多形性成胶质细胞瘤

更新日期:2021年7月28日
  • 作者:Jeffrey N Bruce医学博士;主编:Herbert H Engelhard, III, MD, PhD, FACS, FAANS更多的...
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概述

实践要点

胶质母细胞瘤多形状(GBM)是胶质肿瘤中最常见和最恶性肿瘤。 [1]请看下面的图片。

组织病理学切片显示胶质母细胞瘤 病理切片显示多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

看到脑病变:9个案例测试您的管理技能,关键图像幻灯片,回顾病例包括脑膜瘤,胶质母细胞瘤和颅咽管瘤,并根据病例历史和图像确定最佳治疗方案。

症状和体征

多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者的临床病史通常很短(> 50%的患者小于3个月)。常见的症状包括:

  • 慢性进行性神经缺陷,通常为运动无力
  • 头痛
  • 颅内压增高的普遍表现,包括头痛、恶心、呕吐和认知障碍
  • 缉获

神经系统症状和体征可以是全身性的,也可以是局灶性的,反映肿瘤的位置如下:

  • 一般:头痛,恶心和呕吐,人格变化,认知功能放缓
  • 焦点:偏瘫,感官损失,视觉丧失,失语症等

大多数情况下,GBM的病程是未知的。建议的原因包括以下内容:

  • 遗传因素
  • 手机使用(有争议)
  • 头部损伤,n -亚硝基化合物,职业危害,电磁场暴露(所有结论不确定) [2]

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诊断

没有具体的实验室研究有助于诊断GBM。肿瘤遗传学可用于预测对佐剂治疗的反应。

脑部成像研究是做出诊断的关键,包括以下内容:

  • CT检查
  • 磁共振成像,有无对比(选择性研究)
  • 正电子发射断层扫描
  • 核磁共振光谱学
  • 脑血管造影不是必需的

可考虑的其他诊断措施包括:

  • 脑电图:可能显示暗示性的结果,但对GBM特异的结果不会被观察到
  • 腰椎穿刺(一般禁忌症,但偶尔必要排除淋巴瘤)
  • 脑脊液研究没有显着促进GBM的特异性诊断

在大多数情况下,完全分期既不实际也不可能。这些肿瘤没有明确的边界;它们倾向于局部侵入并沿白质通路扩散,在影像学研究中出现多个GBMs或多中心胶质瘤。

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管理

目前还没有有效的治疗方法。标准处理包括以下内容:

  • 用替莫唑胺进行最大安全的手术切除、放射治疗和伴随及辅助化疗 [3.4]

  • 70岁以上的患者:有时考虑使用放疗或替莫唑胺(temozolomide)进行较弱的治疗 [567]

  • 临床表现的支持性护理(例如,头痛,癫痫发作,静脉血栓栓塞) [89]

手术选择包括总切除总体(更好的存活),小畸形切除和活组织检查。因为GBM不能手术治愈,因此外科目标如下:

  • 确定病理诊断
  • 以减轻任何质量效应
  • 如有可能,应进行全切除,以方便辅助治疗 [10]

在某些情况下,立体定向活检之后要进行放射治疗(例如,肿瘤位于大脑的一个重要区域,肿瘤的占位效应很小,以及医疗条件差不能进行全身麻醉的患者)。许多研究表明,手术的范围(活检vs切除)会影响患者的生存时间。

GBM放疗的要点包括: [1112]

  • 手术后加上放射治疗可提高生存率。 [1314]

  • GBM对放疗的响应性变化。

  • 间质近距离放射治疗,其中放射性种子术后放置,肿瘤切除后,允许立即启动放射疗法

  • 放射胶质剂,如新的化学治疗剂, [15]有针对性的分子, [1617]和反血管增生剂 [17]可提高放疗的疗效。 [18]

  • 用于复发性GBM的放射疗法和/或放射外科是有争议的。

GBM的最佳化疗方案尚未确定,但辅助化疗似乎在超过25%的患者中产生了显著的生存获益。 [19220.212223]

使用的代理包括以下内容:

  • Temozolomide
  • 亚硝基脲(如洛莫司汀、卡莫司汀)
  • 贝伐单抗(单独或与伊立替康)用于复发病例
  • 酪氨酸激酶抑制剂(如regorafenib, gefitinib, erlotinib)
  • 临床实验的治疗

看到治疗药物更多的细节。

对于患者教育资源,见癌症中心以及病人教育文章脑癌

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背景

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是迄今为止最常见和最恶性的胶质肿瘤。参议员泰德·肯尼迪(Ted Kennedy)和参议员约翰·麦凯恩(John McCain)死于胶质母细胞瘤,引起了人们对这种脑癌的关注。

估计每年在美国诊断的17,000名原发性脑肿瘤,大约60%是胶质瘤。胶质瘤包含一种异质的肿瘤组,其在中枢神经系统内的位置不同,年龄和性分布,在生长潜力,在侵袭性的程度上,在形态特征中,倾向于进展,以及响应治疗。

见下面的图片。

t1加权轴位MRI,无静脉导管 没有静脉内对比的T1加权轴向MRI。该图像在右颞叶中显示出血液腐蚀多中心肿瘤(胶质母细胞瘤多形形γ)。在右侧存在心室系统的侵蚀,可以在中脑上观察到右侧内叶的温和撞击。
具有静脉注射的T1加权矢状MRI 多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者的t1加权矢状MRI静脉造影。

胶质母细胞瘤由分化较差的星形胶质细胞组成,主要累及成人,且优先位于大脑半球。更为少见的是,多形性胶质母细胞瘤可影响脑干(尤其是儿童)和脊髓。这些肿瘤可能由低级别星形细胞瘤(世界卫生组织[WHO] II级)或间变性星形细胞瘤(WHO III级)发展而来,但更常见的是从头出现,没有任何恶性较轻的前体病变的证据。胶质母细胞瘤的治疗是姑息性的,包括手术、放疗和化疗。 [242526]

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病理生理学

胶质母细胞瘤可分为原发性和继发性。原发性多形性胶质母细胞瘤占50岁以上成人病例的绝大多数(60%)。这些肿瘤表现为新生(即,没有临床或组织病理学证据表明先前存在的、低恶性的前体病变),患者在短的临床病史后出现,通常少于3个月。

次要胶质母细胞瘤多形(40%)通常通过低级星形细胞瘤(WHO级)或气胸星形细胞瘤(III级)的恶性进展来发展较年轻的患者(<45 y)。这一进展所需的时间很大,范围不到1年至超过10年,平均间隔为4 - 5年。越来越多的证据表明,初级和次生的胶质细胞母细胞瘤构成通过不同遗传途径发展的不同疾病实体,影响不同年龄的患者,并且响应于某些本疗法而不同。在所有星形织造瘤中,Glioblastomas含有最多的遗传变化,在大多数情况下,由于多种突变的积累而导致。

在过去的十年中,不同遗传途径导致共同表型终点(即多形性胶质母细胞瘤)的概念已得到普遍接受。从遗传学角度看,原发性和继发性胶质母细胞瘤几乎没有重叠,构成不同的疾病实体。研究开始评估与不同突变相关的预后。以下是一些比较常见的遗传异常:

  • 杂合性丧失(LOH):染色体臂上的LOH 10Q是初级和次级胶质细胞组织中最常见的基因变化;它发生在60-90%的病例中。 [27]该突变似乎是特异性的胶质母细胞瘤多形形,并且很少在其他肿瘤等级中发现。这种突变与存活率差有关。LOH在10Q加1或2的另外的基因突变似乎是频繁的改变,并且很可能是胶质母细胞瘤的发展中的主要球员。 [28]

  • p53:肿瘤抑制基因p53的突变是星形细胞性脑肿瘤中最先发现的基因改变之一。在所有多形性胶质母细胞瘤中,约有25-40%的肿瘤中p53基因缺失或改变,在继发性多形性胶质母细胞瘤中更为常见。 [29]p53的免疫反应性似乎也与年轻患者出现的肿瘤有关。

  • 表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)基因:EGFR基因参与细胞增殖的控制。多种基因突变是明显的,包括受体的过度表达以及导致截短的异构体的重排。 [30.]然而,所有临床相关的突变似乎包含相同的表型,导致活性增加。这些肿瘤通常表现为同时丢失10号染色体,但很少同时出现p53突变。该基因的过表达或激活突变在原发性胶质母细胞瘤中更常见,突变出现在这些肿瘤的40-50%。其中一种常见的变体,EGFRvIII,已经显示出作为激酶抑制剂、免疫毒素和肽疫苗靶点的前景。 [31]

  • MDM2:MDM2的扩增或过度表达构成替代机制,以通过与P53结合并拖延其活性来逃离细胞生长的P53调节控制。MDM2的过度表达是胶质母细胞瘤多形中最常见的基因突变,在10-15%的患者中观察到。一些研究表明这种突变与预后差有关。 [32]

  • 血小板衍生生长因子- α (PDGF- α)基因:PDGF基因通过与PDGF受体(PDGFR)结合,作为胶质细胞的主要有丝分裂原。PDGFR的扩增或过表达是导致继发性胶质母细胞瘤的典型途径(60%)。

  • PTEN: PTEN(也称为MMAC和TEP1)编码位于10q23.3波段的酪氨酸磷酸酶。PTEN作为一种细胞磷酸酶,关闭信号通路的功能与可能的肿瘤抑制作用是一致的。当由于基因突变导致磷酸酶活性丧失时,信号通路会被结构性激活,导致异常增殖。在20%的胶质母细胞瘤中发现了PTEN突变,在原发性多形性胶质母细胞瘤中更常见。 [33]

2015年,Eckel-Passow等人根据三种肿瘤标志物对胶质瘤进行了分类:TERT启动子突变、In突变IDH,染色体臂1p和19q共缺失(1p/19q共缺失)。这些组有不同的发病年龄、总生存率和与种系变异的关联,这意味着它们具有不同的发病机制。调查结果包括以下内容 [34]

  • 在具有胶质母细胞瘤的组织病理学诊断的患者中,那些都有塔特IDH突变的总生存率很低
  • 隔离的IDH在较年轻的患者(诊断时的平均年龄,37岁)中突变显着更频繁,似乎沿次胶质母细胞瘤途径与肿瘤演变有关
  • 肿瘤患者的平均诊断年龄最高(59岁)塔特突变只
  • 肿瘤潜伏的患者塔特与其他分子亚组相比,突变遭受了总体存活率较差
  • 三阴性胶质瘤(IDH-, TERT -, 1p19q完整)患者的总生存期低于胶质瘤患者塔特idh,或者谁有三阳性胶质瘤

2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤的分类包括两种胶质母细胞瘤的主要名称:IDH野生类型IDH突变体。 [35]idh-野生型胶质母细胞瘤占所有成人胶质瘤的71%,而IDH- 矫正胶质细胞瘤含量为7%。患者IDH- Wild型胶质母细胞瘤通常是较大的(诊断中位年龄,59岁),预后最差(中位数生存1.2岁),患者IDH- 浓郁的胶质母细胞瘤往往是年轻(诊断中的中位年龄,38岁),预后更好(中位数生存3.6岁)。 [36]

胶质母细胞瘤中较少见但较恶性的突变包括:

  • MMAC1-E1 -参与胶质瘤发展到最恶性形式的基因

  • MAGE- e1: MAGE家族中胶质母细胞瘤特异性成员,多形性胶质母细胞瘤中表达水平比正常星形胶质细胞高15倍

  • NRP / B - 一种核限制蛋白/脑,其在神经元中表达但不在星形胶质细胞中(NRP / B突变体在胶质母细胞瘤细胞中发现)

在胶质母细胞瘤主要额外的遗传改变包括p16基因缺失(30-40%),P16INK4A,和视网膜母细胞(RB)基因蛋白的改变。副胶质母细胞瘤的进展通常包括染色体臂19q(50%),Rb蛋白质改变(25%),Pten突变(5%),缺失的结肠直肠癌基因(DCC)基因丧失表达(50%)和10季度的LOH。

胶质母细胞瘤多变最常发生在脑半球的皮质白蚁中。在苏黎世大学医院的一系列987胶质母细胞瘤中,最常见的影响遗址是时间(31%),椎管(24%),正面(23%)和枕骨(16%)裂片。 [37]额颞叶组合位置尤为典型。

肿瘤浸润通常延伸到相邻的皮质或基底神经节中。当前皮层中的肿瘤在胼calloso鱼中蔓延到对侧半球时,它会产生双侧对称病变的外观,因此术语蝴蝶胶质瘤。胶质母细胞瘤的遗址,其较不常见的是脑干(通常在受影响的儿童中发现),小脑和脊髓。

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病因

在大多数情况下,胶质母细胞瘤的病因仍然未知。家族性胶质瘤占恶性胶质瘤的约5%,低于1%的胶质瘤与已知的遗传综合征有关(例如,神经纤维素瘤病,turcot综合症,或Li-Fraumeni综合征)。 [2]

尽管有人担心使用手机是神经胶质瘤发展的潜在危险因素,但研究结果并不一致,这种可能性仍然存在争议。最大的研究并没有支持使用手机是癌症的一个危险因素。 [383.4567]

与头部损伤,N-亚硝基化合物,职业危害和电磁场暴露的关联的研究一直是不确定的。 [38]

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流行病学

各国的总发病率非常相似。多形性胶质母细胞瘤在美国、斯堪的纳维亚和以色列比在亚洲更常见。这可能反映了遗传学、诊断和卫生保健系统以及报告实践方面的差异。多形性胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤,约占颅内肿瘤的12-15%,占星形细胞肿瘤的50-60%。在大多数欧洲和北美国家,发病率约为每年每10万人2-3个新病例。

在美国,多形性胶质母细胞瘤在白人中更为常见。

在对苏黎世大学医院1003例胶质母细胞瘤活检的回顾中, [39]男性比女性略占优势,男女比例为3:2。

胶质母细胞瘤多形体可能在任何年龄的人中表现出,但它优先影响成年人,在45-70岁处具有峰值发病率。在苏黎世大学医院的系列中(综述1003种胶质母细胞瘤活检),70%的患者在这个年龄组中,平均年龄为53岁。 [39]在Dohrman(1976)的一系列报道中,只有8.8%的多形性胶质母细胞瘤发生在儿童。 [40]

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预后

在过去的25年里,胶质母细胞瘤的治疗进展甚微。虽然目前的治疗仍是姑息治疗,但它们已被证明可以延长质量生存。如果不进行治疗,多形性胶质母细胞瘤患者均在3个月内死亡。接受最佳治疗(包括手术切除、放疗和化疗)的患者的中位生存期约为12个月,不到25%的患者能活到2年,不到10%的患者能活到5年。继发性胶质母细胞瘤患者的预后是否优于原发性胶质母细胞瘤患者或与原发性胶质母细胞瘤患者预后相似仍有争议。

脑肿瘤切除的总死亡率为1-2%。手术后,大约40%的患者没有或最小的缺陷,30%表现出相对于术前赤字的术后变化,25%的术后缺陷通常改善的术后缺陷。

尽管有大量的临床试验,但对临床结果的个体预测仍然是一个难以实现的目标。胶质母细胞瘤是人类最恶性的肿瘤之一,尽管最佳治疗的中位生存时间小于1年。在一系列接受积极放疗和化疗的279名患者中,只有5名患者(1.8%)存活超过3年。 [41]

患者存活取决于各种临床参数。年龄较小,较高的Karnofsky性能规模(患者患者能够进行日常任务的能力)在介绍,放射治疗和化疗中的分数均与改善的结果相关。临床证据还表明,更大程度的切除术致力于更长的存活率。 [42434445]由于位置(如脑干)而被认为不可切除的肿瘤也预示着较差的预后。 [46]

Perrini等人对48例复发性胶质母细胞瘤患者的研究发现,术前复发状态、次全与总重复切除是生存的独立预测因素。这些作者的结论是,在重复开颅术中进行大全切除与较长的总生存期有关,对于有良好表现状态的复发性胶质母细胞瘤患者,应尽可能进行手术。 [47]

存活率与P53,EGFR,MDM2突变。 [48]

已经发表过两次老年患者结果的两个单独审查。一试,虽然老年患者预后差,但总分解赋予了适度的生存益处和贝伐单抗治疗显着提高了整体生存率。年龄和术前Karnofsky性能规模得分也是显着的预后因素。 [49]

第二项研究的结果一致认为,接受最大安全切除手术的患者有生存优势。该综述还发现,放疗可延长选定患者的生存期,替莫唑胺化疗是安全的,可延长O(6)-甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化的肿瘤患者的生存期。 [50]

Li等人的一项研究使用了更新的放疗肿瘤组(RTOG) GBM数据库,结合V类和VI类生成了简化的原始递归分割分析(RPA)模型。这导致了由功能状态、年龄、神经功能和切除范围定义的3个不同预后组。这种分类方法将在未来的RTOG GBM试验中使用。 [51]

显然,新的处理胶质母细胞瘤的方法是必要的。将患者纳入临床试验将产生关于研究治疗的新信息。新的方法,如基因治疗和免疫治疗的使用,以及抗增殖、抗血管生成和非侵入性治疗的改进方法,为未来提供了希望。

Kaur等人的一项研究表明,与没有囊肿的患者相比,GBM患者中存在大囊肿并不影响总生存率。 [52]

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患者教育

对于患者教育信息,请参阅脑癌健康中心。此外,关于胶质母细胞瘤(和其他脑肿瘤)的信息可从美国脑肿瘤协会(ABTA)获得脑肿瘤信息

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