以及神经内分泌失调。 [424344]治疗相关的二次癌症的风险很好地描述。较大的辐照量和剂量既不利地影响知识分子功能,概念,执行功能,记忆,神经认知函数的下降,以及性能智商,特别是在儿童中。 [42]

患者可能有持续的神经功能障碍,甚至在肿瘤控制之后。神经缺陷可能是重要的,是多因素的起源。肿瘤本身的损害,手术干预,放疗和化疗都有助于神经损伤,不论年龄。与松果体和鞍上区肿瘤患者相比,基底节区肿瘤患者表现较差;他们的全面智商较低,对语言和视觉刺激的短期记忆力较差。 [45]

一些长期研究表明,适应性技能表现不佳,尤其是在心理社会领域、行为功能障碍和经济困难方面,导致生活质量低下。 [45464748]经过手术活组织检查的患者比具有手术切除的患者更糟糕。降低卡诺夫斯基绩效状态量表手术后的分数已经与神经认知功能受损有关,可能会随着时间的推移而衰退,特别是在儿童中。 [4649]

50%以上的患者可能会继续患有内分泌异常,具有生长激素缺乏和生长迟缓,低钠梗死和甲状腺功能亢进。它们可能需要终身激素替代疗法。 [4650]

脑损伤以萎缩、多灶性脑软化、脑白质病和灶性坏死的形式出现在颅内gct患者中已有报道。 [43]脑血管阻塞的发生可能导致中风的发展,长期存活者的死亡风险增加近59倍。 [47]

颅内gct患者继发性癌症的累积发病率为6%,恶性肿瘤导致的累积死亡风险为16%。放疗和化疗都可能促进继发性癌症的发展,包括但不限于急性髓系白血病和放疗诱发的脑肿瘤。 [47]

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