真菌性肺炎

在发达国家，肺炎是导致死亡的主要传染病。［1, 2] Among the vast diversity of respiratory pathogens, fungi account for only a small portion of community-acquired and nosocomial pneumonias. However, fungal respiratory infections generate concern in the expanding population of immunosuppressed patients.[1] Fungi may colonize body sites without producing disease or they may be a true pathogen, generating a broad variety of clinical syndromes.[3]

真菌性肺炎是由一种或多种地方性或机会性真菌引起的肺部感染过程。真菌感染发生在孢子吸入后，分生孢子吸入后，或通过潜伏感染的重新激活。血行播散经常发生，特别是在免疫功能低下的宿主中。

在美洲和世界各地的特定地理位置，地方病真菌病原体(如荚膜组织原体、无菌球孢子菌、皮炎芽孢菌、巴西利副球孢子菌、申克孢子丝菌、新型隐球菌)在健康宿主和免疫功能低下者中引起感染。

机会性真菌(如念珠菌属、曲霉菌属、毛霉菌属)容易引起宿主免疫防御先天或后天缺陷患者的肺炎。透明菌丝病是一个广泛的术语，描述由于一些罕见的和新兴的异质真菌感染，当从感染的肺组织中分离出来时，出现透明(浅颜色)，丝状真菌难以与曲霉菌区分。这些属包括镰孢菌属、镰刀菌属、拟青霉属、顶孢菌属和木霉属，在文章“罕见和新兴的肺部真菌感染”中有更详细的描述。

真菌性肺炎的诊断很难证明，通常是在假定的基础上作出的。它依赖于临床、放射学和微生物学因素的结合念珠菌和一些普遍存在的丝状真菌(曲霉菌和Scedosporium)可以作为定殖物从口咽和呼吸道分离出来，没有入侵或症状的证据，直到组织屏障或宿主免疫系统发生破坏。血清或其他生物样本中的非分子真菌标记物是一种非侵入性诊断工具，可以帮助做出治疗决定

个人预后往往与基础疾病的严重程度和结局以及影响患者免疫状态的因素是否可能逆转有关。

下面可见真菌感染引起的肺结节。

胸片显示肺部多发结节。该患者在慢性髓系白血病骨髓移植后接受皮质类固醇治疗急性移植物抗宿主病。患者在拍摄胸片前吸食大麻2周。支气管肺泡灌洗发现真菌培养上有黑曲霉和其他菌种。

真菌性肺炎并发症

真菌性肺炎的并发症包括:(1)疾病扩散到其他部位(即大脑、脑膜、皮肤、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、心脏、眼睛)和脓毒症综合征;(2)血管侵犯，可导致咯血、肺梗死、心肌梗死、脑脓毒症栓塞、脑梗死或失明。

其他并发症包括:

• 支气管胸膜瘘或气管食管瘘

• 慢性肺部症状

• 纵隔纤维瘤病(组织胞浆菌病)

• Broncholithiasis(组织胞浆菌病)

• 心包炎和其他风湿病症状

真菌感染的治疗

真菌性肺炎的治疗必须包括抗真菌药物。使用的抗真菌药物类型必须根据分离出的或临床怀疑的特定病原体来选择。现在有许多种类的抗真菌药物，包括经典的抗生素;第一代、第二代和第三代三唑;还有棘白素。两性霉素B使用频率较低，当使用时，通常作为脂质体配方以降低毒性

在流行地区大量接触鸟类、蝙蝠或啮齿动物粪便或其他动物排泄物的工人或农民易患任何一种地方性真菌性肺炎，如组织浆菌病，在这种疾病中，接触鸟类或蝙蝠粪便的环境会促进生物体的生长。此外，农民、苗圃工人、园林设计师和园丁感染孢子菌病的风险更高，因为他们在处理土壤时很可能被割伤或刺伤。博伊假allescheria boydii/无籽Scedosporium apiospermum复合体被认为是一种重要的病原体，在受污染水域中几乎溺水的受害者中延迟传播感染[6]或最近的自然灾害，如2004年的印度尼西亚海啸

球孢子虫在环境中以霉菌的形式存在，在体内以球粒的形式存在。处于霉菌状态的关节孢子虫很容易扩散并被吸入肺部因此，由于其高毒力，它也是实验室工作人员与这种真菌的威胁

使患者容易感染任何机会性真菌病原体的条件如下:

• 急性白血病或淋巴瘤在清髓化疗期间

• 骨髓或外周血干细胞移植

• 实体器官移植对免疫抑制的治疗

• 延长皮质类固醇治疗

• 获得性免疫缺陷综合症

• 各种原因引起的长期中性粒细胞减少症

• 先天性免疫缺陷综合征

• Postsplenectomy状态

• 遗传素质

关于干细胞移植易感性，非亲缘干细胞供体中某些toll样受体(TLR)多态性(如TLR 4单倍型S4)可增加移植受者侵袭性曲菌病的风险同样，受体的TLR1和TLR6多态性与异基因干细胞移植后侵袭性曲霉菌病的易感性相关

分布在美国的特有真菌

地方性真菌普遍存在于密西西比河流域和俄亥俄河谷(如荚膜H, B dermatitidis)，美国西南部和墨西哥西北部(如C immitis)。

荚膜菌的环境生态位是由鸟类和蝙蝠粪便中含氮丰富的土壤[5]，而皮炎菌则存在于土壤和腐烂的木材中，尤其是水道中

球藻属在碱性、高盐碱、沙质土壤和极端温度中被发现。

孢毛菌病在世界各地都有报道;热带和温带的患病率较高。感染通常发生在创伤性接种被真菌污染的土壤、植物和有机物后。然而，它偶尔可能被吸入，导致经常空化的肺炎

真菌感染的国际分布及发病率

这些真菌已经在阿根廷和中南美洲其他地区引发了几次肺炎疫情。brasiliensis仅限于中美洲和南美洲。非洲组织胞浆菌病由杜布氏囊胞浆菌引起，局限于赤道非洲北纬20°至南纬10°之间，包括加蓬、乌干达和肯尼亚。

其他机会性生物体无处不在，通常在世界各地都能发现，并倾向于在免疫防御异常的宿主中引起疾病。例如，C型新生儿可以以每年每百万人0.2例的速度影响免疫系统完整的人。在高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)出现之前，大约80-90%的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者出现隐球菌病

真菌感染和肺炎的发病率和死亡率

地方性真菌性肺炎在健康宿主中通常是自限性的。脓杆菌炎毒性最强，但90%的患者不经治疗即可康复。然而，真菌性肺炎患者可能会出现慢性肺部并发症(如空化、胸腔积液、支气管胸膜瘘)或肺外并发症。在艾滋病患者中，死亡率高达70%。

曲霉菌病是中性粒细胞减少(白血病化疗或骨髓移植)患者侵袭性肺部感染和死亡的主要原因，死亡率为50-85%。在曲霉菌病和念珠菌感染的情况下，或在隐球菌病的情况下，脑膜脑炎更常见的死亡原因是播散性真菌疾病

毛霉菌病是真菌性肺炎的第二大常见病因，约占免疫抑制患者所有侵袭性肺部感染的10%，并导致显著的发病率和死亡率。恶性血液病患者的风险最高，但不受控制的糖尿病和铁超载是重要的诱发因素根霉属、毛霉属、Absidia (Lichtheimia)和根霉属最常涉及。(1、5)

P boydii或其无性形式，S apiospermum，现在被认为是一种新出现的病原体，可引起肺炎和播散性感染与曲霉病相同的免疫受损宿主。Scedosporium种(包括增殖菌)天生对两性霉素B和棘白菌素具有耐药性，感染具有很高的死亡率，特别是在持续严重嗜中性粒细胞减少的患者中

未经治疗的播散性组织胞浆菌病的死亡率为80%，但经过治疗后，死亡率降低到25%。

白色念珠菌和无光泽念珠菌是人类普遍存在的共生菌，尤其在大多数健康人的口腔和胃肠道中都有发现。另一方面，它们也是致病性最强的酵母在念珠菌属中，白色念珠菌和无光泽念珠菌是两种最常分离的生物体尽管经常从非中性粒细胞减少症患者的呼吸样本中分离出念珠菌种类，但无论分离的种类如何，这些生物体都不被认为是肺炎的原因念珠菌引起的肺炎在非中性粒细胞减少症患者中是罕见的

申克孢子丝菌是孢子毛病的病原，这是一种慢性真菌感染，最常影响皮肤和皮下组织以及邻近的淋巴组织然而，外皮形式已被描述为没有创伤性损伤的历史，使诊断困难肺部表现是罕见的，可能是由异型真菌S申克氏引起的，甚至更罕见的是由其他孢子丝菌种引起的。最近，随着越来越多的病例报告，对这种情况的认识有所增加在免疫功能低下的患者中，播散性孢子毛病可能与显著的发病率和可能的死亡率相关。

Race-associated特点

虽然没有描述种族偏好，但C - immitis在非裔美国人[5]或菲律宾血统的患者中引起更严重的疾病。

性偏好

地方性真菌病对男性的影响(75-95%)高于女性。雌激素介导的菌丝体到酵母转化的抑制可能是雄性优势的原因。雌激素似乎对隐球菌感染也有保护作用。隐球菌病的男女比例为2-3:1。

真菌可能只是在没有明显疾病的情况下殖民身体部位，或者它们可能入侵，产生各种各样的综合征。疾病的发展是宿主易感性和病原体毒力的结果

伴有传播的地方性真菌病可影响皮肤(如丘疹、脓疱、斑块、溃疡、脓肿、B型皮炎感染中可能类似皮肤癌的增殖性病变)、骨骼和关节，以及大脑和脑膜(预后不良的脑膜炎[10-20%]，曲霉菌和毛霉菌感染导致的脑脓肿)。

其他受影响的地点包括:

• 肾脏

• 肝脾(肝脾念珠菌病)

• 肌肉(念珠菌属)

• 眼睛(眼内炎;念珠菌感染)

• 鼻道和鼻窦(曲霉菌和毛霉菌种)

• 血液和骨髓(败血症或败血症综合征)

真菌性肺炎患者的病史包括:

• 发热

• 咳嗽，通常无效

• 胸膜炎性胸痛或隐痛

• 进行性呼吸困难导致呼吸衰竭

• 地方性真菌病扩大纵隔腺病引起的气道阻塞症状

• 咯血(侵袭性曲霉菌病或毛霉菌病)

• 有到流行真菌地区旅行或接触史

• 肺外系统受累的症状(可能提示疾病)

• 风湿病综合征(常见于地方性真菌病)——关节炎和关节痛、结节性红斑、多形性红斑和心包炎

• 有相关传播的地方性真菌病

• 过敏或过敏反应

• 免疫功能低下者的肺外部位

• 艾滋病和隐球菌病患者的脑膜脑炎

对于嗜中性粒细胞减少或免疫功能低下的个体，持续发热(甚至在肺部发现之前)可能是感染的早期迹象，特别是如果发热对广谱抗生素无反应。

过敏或过敏反应包括过敏性支气管哮喘(曲霉菌种、念珠菌种)、过敏性支气管肺真菌病(曲霉菌种、念珠菌种)、支气管中心肉芽肿病(曲霉菌种感染时坏死性肉芽肿置换和支气管黏膜嗜酸性浸润)和外源性过敏性肺泡炎(麦芽工人肺、农民肺)。

真菌性肺炎的体征和症状不明确，与其他来源的呼吸道感染相关的体征和症状难以区分。

真菌性肺炎患者的体检结果可能包括:

• 温度升高

• 心动过速

• 呼吸急促

• 呼吸窘迫

• 罗音

• 肺实变的迹象

• 胸膜摩擦

重要的可能的肺外发现包括:

• 脑膜炎(颈部僵硬、头痛、精神状态改变)

• 脑脓肿

• 皮肤病变(脓疱、丘疹、斑块、结节、溃疡、脓肿、出血性病变、足菌肿)

• 风湿病和过敏症状

• 心包摩擦音

可以模拟真菌性肺炎症状的情况包括:

• 急性呼吸窘迫综合征

• 化学工人的肺

• 衣原体肺炎

• 煤矿工人的尘肺病

• 嗜酸性肺炎

• 卡氏肺孢子虫肺炎

• 吸入性肺炎

• 细菌性肺炎

• 病毒性肺炎

• 心源性肺水肿

• 神经源性肺水肿

• 特发性肺纤维化

• 间质性肺纤维化(非特发性)

• 肺结核

尽管出现了新的抗真菌药物，免疫抑制人群中真菌呼吸道感染的死亡率仍然居高不下。缺乏特定的感染体征和传统的基于培养的诊断方法的低敏感性导致延迟开始抗真菌治疗

非培养诊断工具，如半乳甘露聚糖(GM)和β - d -葡聚糖(BG)，与其他临床、放射学和微生物学标准一起，是侵袭性真菌性肺炎诊断工作的一部分。

在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行的第一波期间，法国的一项回顾性多中心研究建议，在诊断COVID-19相关的肺曲菌病时，检查呼吸道标本是最好的方法，因为血清生物标志物很少呈阳性

总白细胞(WBC)计数可能升高的正常宿主与地方性真菌病。

嗜酸性粒细胞增多可在差异中观察到，特别是在球孢子菌病患者中。

如果患者表现为中性粒细胞减少或白细胞减少，机会性感染念珠菌、曲霉菌、毛霉菌或Scedosporium生物体的可能性增加。

本研究可能显示真菌菌丝或酵母。然而，结果必须与临床情况相关联，因为一些患者口咽或呼吸道发生腐生定殖，不一定是侵袭性感染。

小心运输、处理和培养可能被细菌污染的标本，可能是口腔内源性的腐生酵母，也可能是腐生真菌的空气分生孢子。

肺部隐球菌感染的诊断，如果在有临床症状和影像学检查发现与隐球菌病相一致的患者的痰液或肺泡液中培养出该有机体，则确认

组织胞浆菌病可以通过痰液中微生物的生长来确诊;可培养BAL液、肺组织或纵隔淋巴结

在肺孢子毛病中，诊断需要通过痰培养和/或阳性支气管镜检查来恢复真菌

纤维支气管镜采集的痰标本培养对念珠菌感染肺炎的诊断无价值为了做出诊断，需要进行组织活检以证明组织受到了侵袭。在机械通气的危重患者中，念珠菌定植呼吸道是非常常见的，但念珠菌引起的肺炎则极为罕见，因为肺部的先天防御机制使其对念珠菌的入侵具有相对的抵抗力

Scedosporium种往往在常规真菌培养基上生长良好，但当处理BAL液或顽强的呼吸道分泌物时，建议选择培养基(环己酰亚胺或苯甲醇琼脂)进行分离

获得血液培养，以确定念珠菌种类(裂解离心)或B型皮炎，如果患者有播散性疾病。

在男性前列腺按摩后进行尿液真菌培养，以鉴定隐球菌或芽孢菌的种类。

与培养方法学相比，这些方法提供了更快速和敏感的测试。各种抗原检测方法，如用于检测侵袭性曲霉菌的半乳甘露聚糖酶免疫分析法，目前已在临床应用。基于聚合酶链式反应(PCR)的检测也可用于检测各种病原体，包括曲霉菌、组织原体和念珠菌种。[18,19,20]

这些试验(酶联免疫吸附试验[ELISA]抗原检测或乳胶凝集和PCR分子检测)的比较表明，所有3种试验在检测念珠菌种时的特异性相同(≥97%)。与ELISA和乳胶凝集相比，基于pcr的检测最敏感(分别为95%，75%和25%)。

诊断芽孢菌病的最新可用检测方法是对尿液或血清进行酶免疫分析，以检测B型皮炎中发现的细胞壁半乳甘露聚糖抗原。但与荚膜H的交叉反应性接近100%因此，在囊胚菌病患者中，这些检测的敏感性或特异性尚不清楚。[5]

对于曲霉菌种抗原，半乳甘露聚糖检测结果可能在临床怀疑侵袭性真菌感染之前很早就在血液中呈阳性，并可能用于监测和预防高危人群的治疗。[1,21,22,23]

使用美国食品和药物管理局(FDA)批准的半乳甘露聚糖曲霉菌酶免疫测定法，研究人员表明，光学指数为0.5的两个连续样品提供了最高的测试准确性(特异性，97.5%;敏感性,92.1%;阳性预测值87.5%;阴性预测值98.5%)与血清半乳甘露聚糖试验相比，支气管肺泡灌洗液试验的敏感性从71-100%提高然而，应该小心，因为在服用哌拉西林-他唑巴坦抗生素和某些静脉输液(如浆细胞)的患者中报告了假阳性结果。[26]

β -葡聚糖检测也可用，在诊断侵袭性曲霉菌病方面可能与半乳甘露聚糖检测相当或更敏感，并且可以检测出广泛的侵袭性真菌病原体，包括卡氏肺孢子菌。[1,27,28]几种套件在全球范围内可用。在接受真菌衍生抗生素的患者中也报告了假阳性结果，并报告了铜绿假单胞菌感染的交叉反应

引起毛霉菌病的霉菌属于毛菌亚门，其细胞壁不含半乳甘露聚糖或β -葡聚糖。因此，半乳甘露聚糖或β -葡聚糖测定不能诊断毛霉菌病

曲霉菌PCR对侵袭性肺曲菌病患者的支气管灌洗液最敏感(100%)，但对血液只敏感40-66%。在进行这种测定的实验室之间还没有建立标准化的规程。[12,19,29]

ELISA或乳胶凝集法鉴别荚膜H菌和C菌炎的灵敏度为70-80%。PCR检测支气管肺泡灌洗液中的荚膜H菌有助于在24小时内对艾滋病患者进行快速检测，并在10天后通过从各种组织中生长和培养分离该生物得到证实。

血清学的应用取决于单个的真菌感染源。抗体检测鉴定C菌炎对于由这种真菌引起的所有形式的肺部感染是非常有用的血清学在急性肺和慢性空泡性肺组织胞浆菌病的诊断中也起着重要作用。补体固定和免疫扩散试验都应该进行，[5]，但如果肺部感染是由其他真菌引起的，这些试验的作用就小了。

由于对这种真菌的检测不敏感以及与其他真菌感染发生的抗体交叉反应，对囊胚菌病的血清学检测提供的临床诊断帮助很少。

肺孢子毛病患者会有申克氏弧菌抗体;然而，它的敏感性和特异性是高度可变的。因此，它在疾病诊断中可能没有用处。

血清中多糖囊抗原的检测在弥散性隐球菌病的诊断中具有重要作用，但对未感染人类免疫缺陷病毒的患者，以及局限于肺部的疾病，其敏感性下降

可见斑片状浸润、结节(见下图)、实变、空化或胸腔积液。

纵隔腺病常见于地方性真菌性肺炎患者。腺病可为单侧或双侧。

嗜中性粒细胞减少患者感染曲霉菌病(60%)，肺结节周围有磨玻璃样影，称为“晕轮征”[1,5]是常见的表现。另一方面，肺移植受者表现为特异性较低的斑片状浸润

弥散性疾病患者发生粟粒浸润。

胸片显示肺部多发结节。该患者在慢性髓系白血病骨髓移植后接受皮质类固醇治疗急性移植物抗宿主病。患者在拍摄胸片前吸食大麻2周。支气管肺泡灌洗发现真菌培养上有黑曲霉和其他菌种。

胸部CT扫描

该影像学研究在免疫功能低下患者非特异性浸润的早期诊断中起着重要作用

高分辨率胸部计算机断层扫描(CT)可以观察曲霉菌病患者的晕征。结节性病变，常被磨玻璃样混浊物或晕圈包围。在一项研究中，235例侵袭性曲霉菌病患者中有61%的人被发现有晕征曲霉菌病引起的肺部病变如下图所示。

腹部和脑部的CT扫描可以揭示扩散部位。

侵袭性曲霉菌病的CT扫描显示肺部多发病灶。左肺空洞性病变显示毛玻璃晕征。

肺部曲菌病CT扫描显示胸膜及肺实质多发病变。

在毛霉菌病高危患者中，CT扫描应在肺部感染的第一时间进行，因为这类患者的死亡率很高。在恶性血液病患者中，一些非特异性的发现已被提出来区分毛霉菌病与其他感染，特别是曲霉菌病。包括多发结节和胸腔积液，以及“反向晕”的发展，这是结节中心的磨玻璃样衰减，周围有实变区。[5,32]反晕征并非毛霉病所独有;它也可能出现在副球孢子菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、[32]甚至非真菌原因，如结核病和结节病然而，在重度嗜中性粒细胞减少的情况下，高度怀疑为肺毛霉菌病[34]，在等待培养结果的同时开始适当的经验治疗。

肺部病变MRI

磁共振成像(MRI)可以显示曲霉病变的出血内容。

纤维支气管镜(可选程序)用于获得支气管灌洗标本，用于染色和培养技术，以及经支气管活检标本，用于鉴定真菌组织入侵。这种方法在75-90%的地方性真菌病中显示阳性结果，在隐球菌病中显示50-90%的产量，在曲霉菌和念珠菌感染中显示不同的产量，临床相关性仍然很重要。

从支气管肺泡灌洗标本中分离曲霉菌的产量也可能取决于患者的潜在条件和白细胞计数。一项研究表明，与非白血病患者(如异基因造血干细胞受体)相比，白细胞计数低于100/µL的急性白血病患者进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗几乎没有价值

经胸ct引导细针抽吸肺结节可为组织病理学及特殊染色技术和培养提供资料。以这种方式获取标本可以避免开放式肺活检。

偶尔，进行开放式肺活检是证明曲霉菌或念珠菌侵袭性疾病的唯一方法。然而，在呼吸衰竭的严重嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症患者中，该手术可能难以实施。

疑似隐球菌病或有中枢神经系统(CNS)症状的播散性疾病患者行腰椎穿刺，用乳胶凝集法或酶免疫法检测多糖胶囊抗原。

如果患者持续发热或怀疑播散性疾病，或患者有血液学发现，如血小板减少或中性粒细胞减少，应进行骨髓抽吸和活检。

活检标本显示如下:

• 干酪性或坏死性肉芽肿，巨噬细胞内有细胞内生物(如荚膜H型、荚膜C型)

• 真菌菌丝感染曲霉菌，毛霉菌，或Scedosporium种

• 念珠菌属感染中的胞内酵母菌

组织病理学结果如下:

• 曲霉菌病:无色(透明)，菌丝呈纵隔，锐角分枝，但不特异性
• 毛霉菌病:无色(透明)，菌丝宽而无间隔，推测为毛霉菌病
• 隐球菌病;周围区域清晰的酵母形态提示;mucicarmine染色是特异性的
• 芽孢菌病:广泛的芽殖酵母(10-15µm);表格提供了感染的推定证据
• 组织胞浆菌病:小酵母(2-4µm)，在巨噬细胞内形成簇状的窄基芽殖;特有的酵母形态提供了感染的推定证据
• 球孢子菌病:小球体大而特异，给予推定诊断
• 念珠菌病:小酵母(3-5 μ m)与假菌丝和/或菌丝混合;C glabrata不产生丝状或假菌丝
• 孢子毛病:二态真菌、分生孢子和分生孢子;组织标本用周期性酸-希夫染色法、格莫里甲基胺银染色法或免疫组化染色法染色，可见雪茄状酵母
• 总孢:菌丝随意分枝，分生孢子呈柠檬状;平行菌丝以直角桥接，产生字母- h图案;组织中有紫色分生孢子 ^［36］

地方性真菌病患者通常不需要治疗就能自然康复，特别是轻度感染和免疫功能正常但没有传播的患者;否则，按下表所述进行治疗。

在免疫受损的宿主中发生曲霉菌病、毛霉菌病和念珠菌病的情况下，扭转影响患者免疫状态的因素与成功从感染中恢复有关。尝试辅助干预措施，可能有助于促进机会性感染的恢复。这些措施包括:(1)通过使用生长因子，确保接受化疗和骨髓移植的患者恢复中性粒细胞减少症;(2)停用或逐渐减少免疫抑制药物和类固醇;(3)对念珠菌病患者摘除感染或高度定殖的导管。

表格内科和外科真菌治疗(在新窗口中打开表格)

药物治疗

当需要治疗时，适当使用抗真菌药物。两性霉素B在许多情况下是初始治疗的主要药物，特别是对急性疾病的患者。更昂贵的两性霉素B脂质体制剂具有相同的疗效和较小的毒性。在侵袭性曲菌病(包括肺部曲菌病)患者中，伏立康唑是新的治疗标准，基于其优于两性霉素B作为主要治疗方法。[5,12,40,41,42]根据引起肺炎的潜在病原体改变剂量和治疗时间。

对长期伏立康唑治疗的患者应多加注意。据报道，在异基因干细胞移植患者服用该药至少3个月后，骨痛伴骨膜炎放射学证据和氟化物水平增加10倍。停用伏立康唑后症状和检查结果均逆转

在免疫明显抑制的患者中使用伏立康唑作为预防药物可能与毛霉菌病的发生有关，但这一问题仍有争议

两性霉素B有多种剂型。传统的两性霉素B注射液以两性霉素B和脱氧胆酸钠为溶剂载体。

两性霉素B胆固醇基硫酸酯复合物(ABCD, Amphotec)由两性霉素B与胆固醇基硫酸酯的摩尔比为1:1的胶状分散体组成，在微小的圆盘状颗粒中形成双分子层，其直径约为115纳米，厚度为4纳米。

两性霉素B脂质复合物(ABLC, Abelcet)由两性霉素B和磷脂复合物组成，具有直径约2-11µm的微观带状结构。

脂质体两性霉素B (L-AmB, AmBisome)含有两性霉素B嵌于单层双分子层脂质体膜中;脂质体膜直径小于100nm;由氢化大豆磷脂酰胆碱，胆固醇，二硬脂酰磷脂酰甘油和-生育酚组成。

一些临床医生对发热和嗜中性粒细胞减少的患者(如癌症、骨髓移植、实体器官移植)提供常规两性霉素B或脂质体两性霉素B的经验性治疗，这些患者在接受广谱抗生素治疗数天后仍保持发热状态。在这种情况下可使用的其他药物是伊曲康唑和棘白素，即卡泊芬净。[44]继续治疗，直到中性粒细胞减少症消退，且患者未显示真菌感染或影像学浸润。

两性霉素B的预防治疗(抑制治疗)用于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)且已接受适当感染治疗的个体的球孢子菌病、隐球菌病或组织胞浆菌病的复发或复发。

然而，其他配方开始取代两性霉素B，因为它们易于使用(口服配方)和较低的毒性，可以更长期地抑制。泊沙康唑用于预防患有移植物抗宿主病的接受造血干细胞移植的严重免疫功能低下患者的侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，以及化疗诱导的中性粒细胞减少症的恶性血液病患者虽然它过去只能作为口服悬液，每天三次，但泊沙康唑缓释片配方，每天一次给药，允许更好的生物利用度，而不受食物影响。静脉注射配方也每天给药一次，但必须通过中心静脉注射，因为存在一种溶性赋形剂SBECD(磺基丁基醚-β-环糊精)，它可能具有潜在的肾毒性，并可能在中度至重度肾功能衰竭患者中积聚由于个体间和个体内生物利用度和药物-药物相互作用的巨大差异，建议对泊沙康唑进行治疗性药物监测，特别是在治疗环境中用于治疗侵袭性曲霉菌病或关节菌病时。

用于治疗真菌性肺炎的其他抗真菌药物有氟康唑(大扶康)、伊曲康唑(斯匹诺克斯)、氟胞嘧啶(安可本)和酮康唑(尼唑罗)。较新的抗真菌药物，如第三代三唑或棘白菌素，比两性霉素B或其脂质体制剂更耐受，甚至可能在一线或二线治疗中更有效。

依伏康唑已被FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗侵袭性曲霉菌病和毛霉病。研究表明，它对曲霉菌病的疗效不逊于伏立康唑，对毛霉病的疗效可与两性霉素B和泊沙康唑相当

目前已有越来越多的曲霉菌耐唑的报道。这可能是越来越多地使用这些药物预防和治疗真菌感染的结果;此外，在一些国家，在农业中使用的类唑化合物也与暴露有关。此外，一些物种对各种唑具有内在的抗性

卡泊芬清被批准用于对两性霉素B无反应或不能接受的侵袭性曲霉菌感染患者的治疗。据传闻，三唑与棘白菌素联合或不联合两性霉素B对某些耐药生物(如毛霉菌或接合菌种)有效

棘白菌素如卡泊芬净、米卡芬净和安尼杜拉芬净[47,48,49]对许多念珠菌种，包括氟康唑耐药菌株，具有广泛的活性谱。它们也显示出在曲霉菌感染单独或与唑联合的有效性。

由于引入了这些更安全(可能)更有效的药物，并且能够将它们结合在一起，侵入性肺部感染患者的前景，特别是免疫功能低下的宿主，可能正在改善。

联合治疗的作用仅在小规模的回顾性研究中进行过研究，结果非常不清楚。联合治疗通常不适用于一线治疗。在极少数情况下，可能会非常谨慎地将其作为二线或挽救性治疗

在某些有真菌感染风险的患者中，建立中性粒细胞恢复或移植以及减少免疫抑制可能会提高成功治疗结果的机会。理论上，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可以增强肺部宿主对A烟熏虫感染的防御能力。

手术护理

侵袭性曲菌病可能需要手术治疗手术适用于已使用抗真菌药物治疗但有残留病变的侵袭性曲霉菌病患者。当需要额外的免疫抑制时，进行手术是为了防止疾病复发。手术也被认为是预防或治疗大出血的一种手段，特别是当肺部病变与大血管相连时。

对于空洞性肺孢子毛病，即使是双侧出现，只要患者术后有足够的预期呼吸储备，就应考虑在疾病过程中进行手术治疗，因为延迟手术可能会导致并发症和较差的结果。[16]

注意中性粒细胞减少患者的快速进行性呼吸衰竭。患者可能需要插管和机械通气支持。在严重嗜中性粒细胞减少的患者中，真菌性肺炎的快速进展和真菌感染的传播(如曲霉菌病，毛霉菌病)需要高度怀疑，早期经验抗真菌治疗，并采取纠正措施(如果可能)，以逆转嗜中性粒细胞减少或其他原因的免疫抑制

如果可行，考虑迅速减少或取消免疫抑制治疗(如皮质类固醇)。

纠正高血糖和酸中毒。

考虑通过使用生长因子(如非格司汀[Neupogen]、聚非格司汀[Neulasta]、沙格拉司汀[白质])或粒细胞输注来纠正中性粒细胞减少症。

为艾滋病毒感染者或其他免疫功能低下的患者提供维持治疗，以抑制疾病复发或复发。

确保适当的随访治疗，监测可能的复发。

患有持续免疫缺陷的患者可能需要长期或终生使用三唑类药物维持治疗，以防止复发。

肺科医生可以进行诊断程序(如支气管镜检查，支气管肺泡灌洗，经支气管活检)。

必要时，介入放射科医师可进行穿刺诊断。

病情严重且进行性缺氧的患者可能需要重症监护、呼吸支持和升压支持，并由重症监护重症监护室的重症监护医师负责。

风湿病专家可以协助治疗地方性真菌病所表现的风湿病综合征。

传染病咨询师可以协助处理复杂的抗真菌治疗，特别是关于确切的药物、剂量、持续时间、治疗时间、维持治疗和随访。

指导患者避免到流行地区旅行和接触。

接受骨髓移植或任何长期中性粒细胞减少症的患者应避免可能过度暴露于曲霉菌孢子或其他普遍存在的真菌的活动(如园艺、清洁、搅动碎片)或物体(如盆栽、鲜花、新鲜水果和蔬菜、生香料)。

对于接受骨髓移植、实体器官移植或抗白血病化疗的患者，在治疗单元中使用高效颗粒空气(HEPA)过滤系统可将患者暴露于曲霉孢子的风险降至最低。

对机会性真菌感染高危患者，包括有真菌感染史的患者，实施预防性抗真菌治疗(即，用鼻内或静脉注射两性霉素B或其其他制剂治疗)

在一项研究中，预防性泊沙康唑被证明在降低患有临床显著移植物抗宿主病的异基因造血干细胞移植受者的侵袭性曲霉病发病率(分别为1% vs 5.9%)方面优于氟康唑。[52]

在另一项试验中，中性粒细胞减少患者接受急性白血病或骨髓增生异常化疗，预防性泊沙康唑再次将侵袭性曲菌病的发病率降低到1%。在接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者中，发病率为7%