肉毒杆菌毒素

更新时间:2019年10月10日
  • 作者:Divakara Kedlaya, MBBS;主编:Elizabeth A Moberg-Wolff医学博士更多的...
  • 打印
概述

概述

BOTULINUM毒素(缩写为BTX或BONT)由肉毒梭状芽胞杆菌,一种革兰氏阳性厌氧菌 [1]肉毒中毒临床综合征可发生在摄入受污染的食物、婴儿胃肠道定植或伤口感染后。

Bont被分成7个神经毒素(标记为A,B,C [C1,C2],D,E,F和G),其抗原和血晶不同但结构性相似。人体肉毒杆菌主要由A,B,E和(很少)F. C型和D型仅引起动物的毒性。

各种肉毒杆菌毒素都有各自的效力,需要注意确保正确使用并避免用药错误。美国食品和药物管理局(FDA)最近对已建立的药品名称进行了修改,目的是加强这些差异,防止用药错误。该产品及其批准的适应症包括:

  • OnaboTulinumtoxina.(Botox®,botoxcosmetic®)

    • 肉毒杆菌 - 颈部肌张力障碍,重度原发性腋窝多汗症,斜视,眼睑痉挛,神经源性逼肌活动过度,慢性偏头痛,上肢痉挛

    • 肉毒杆菌美容®-中到严重的眉间纹,中到严重的侧眼角纹,被称为鱼尾纹

  • AbobotulinumtoxinA(Dysport®)-成人的上肢和下肢痉挛、颈肌张力障碍和中到严重的眉间线;它也适用于2岁或以上的儿童下肢痉挛

  • IncObotulinumtoxina(Xeomin®)-上肢痉挛,颈部肌张力障碍,眼睑痉挛,中度至重度肩胛线,慢性涎漏

  • Prabotulinumtoxina.(Jeuveau®)-中重度肩胛线

  • RimaboTulinumtoxinb.(Myobloc®) - 颈椎肌瘤

所述的BoNT分子被合成为一个单一的链(150 kD的),然后切割以形成具有二硫桥的迪辰分子(参见下图)。

肉毒杆菌毒素结构(示意图)。 肉毒杆菌毒素结构(示意图)。

轻链(~ 50kd -氨基酸1-448)作为锌(Zn2+)内肽酶类似于破伤风毒素,其具有位于N-末端的蛋白水解活性(见下图)。重链(〜100kd - 氨基酸449-1280)提供胆碱能特异性,并负责将毒素结合到突触前受体;它还促进了在内体膜上的轻链易位。

蛋白水解活性位于n端 蛋白水解活性位于A型肉毒毒素轻链的n端。

对于患者教育资源,见手术中心,以及Botox®注射

下一个:

历史

德国医师和诗人Justinus Kerner(1786-1862)首先制定了肉毒杆菌毒素可能治疗使用的想法,他称之为“香肠毒药”。 [2]

  • 1870年,穆勒(另一位德国医生)创造了肉毒中毒这个名字。拉丁语形式是僵尸水柱,这意味着香肠。

  • 1895年,比利时的Emile Van Ermengem教授,首先分离出细菌Clostridium botulinum.

  • 1928年,赫尔曼·索默博士,加州大学旧金山,首先分离出纯化的肉毒杆菌毒素型(Bont-A),作为稳定的酸沉淀物。

  • 1946年,爱德华·J·尚茨博士在晶体培养中成功提纯了BoNT-AClostridium botulinum.并分离出毒素。

  • 1949年,Burgen的ASV博士发现肉毒杆菌毒素阻断神经肌肉传播。

  • 在20世纪50年代,Vernon Brooks博士发现,当Bont-A注入过度活跃的肌肉时,它会阻止来自电动神经末梢的乙酰胆碱的释放。

  • 1973年,史密斯-凯特维尔眼科研究所的艾伦·b·斯科特博士在猴子实验中使用BoNT-A;1980年,他首次在人类身上使用BoNT-A治疗斜视。

  • 1989年12月,BoNT-A (BOTOX®)被美国食品和药物管理局(US FDA)批准用于治疗12岁以下患者的斜视、眼睑痉挛和面肌痉挛。

  • 2000年12月21日,BoNT-A获得美国FDA批准用于治疗颈肌张力障碍。

  • 2001年,英国批准了由Allergan合成的Botox®,用于腋生血糖(过度出汗)。加拿大批准了Botox®用于腋窝血糖,焦点肌肉痉挛和眉毛皱纹的化妆品治疗。

  • 2002年4月15日,美国FDA宣布批准BOTOX®化妆品,暂时改善眉毛之间的中等至严重的皱眉线的外观(格拉巴拉尔线)。2011年7月21日,美国FDA批准了INCOBOTULINUMTOXINA(XEOMIN),以临时改善成年患者的中度至严重的壁板线的外观,或眉毛之间的皱眉线。

  • 2004年7月,美国FDA批准BOTOX®治疗严重腋下出汗,称为原发性腋下多汗症,不能通过外用药物,如处方止汗剂来治疗。

  • BoNT-A用于治疗不同的慢性疼痛疾病的接受度正在增长。然而,除了慢性偏头痛,它还没有被美国食品和药物管理局批准用于任何慢性疼痛。

  • BoNT-B的临床应用已经进行了研究,几种产品目前已上市(例如,美国的MyoBloc;在欧洲,NeuroBloc)。MyoBloc于2000年12月8日获得美国FDA批准,用于治疗颈部肌张力障碍,以减轻头部位置异常和颈部疼痛的严重程度。

  • 使用Bont-F也受到对血清型A和B免疫学耐药抗性的患者的调查。

  • 2009年4月29日,阿博托林诺克莱州(Dysport)被美国FDA批准用于治疗宫颈肌瘤的成年人,以减少毒素 - 幼稚和先前治疗患者的异常头部位置和颈部疼痛的严重程度。

  • 2010年3月9日,美国FDA批准onabotulinumtoxinA (BOTOX®)用于治疗中风、创伤性脑损伤或多发性硬化症进展的成人肘部、手腕和手指屈肌痉挛。

  • 2010年8月2日,美国FDA宣布批准Incobotulinumtoxina(Xeomin®)用于治疗宫颈肌瘤的成人,以降低肉毒杆菌毒素 - 幼稚和先前治疗的患者的异常头部位置和颈部疼痛的严重程度以前用Botox®治疗的成人的睑痉挛。

  • 2010年10月15日,美国FDA批准了onabotulinumtoxinA (BOTOX®)注射剂,用于预防成人慢性偏头痛患者的头痛。慢性偏头痛的定义是有偏头痛病史,并且在一个月的大部分时间里都有头痛症状。

  • 2011年8月24日,美国FDA批准了OnaboTulinumtoxina(Botox®)注射液,用于治疗尿失禁导致尿失禁导致尿失禁导致尿失禁,因为与成人不足的成年人的神经功能(例如,脊髓损伤,多发性硬化)相关,他们是一种抗胆碱能药物的不宽。

  • 2013年9月11日,美国FDA批准了OnaboTulinumtoxina(Botox®),以暂时改善中度至严重的横向鹅肠线,称为乌鸦的脚。这是横向凸岩线唯一的FDA批准的药物治疗选择。

  • 2015年7月16日,美国FDA批准了Dysport®(Abobotulinumtoxina)用于治疗成人患者的上肢痉挛性(ULS),以降低肘部屈肌中增加肌肉色调的严重程度,手腕屈肌和手指屈肌。

  • 2015年12月23日,美国FDA批准Xeomin®(incobotulinumtoxinA)用于治疗成人上肢痉挛(ULS)。

  • 2019年2月1日,美国FDA批准了Jeuveau®(Prabotulinumtoxina)的暂时改善了与成人中的波纹肌和/或探伤肌活动相关的中度至严重的无人间线。 [3.]

以前的
下一个:

行动机制

肉毒杆菌毒素通过对胆碱能神经末端的高亲和力识别位点进行突触基础,并降低乙酰胆碱的释放,从而导致神经肌肉阻断效果。这种机制为毒素作为治疗工具的发展奠定了基础。

恢复是通过近端轴突发芽和肌肉神经再支配形成新的神经肌肉连接。De Paiva和他的同事认为最初的神经肌肉连接处最终会再生。 [4.]

  • BoNT-A和BoNT-E可切割突触小体相关蛋白(SNAP-25),这是一种突触前膜蛋白,用于包含神经递质囊泡的融合。 [5.]

  • BoNT-B, BoNT-D和BoNT-F能够裂解囊泡相关膜蛋白(VAMP),也被称为synaptobrevin。

  • BONT-C通过切割语法,靶膜蛋白。

表1.肉毒杆菌毒素类型,目标网站,发现者和年度(在新窗口中打开表)

类型

目标

发现者

一种

SNAP-25

乡下人

1904年

B.

鞋面

艾伯登伦

1897年

C1.

syntaxin.

Bengston和Seldon.

1922

D.

鞋面

罗宾逊

1929

E.

SNAP-25

甘迅尼

1936

F

鞋面

Moller和Scheibel.

1960

G

鞋面

Gimenez和Ciccarelli.

1970年

以前的
下一个:

准备工作

BoNT-A、onabotulinumtoxinA (BOTOX®;爱力根;Irvine,加州),abobotulinumtoxinA (Dysport®;日常的;incobotulinumtoxinA (Xeomin®;Merz Pharmaceuticals,法兰克福,德国),prabotulinumtoxinA (Jeuveau®;Evolus公司,圣巴巴拉,加利福尼亚州),CS-BOT(千叶血清研究所;日本千叶)和中国BTX-A (Prosigne®;兰州生物制品研究所,中国)不同于效力。 [6.]

  • Bont-A由实验室发酵制备C肉毒杆菌文化。粗肉毒杆菌毒素是一种分子量约为19万道尔顿的蛋白质。净化后,用人血清白蛋白稀释毒素,装瓶,冻干,密封。

  • 每个冷冻干燥的小瓶中含有100个单位的BoNT-A的(U)重构与即将使用前无防腐剂的生理盐水(1-5毫升)中。制造商建议毒素在4小时重构内使用。

  • 在鼠标单位(MU)中测量逆向A的效力。一亩的逆向A相当于毒素的毒素量在腹膜内注射的3天内杀死了20g瑞士韦斯特小鼠(LD50)的3天。

  • 根据一份报告,1毫微克的毒素含有大约20毫微克BOTOX®(即,1毫微克BOTOX®相当于大约0.05毫微克的毒素)。

  • 根据另一报告,比较3个不同的Bont-A的不同制剂,1纳克的功能性含有约40μm,而1纳克毒素的纳米图集含有约4μm,并且1纳米Cs-Bot含有约15.2μm。

  • 中位麻痹单位(MPU)被认为是一个与生物活性更相关的药理学单位。比较效力比率基于MPU值为Dysport和BOTOX®在这些配方之间揭示了2.44倍的效力差异。 [7.]

  • 70千克成年男性的LD50已经计算为2500-3000 U(35-40 U / kg)。

  • BoNT-B对猴子的最低致死剂量为2400 U/kg。

  • 临床上,1 U of Bont-A(Botox®)大约相当于Dysport的3 U.® [8.]

  • Xeomin的研究®和Prosigne®与BOTOX:利用单元给药可比(11)® [9.10]

  • 一项动物研究发现,Xeomin®含有最高的特定神经毒素活性,其次是Dysport®,与BOTOX®具有最低的比活性。 [11]

  • 使用毒素的药理学相关动作(例如,中值瘫痪单元)进行标准化努力。

  • Botox®小瓶含有氯化钠(0.9mg)和人白蛋白(0.5mg),蛋白质载荷为5 ng / 100单位;ProSigne®小瓶含有猪明胶(5mg),葡聚糖(25mg)和蔗糖(25mg),蛋白质载荷为4-5 ng / 100单位的逆向A。 [12]BOTOX®被认为是Prosigne®的1.5倍。

  • BoNT-B在美国以RimaBotulinumB (MyoBloc®)的名称上市。本制剂是一种不需要重新配制的即用溶液;它有3个小瓶尺寸(即2500 U, 5000 U和10000 U),可在冰箱中储存长达21个月。

以前的
下一个:

治疗使用

肉毒毒素注射的治疗用途 [13] [14]

  • 局灶性肌张力障碍-不自主的、持续的或痉挛性的肌肉活动

    • 颈肌(痉挛性斜颈) [1516171819]

    • 眼睑睑痉挛(关闭) [20.]

    • 喉部肌张力障碍(痉挛性发音障碍) [21.]

    • 肢体肌张力障碍(书写痉挛)

    • Oromandibular肌张力障碍 [20.]

    • 口舌肌张力障碍

    • 躯干肌张力障碍

  • 痉挛-肌张力的速度依赖性增加 [22.23.]

  • 非自愿肌肉活动的Nondystonic疾病

    • 半初痉挛 [27.]

    • 颤抖 [28.]

    • 抽搐 [29.]

    • MyokyMia和Synkinesis.

    • 耳鸣(由镫骨肌阵挛引起 [30.]&腭腹张肌 [31.]

    • 遗传性肌肉痉挛

    • 夜间毛发主义 [32.]

    • Trismus. [33.]

    • anismus [34.]

  • 斜视(共轭眼球运动障碍) [35.36.]和眼球震颤

  • 局部肌肉痉挛的慢性疼痛和疾病

  • 平滑肌多动障碍

  • 化妆品使用

    • 面部多动纹(眉间皱纹,鱼尾纹) [76]

    • 肥大的颈阔肌束 [7778]

  • 出汗,唾液,和过敏性疾病

    • 腋窝和棕榈岩石血清症 [79]

    • Frey综合征,又称耳颞综合征(腮腺手术后脸颊味觉出汗) [80]

    • 流口水在脑瘫和其他神经系统障碍中 [8182838485]

    • 鼻过敏和过敏性鼻炎 [8687]

以前的
下一个:

肉毒杆菌毒素在肌肌瘤中使用

BoNT-A在不同类型的局灶性肌张力障碍中的应用已被充分研究,并已被证明是非常有效的。肉毒毒素注射是治疗颈肌张力障碍(痉挛性斜颈)的选择。 [151688].Cochrane Review得出的结论是,单一注射博恩B的注射是有效和安全的治疗宫颈Dystonia。 [89]这种注射在最短的时间内使患者受益比例最高,并且在许多双盲、安慰剂对照试验中被证明是有效的。

BoNT的副作用比其他药物治疗少。BoNT注射治疗某些运动障碍,包括眼睑痉挛、面肌痉挛、口下颌肌张力障碍、颈部肌张力障碍、局性肢体肌张力障碍、喉部肌张力障碍、抽搐和特发性震颤的有效性和安全性仍在继续。 [90]

在双盲,安慰剂对照试验的Greene及其同事中,55名以前未能在2种药物试验中发现救济的患者以双盲的方式接受了任何一个或安慰剂,并被追踪12周。 [91]4周开放期后,所有患者接受BoNT治疗。到6周时,61%的患者显示头部姿势改善,39.5%的患者报告疼痛减轻。两项指标均显著改善(P.< .05)。在开放阶段,先前接受安慰剂的患者表现出类似的反应。总体而言,74%的患者在研究结束时病情有所好转。

Brans及其同事的一项研究显示,在64例颈肌张力障碍患者中,84%的患者报告在损伤、残疾、残障和生活质量(QOL)方面长期受益。 [92]Mezaki等所有描述的宫颈和轴向肌张力障碍的治疗中具有日本A型毒素的体验。 [93]每隔28-30天反复注射,每次注射的最大剂量为300单位。只有在反复注射后,主观和客观评分才获得最大改善。

程序

在美国的BoNT-A的治疗剂量已报告范围从每名患者100-300ü。在一项双盲,安慰剂对照研究,Poewe和他的同事证明-1000U的Dysport的注射后幅度和持续改进是最大的,但注射而造成显著更多的不利影响。 [94]研究人员建议使用500 U U U U U U U U U U U U U U的起始剂量(1 U的Dysport的Bont-A = 3 U)。通常使用每毫升无保存的不含生理盐水100毫升毒素。

用连接到肌电复印机(EMG)机器的Teflon涂覆的24·仪表针进行注射。注射了最高临床和EMG活动的那些肌肉。通常,在1次会议中注射2-4个单独的肌肉,并且在较大的肌肉中,每肌肉2-4个位点。

在注射宫颈肌瘤的化合物的同时,对讲解EMG指导的界限的用户不存在一般性共识。然而,EMG指导有用,特别是在肥胖患者中,颈部肌肉不能充分触诊。

在注射前确定涉及颈肌张力障碍的特定肌肉是重要的。最常注射的是胸锁乳突肌、斜方肌、头脾肌和肩胛提肌。一项对100名患者的肌电图研究发现,2或3块肌肉通常是异常的。89%的旋转斜颈患者累及同侧头脾和对侧胸锁乳突肌伴或不伴对侧头脾累及。侧结肠炎可累及同侧胸锁乳突肌、头脾和斜方肌,而后结肠炎则可累及双侧头脾。

毒素注射的有益效果通常在7-10天内显现。毒素的最大反应大约在4-6周内达到,平均持续12周。注射通常每3-4个月重复一次。

并发症

注射部位的颈部弱点,吞咽困难和局部疼痛是最常见的副作用。还据报道了其他不良影响(例如,局部血肿,广义疲劳,嗜睡,头晕,口腔,呼吸亢进,泛氏综合征,邻近肌肉的疼痛)。

大多数研究报告了每次治疗循环患者的20-30%的副作用。不良反应的发生率基于所用的剂量(即,剂量越高,不良反应越频繁);然而,Jankovic和Schwartz报道,并发症的发病率与所用的总剂量无关。 [95]接受注射到胸骨细胞肌瘤肌肉的妇女和患者具有显着提高的并发症率。

吞咽困难一直是最常见的并发症显著并极有可能是与毒素扩散到附近的咽肌。在通过科梅利亚及其同事的研究中,接受他们的肉毒杆菌毒素的首次剂量33%患者经历吞咽困难。 [96]这种并发症最常发生在胸骨细胞瘤的注射,并且当施用剂量为100μm或更低时,可以显着降低。

以前的
下一个:

在痉挛肉毒杆菌毒素使用

痉挛被定义为肌肉色调的速度增加。已经研究了肌肉内注射,并发现在治疗多发性硬化(MS),脑瘫(CP),中风,创伤性脑损伤(TBI)和脊髓损伤(SCI)中的痉挛。不同的研究表明了在痉挛的管理中的逆向注射的有效性。 [24.]

表2.肉毒杆菌毒素在治疗不同疾病中的痉挛中的研究(在新窗口中打开表)

临床诊断

作者

学习规划

多发性硬化症

贝西克

Borg-Stein等 [97]

雪等 [98]

Hyman等人 [99]

开放式标签

开放式标签

双盲,安慰剂控制,随机,交叉

双盲,安慰剂控制,随机,剂量范围

脊髓损伤

Bohlega等

TakeraGa等人

开放式标签

开放式标签

脑瘫

在美国等 [One hundred.]在美国等 [101]

Cosgrove等人 [102]

Chutorian和Root.

Chutorian,Root和BTA研究组

Corry等人 [103]

Fehlings等人 [104]

Wissel等 [105]

贝克等 [106]

爱德华兹等 [107]

开放式标签

双盲,安慰剂控制

开放式标签

开放式标签

双盲,安慰剂对照,随机

双盲,安慰剂控制

单盲、随机对照

双盲、随机、安慰剂对照

双盲、随机、安慰剂对照

双盲、随机、安慰剂对照

中风

Das和Park Memin等

Grazko等人

Dengler等人

Jabbari等人

辛普森等

Bhaktha等人 [108]

史密斯等人 [109]

德斯等人 [110]

Pittock等人 [111]

Brashear等 [112]

Bakheit等人 [113]

开放式标签

开放式标签

双盲,安慰剂控制,交叉

开放式标签

双盲,安慰剂控制,交叉

双盲,安慰剂控制

双盲,安慰剂对照,随机

双盲,安慰剂对照,随机

双盲,安慰剂对照,随机

双盲,安慰剂对照,随机

双盲,安慰剂对照,随机

创伤性脑损伤

Yablon等 [114]

Pavesi集团等 [115]

开放式标签

开放式标签

以前的
下一个:

疼痛管理

在研究不同疼痛障碍管理中的使用在不同疼痛障碍中的使用。 [116]目前,BoNT治疗肌肉疼痛的适应症仍存在争议。BoNT镇痛作用的确切机制尚不清楚;然而,Purkiss及其同事的一项研究表明BoNT抑制了胚胎背根神经节中钙依赖的P物质的释放。 [117]因此,通过阻断物质P的释放来通过副抑制C和δ纤维产生镇痛作用。基于动物模型的研究,外周伤害神经元的逆向A在其周围镇痛作用中起到直接作用,并且由于逆行传输而在其中枢镇痛作用中的间接作用。 [118]

在双盲,随机,安慰剂对照的研究中,培养和同事们展示了200岁的效果,在慢性低腰疼痛的最大不适的5腰椎间位,每位腰椎旁观点耐心。 [119]

关于慢性低腰疼痛的使用的Cochrane审查已经结束了证据表明,不仅仅是盐水注射的疼痛,功能或既优于盐渍注射的态度都是有限的,就是这比针灸或类固醇注射更好。 [120]他们建议进一步高质量的随机对照研究。

对慢性颈部疼痛,宫颈癌头痛和鞭打相关的颈部疼痛也研究了骚动注射;然而,由朗之万等人一个Cochrane系统评价和系统评价和荟萃分析的结论是,目前的证据不能认定无论是临床上重要的还是挥鞭相关的颈部疼痛,并与相关的慢性颈部疼痛或性BoNT-A注射的统计显著的好处没有宫颈发生头痛。 [121122.]

BoNT-A已经被研究用于治疗不同的神经性疼痛疾病,如带状疱疹后神经痛, [123.]三叉神经痛, [124.125.]糖尿病周围神经性疼痛, [126.]并且表明在这些条件下会有效地管理疼痛。

表3列出了使用BoNT治疗不同疼痛障碍的不同研究。

表3。肉毒毒素在疼痛治疗中的应用研究(在新窗口中打开表)

作者(年代)(年)

临床状况

学习类型

N

结果

Zwart等人(1994) [127.]

紧张头痛

开放式标签

6.

单侧颞注射无效

Sherman等人(1995) [128.]

慢性胰腺炎

开放式标签

7.

不是有效的

Paulson等人(1996) [129.]

纤维肌痛症

随机,控制

5.

不是有效的

惠勒等人(1998) [130.]

myofascial疼痛 [131.]

随机,双盲,控制

33.

无明显差异,第二次注射有效吗?

惠勒(1998) [132.]

紧张头痛

开放式标签

4.

有效4例

Schulte-Mattler等人(1999) [133.]

紧张头痛

开放式标签

9.

9例患者中有8例有效

Freund等人(1999) [134.]

颞下颌疾病

开放式标签

15

有效的

Freund等人(2000) [135.]

颞下颌疾病

开放式标签

46.

有效的

Silberstein等(2000) [136.]

偏头痛

双盲,车辆控制

123.

有效的预防

罗尼克等人(2000) [137.]

紧张头痛

双盲,安慰剂控制

21.

不是有效的

Freund等人(2000) [138.]

宫颈源性头痛

随机,双盲,安慰剂对照

26.

有效的

Freund等人(2000) [139.]

与颈部疼痛相关的鞭打

随机,双盲,安慰剂对照

26.

有效的

Barwood等人(2000) [140.]

严重的术后疼痛和脑瘫痉挛

随机,双盲,安慰剂对照

16

有效的预防

PORTA(2000) [141.]

慢性肌筋疼痛综合征

随机,对照,比较

40

botox®比甲基己酮更好

有关更多信息,请参阅Medscape参考文章肉毒杆菌毒素在疼痛管理中

以前的
下一个:

不良事件

FDA报告的BoNT治疗性和美容性注射的不良事件包括呼吸问题、吞咽困难、癫痫、流感样综合征、面部和其他肌肉无力、上睑下垂、皮肤和注射部位反应。 [142.]在与治疗用途有关的406份报告中,217符合FDA对严重的定义,28例死亡和17例缉获量。提交给FDA的临床特征是治疗病例的临床特征与化妆品障碍案例不同,通常不太严重。与局部组织扩散相关的大多数不利影响。仔细注意最佳治疗结果所需的药物剂量,稀释,处理,储存和注射部位,并最大限度地减少不良反应。

以前的
下一个: