练习要点
抗精神病药物恶性综合征(NMS)是一种罕见的、但危及生命的抗精神病药物特有反应，其特征为发热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经功能障碍。NMS通常发生在抗精神病药物治疗开始后不久，或在剂量增加后。 ［1］
体征和症状
诊断的关键是NMS只发生在暴露于抗精神病药物之后。平均发病时间为治疗开始后4-14天;90%的病例发生在10天内。然而，NMS可在治疗后数年发生。一旦出现这种症状，通常会持续24-72小时。
主要特点如下:
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严重的肌肉僵硬
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高温(温度>38°C)
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自主的不稳定
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意识水平的变化
抗精神病药物恶性综合征的临床特点总结如下:
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肌肉僵硬(典型的“铅管”僵硬)
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高温(温度>38°C)
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发汗
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苍白
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吞咽困难
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呼吸困难
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地震
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尿失禁
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洗牌步态
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精神运动风潮
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谵妄逐渐发展为嗜睡，昏迷，昏迷
其他显示自主神经调节障碍的一般检查结果包括:
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发汗
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流涎
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心动过速
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呼吸急促、呼吸窘迫(31%的病例)
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血压升高或不稳定
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低氧血症(脉搏血氧计读数低)
看到演讲了解更多细节。
诊断
没有实验室检测结果可诊断NMS。实验室研究用于评估严重程度和并发症或排除其他诊断可能性。抗精神病药物恶性综合征中可能发现的实验室异常总结如下:
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增加LDH
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肌酸激酶升高(50-100%病例)
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AST和ALT升高
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碱性磷酸酶升高
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高尿酸血
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高磷血症
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血钾过高
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Myoglobinemia
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白细胞增多症(70-98%的病例)
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血小板增多
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蛋白尿
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血清铁含量降低 ［2］
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脑脊液蛋白增加
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低钙血症
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肌红蛋白尿
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代谢性酸中毒
看到检查了解更多细节。
管理
NMS的治疗以支持性为主;它的目的是控制僵硬和高温，防止并发症(如呼吸衰竭、横纹肌溶解、肾功能衰竭)。有限的证据支持使用丹曲琳和溴隐亭加速临床反应;其他已使用的干预措施包括金刚烷胺、劳拉西泮和电休克疗法。 ［3.，4］建议在ICU内进行监测和管理。
最重要的干预措施是停止使用所有的神经抑制剂。在大多数情况下，症状将在1-2周内消失。长期注射抗精神病药引起的发作可持续一个月之久。
背景
抗精神病药物恶性综合征(NMS)是一种罕见的、但危及生命的抗精神病药物特有反应，其特征为发热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经功能障碍。1960年，迪莱和他的同事首次在接受强效抗精神病药物治疗的患者中描述了这种综合征。 ［5］
抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和其他精神状态。传统药物(如氯丙嗪、氟哌啶醇)通过抑制多巴胺能受体发挥作用，而第二代(非典型)药物通过阻断血清素受体发挥作用。这些药物也有多巴胺阻断特性，尽管没有传统药物那么有效，虽然它们不能被准确地归类为神经抑制剂，但几乎所有的药物都能引起NMS。 ［6］可能引起NMS的非典型抗精神病药物包括:
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奥氮平
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利培酮
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Paliperidone
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阿立哌唑
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齐拉西酮
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Amisulpride
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喹硫平
第二代抗精神病药氯氮平也可能与NMS的发展有关。然而，它似乎不太可能产生锥体外系特征，包括僵硬和震颤，而更可能产生出汗。 ［7］
总的来说，在过去的30年里，NMS与各种导致多巴胺受体激活降低的药物有关。 ［8］药物诱导NMS的潜力似乎与它的抗多巴胺能活性平行。
NMS经常发生在神经抑制剂治疗开始后不久。平均发病时间为开始服用新药物后10天。NMS的发生也可能随着药物剂量的增加而发生。然而，目前还没有明确的关系，在神经抑制剂的剂量和发生神经抑制剂恶性综合征的风险。值得注意的是，NMS也因突然停用抗帕金森药物而发生，这种药物有效地降低了大脑的畴能活动。
虽然已经确定了NMS的一些明确的危险因素，但该综合征的发病率低，因此难以以可控的、前瞻性的方式进行研究，这使得临床特征、易感条件、治疗和预后难以确定。成功的治疗需要及时识别，停用神经抑制剂，排除其他医疗条件，积极的支持性护理，并给予某些药物治疗治疗而且药物治疗）.
看到神经抑制剂毒性讨论这些药物的治疗剂量和过量的不良反应范围。
病理生理学
抗精神病药物引起神经抑制剂恶性综合征的最被广泛接受的机制是多巴胺D2受体拮抗。在这个模型中，下丘脑、黑质纹状体通路和脊髓中的中央D2受体阻断通过锥体外系通路导致肌肉僵硬和震颤。
下丘脑D2受体阻断导致温度设定点升高和散热机制的损害(如皮肤血管舒张、出汗)，而黑质纹状体阻断导致肌肉僵硬。在外周，抗精神病药物导致肌浆网钙释放增加，导致收缩力增强，从而导致高温、僵硬和肌细胞破裂。
除了这些直接作用外，D2受体阻断可能通过消除交感神经系统的紧张性抑制而引起神经抑制剂恶性综合征。 ［9，10］由此产生的交感肾上腺过度活跃和失调导致自主神经功能障碍。该模型表明，基线交感肾上腺活动水平高的患者可能面临更高的风险。虽然这尚未在对照研究中得到证实，但一些这样的状态已被认为是神经抑制剂恶性综合征的危险因素。 ［11］
这一过程背后的遗传机制已经被提出。携带多巴胺D2受体的A1等位基因(DRD2)基因与大脑中多巴胺D2受体的低密度有关，这种受体主要位于尾状体的纹状体上。A1等位基因携带者发生NMS的风险比非携带者高10.5倍。 ［12］
直接肌肉毒性也被认为是神经抑制剂恶性综合征的一种机制。
病因
所有类别的抗精神病药物都与抗精神病药物恶性综合征相关，包括低效抗精神病药物、高效抗精神病药物和较新的(或非典型的)抗精神病药物。抗精神病药物恶性综合征的报道多见于服用氟哌啶醇和氯丙嗪的患者。据报道，有毒水平的锂也可能导致抗精神病药物恶性综合征。 ［13］
抗精神病药物恶性综合征最明显的危险因素与治疗时间有关。强相关因素如下 ［14］：
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高效抗精神病药的使用
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大剂量抗精神病药的使用
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镇定剂剂量迅速增加
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储存注射用(长效)神经安定剂(即，癸酸氟非乃静、南花酸氟非乃静、癸酸氟哌啶醇、康唑利培酮)
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先前有抗精神病药物恶性综合征的发作
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最近的紧张症发作 ［15］
其中涉及到一些人口统计学特征，包括男性性别(2:1)和年龄在20-25岁之间。然而，这些特征可能仅仅表明在这一人群中强效神经抑制剂的使用率较高。
其他潜在的危险因素包括:
遗传因素也可能起作用。关于发生在同卵双胞胎以及一位母亲和她的两个女儿中的抗精神病药物恶性综合征的病例报告已经发表。 ［18］
在经历过一次神经抑制剂恶性综合征发作的患者中，复发的风险与发作和重新开始服用抗精神病药物之间的间隔时间密切相关。 ［19］对于服用口服抗精神病药物的患者，通常建议在症状消失后至少2周后再服用抗精神病药物，而服用口服抗精神病药物的患者则建议至少6周后再服用抗精神病药物。 ［20.］
大多数发展为抗精神病药物恶性综合征的患者在未来的某个时候将能够耐受抗精神病药物。 ［19，21］鉴于抗精神病药物恶性综合征的潜在威胁生命的性质，必须谨慎地重新引入抗精神病治疗。如果可能的话，使用非典型抗精神病药物而不是传统的抗精神病药物，可以降低复发的风险。
流行病学
在美国，服用抗精神病药的患者中有0.07-2.2%发生恶性综合征的报道。 ［22］数据主要来自病例对照研究，而不是前瞻性随机试验。由于对这种综合症认识的提高和预防工作的努力，现在的发病率可能比过去低。 ［23］
在国际上，抗精神病药恶性综合征的发生频率与特定地区抗精神病药，特别是抗精神病药的使用频率相当。没有数据显示地理或种族差异。在中国进行的一项大型随机试验显示，服用神经抑制剂的患者的发生率为0.12%。 ［24］在印度进行的一项回顾性研究显示，发病率为0.14%。 ［25］
抗精神病药物治疗开始后1-44天内出现恶性综合征;平均发病时间为10天。Lazarus等人报道了服用神经抑制剂后1周内67%的患者发生恶性综合征，30天内96%的患者发生恶性综合征。 ［26，27］
与性别和年龄相关的发病率变化
据报道，抗精神病药恶性综合征在男性中更常见，尽管这很可能反映了抗精神病药的使用较多，而不是更大的易感性。男女比例是2:1。
据报道，发生抗神经抑制剂恶性综合征的患者平均年龄为40岁，但该综合征可能发生在任何年龄的患者，谁正在接受抗神经抑制剂或其他沉淀药物。 ［27］不同的发生率可能只是反映了抗精神病药物使用率高的人群。一些小病例系列提示老年患者可能在较长时间的抗精神病药物使用后发生。
虽然NMS在儿童中很少见，但研究表明临床医生应该对儿童保持高度的怀疑。儿童NMS的症状与成人的症状一致。 ［28］
预后
抗精神病药物恶性综合征患者的预后取决于治疗的及时程度和相关并发症的存在。在没有横纹肌溶解、肾功能衰竭或吸入性肺炎，并有良好的支持性护理的情况下，恢复的预后良好。
在口服药物后发生神经抑制剂恶性综合征的患者，停药后综合征可能持续7-10天。服用长效神经抑制剂(如氟非那静)的患者，症状可持续一个月。
抗精神病药物恶性综合征患者的死亡率曾经报告为20-30%，现在估计为5-11.6%。如果抗精神病药物恶性综合征并发肾衰竭，死亡率约为50%。
既往经历过抗精神病药恶性综合征发作的患者有复发的风险，特别是在抗精神病药发作后不久重新开始使用时。然而，这些患者中的大多数将能够容忍另一种抗精神病药，这是非常重要的，因为大多数服用抗精神病药的患者要求他们保持合理的功能状态。
并发症
抗神经药物恶性综合征的并发症包括口服摄入不良引起的脱水，横纹肌溶解引起的急性肾功能衰竭，以及僵硬和固定引起的深静脉血栓和肺栓塞。
避免使用抗精神病药物会导致与无法控制的精神病相关的并发症。大多数服用抗精神病药物的患者正在接受严重和持续性精神障碍的治疗;停用抗精神病药物后，患者复发的可能性很大。
抗精神病药物恶性综合征的潜在并发症总结如下:
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横纹肌溶解
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急性肾损伤
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心血管心律失常和虚脱
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吸入性肺炎
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呼吸衰竭
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癫痫发作
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肺栓塞和深静脉血栓形成(DVT)
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肝衰竭
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弥散性血管内凝血
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停药后精神疾病的失代偿
死亡率和发病率
抗精神病药物恶性综合征的死亡率很难量化，因为有关这一主题的文献主要由病例报告组成，而且所用的诊断参数一直不一致。在某些系列中，报告的死亡率高达76%。然而，大多数资料显示，死亡率为10-20%。如果将报告偏差考虑在内，抗精神病药物恶性综合征的真实死亡率可能会低得多。
研究还发现，死亡率在过去20年一直在下降。在一项针对2002-2011年病例的美国人口研究中，未经调整的死亡率为5.6%。 ［29］
死亡是由一种或多种并发症引起的(如呼吸衰竭、心血管衰竭、肾功能衰竭、心律失常、血栓栓塞、DIC)。 ［30.］肾衰竭与50%的死亡率相关。
虽然后遗症可能由继发性并发症如长时间缺氧或缺血性脑病引起，但没有一致的长期身体、神经、认知或实验室后遗症仅归因于抗精神病药物恶性综合征。研究人员注意到一些零星的持续性僵硬和长期神经心理缺陷病例。
患者教育
在开抗精神病药物处方时，临床医生应向患者和护理人员解释和教育药物可能产生的不良反应。在一次抗精神病药物恶性综合征发作后，教育方法可以帮助患者及其亲属了解患者发生了什么，为什么过去会发生抗精神病药物恶性综合征，以及如果重新开始抗精神病药物治疗，复发的可能性。
这种教育可以帮助患者和他们的亲属决定是否同意重新使用抗精神病药物。如果他们同意，他们必须意识到抗精神病药物恶性综合征的早期症状(例如，僵硬、高温和意识改变)，以及在出现这些症状时立即就医的重要性。
有关患者教育信息，请参见抗精神病药恶性综合征．对患者有帮助的网站包括:
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NINDS抗精神病药物恶性综合征信息页面(美国国家神经疾病和中风研究所)
