肉毒杆菌毒素在疼痛管理中

更新时间:2019年3月11日
作者:Heather Rachel Davids,MD;主编:伊丽莎白是Moberg-Wolff,MD

概述

痛苦肌综合征的诊断和治疗对于任何临床医生来说都是一个困难而令人沮丧的任务。通常,用于此类病症的疗法的主要疗法是治疗运动,镇痛药和酊剂。不幸的是,并非所有患者都回应了这一范式,尽管在治疗临床医生的努力方面的努力,但某些条件是这种方法的难治性。

报道描述了使用生物神经肌肉阻断剂肉毒杆菌毒素治疗骨骼肌疼痛的有效性。尽管人们对肉毒杆菌毒素治疗非随意肌收缩(如局灶性肌张力障碍和痉挛)的认识尚不完全,有时也存在争议,但前瞻性随机临床研究支持肉毒杆菌毒素治疗非随意肌收缩(如局灶性肌张力障碍和痉挛);然而,尽管在疼痛综合征方面的可比研究的数量正在增加,但临床随机试验的数量有限。此外,并非所有这类报告都证明在所有情况下使用肉毒杆菌毒素具有明确的效力。因此,鉴于我们目前对肌肉诱发疼痛的本质的理解,以及在这种情况下对神经肌肉阻滞和/或痛觉抑制的前瞻性研究的缺乏,对本节中提出的数据和意见进行批判性和仔细的分析是合适的。

本文为临床医生考虑肉毒杆菌毒素治疗疼痛提供了一般指导和实用细节。用于注射定位和给药信息的解剖图仅作为一般指南;肉毒杆菌毒素治疗总是必须个体化,考虑到病人的需要和临床医生的专业知识。此外,提供的信息应作为方便的参考来源,而不是作为肉毒杆菌毒素使用的临床培训的替代品。

有关优秀的患者教育资源,请参阅medicinehealth的患者教育文章BOTOX®注射和慢性疼痛。

肉毒杆菌毒素的药理学

药理学

肉毒杆菌毒素由厌氧细菌肉毒梭菌产生,这是一种在土壤和水中发现的杆状革兰氏阳性生物。A型肉毒毒素(简称BoNT-A或BTX-A)属于神经毒素家族(分为A型、B型、C1型、C2型、D型、E型、F型和G型),性质相似。BoNT-A通过阻断乙酰胆碱(肌肉收缩所必需的)在神经末梢的释放,导致一定程度的弛缓性瘫痪(而不是僵硬或破格)。[1, 2, 3]利用这种纯化的神经毒素局部应用的药理学特性可获得治疗效益。

各种毒素,肉毒杆菌具有单独效力,并且需要小心,以确保正确使用,避免用药错误。最近由FDA建立的药品名称变化旨在加强这些分歧,避免用药错误。该产品及其批准的适应症包括以下内容:

  • OnabotulinumtoxinA (Botox, Botox化妆品)

    • 肉毒杆菌毒素-颈部肌张力障碍,严重原发性腋窝多汗症,斜视,眼睑痉挛

    • 肉毒杆菌化妆品-中重度眉间纹

  • abobotulinumtoxina(dysport) - 宫颈肌瘤,中度至严重的无人间线

  • 肉毒杆菌毒素(Xeomin) -颈肌张力障碍,眼睑痉挛

  • RimaboTulinumtoxinb(Myobloc) - 宫颈肌瘤

肉毒杆菌毒素在疼痛管理中的推定成功最初归因于其阻止乙酰胆碱在突触释放的能力。肉毒杆菌毒素在疼痛治疗中的一个重要特征是,神经毒素仅被认为仅在运动神经末梢上起作用,同时避免感觉神经纤维的效果。然而,随后,在临床前研究证明了肉毒杆菌毒素对伤害性神经元的影响。因此,可能发生镇痛作用,但不作为在注射部位阻断传入感官纤维的结果;相反,它们已归因于可能是肌肉瘫痪的结果,改善血液流动,通过异常收缩的肌肉压缩在压缩下的神经纤维的释放,并且或许更重要的是,毒素对伤害性神经元的影响。

中位数致命剂量(LD50)

肉毒杆菌毒素的中位数致命剂量(LD50)已经在几种动物物种中确定,但不在人类中确定。通常在其生物效力方面定义一个怪异的单位。一个鼠标单位(MU)的BONT-A等于20G瑞士韦伯斯特鼠标的LD50。然而,呼吸敏感性在不同的物种之间变化。猴子的LD50已被确定为39 U / kg。根据灵长类动物研究的这些发现,人类LD50估计为70公斤成人约3000 u。较大肌肉群的典型剂量范围为单一治疗中的60-400个总单元;然而,由于对人类的完整剂量反应曲线的理解不足,建议使用360 U的相对天花板剂量,除了12周之外,不再超过12周。

的不利影响

由于BoNT-A的作用机制是如此的具体,不良反应是罕见的,全身效应是罕见的。流感样综合征也有报道,但通常是短暂的。其他副作用也有报道,但不一定是BoNT-A治疗的结果。包括肌肉酸痛、头痛、头晕、发烧、寒战、高血压、虚弱、腹泻和腹痛。

肌无力是肉毒毒素注射的主要和理想效果,当无力出现在非预期区域或大于预期时,也可被认为是一种不利影响。临床医生必须了解肉毒毒素注射引起的意外虚弱的功能后果。虽然过度削弱弯曲脚趾的肌肉可能会有很少的不良后果,如果有的话,毒素扩散到控制吞咽的肌肉,当注射喉部附近的肌肉时(例如,胸锁乳突肌的近端部分),可能会导致吞咽困难。因此,患者应该被告知注射区域可能有过多的无力或附近肌肉无力。

肉毒杆菌毒素在疼痛性神经肌肉疾病中的应用

以往对不自主肌肉收缩情况的研究为肉毒毒素的止痛作用提供了一些间接证据。MEDLINE从1966年到2005年9月对以“肉毒杆菌毒素”和“疼痛”为标题的临床研究进行了总结,结果有40多个研究在文章标题或摘要中包含“疼痛”。

在报告中,与肉毒杆菌毒素治疗疼痛应答治疗的若干条件的上下文中引用,包括网球肘,慢性肛裂,疼痛可归因于乳房切除术和痔,头痛(包括偏头痛),梨状肌综合征,面部疼痛,肌筋膜疼痛,颞下颌关节综合征(TMJ),腰背疼痛,慢性前列腺痛,和挥鞭。[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]

这些研究中的变量包括剂量、浓度、注射技术、同时治疗模式的使用、不同的诊断和神经功能障碍的慢性。一些因不随意肌收缩(如肌张力障碍)而接受治疗的患者也报告了肉毒毒素注射后肌肉疼痛减轻的好处。引用的研究变量包括是否同时进行治疗、诊断、疼痛发作后的时间长度、剂量和浓度,以及测量结果的方法学2016年,美国食品和药物管理局批准onabotulinumtoxinA用于降低下肢痉挛成人踝关节和脚趾肌肉僵硬的严重程度

美国神经学学会治疗和技术评估委员会对肉毒毒素研究进行了另一项综述。[27]该毒素有效性的证据被用于多种情况,包括慢性紧张性头痛、阵发性偏头痛、慢性每日偏头痛、[28]和慢性腰痛。

根据小组委员会的报告,有证据表明肉毒杆菌毒素可能对治疗腰痛有用,但对发作性偏头痛和慢性紧张性头痛可能无效。该报告还指出,现有证据不够有力或一致,不足以确定肉毒杆菌毒素在治疗慢性日常头痛(主要是转化型偏头痛)方面的有效性。

一份德国报告也调查了肉毒杆菌毒素对紧张性头痛的有效性在一项双盲、随机、安慰剂对照研究中,研究人员比较了患者在注射BoNT-A前4周的无头痛天数与治疗后4-8周的无头痛天数。在研究中,安慰剂组和非安慰剂组无头痛天数增加,但两组之间的增加差异不显著。

然而,研究人员确实发现,与安慰剂组相比,接受BoNT-A注射的患者头痛持续时间显著缩短。

Naik等人的一项研究报道,使用肉毒杆菌毒素治疗疼痛性皮肤平滑肌瘤与改善生活质量和改善静息疼痛的趋势相关

肉毒杆菌毒素与肌筋膜疼痛

肌筋膜疼痛综合征患者有许多治疗方法。这种疾病的治疗(和诊断)形式的许多差异可能是由于文化、训练和对疼痛、功能障碍和自主神经失调这一经常未被诊断的综合征的认识的差异造成的。与触发点相关的肌筋膜疼痛综合征的病因尚不完全清楚。一些临床医生认为,它的特点是由急性发作的肌肉超负荷或由慢性和/或重复的肌肉超负荷引起。活动肌筋膜触发点(MTrPs)引起疼痛,表现出明显的局部压痛,通常指远处的疼痛和干扰运动功能。此外,肌筋膜激肽可能产生自主变化。

对于MTRP的临床鉴定,临床医生在肌纤维的绷紧绳状带状条件的结节间隙中触及局部柔性斑点。在触发点上的压力引发了该地区的疼痛,并且也可能在距指尖下方的位置处产生疼痛(在称为引用疼痛的现象中)。在触诊时,MTRP也引起痛苦,反映了患者的经验。施加的压力经常从患者唤起反应,“这是我的痛苦!”直接通过触发点直接用指尖插入针,突然的触发,甚至甚至是快速敲击,可能导致检查员可检测到的短暂肌肉收缩。绳索绷带带的肌肉纤维的这种快速收缩被称为局部抽搐响应。

在移动相对较小的质量或大而肤浅的肌肉中(例如,手指伸肌,怒视最大值),容易看到响应,并且当检查器将针引入触发点时可能导致肢体跳跃。自主神经系统的局部异常反应可能导致皮肤的浸没,局部出汗或区域温度变化,归因于改变的血流。

在一些小型前瞻性研究中,肌肉注射肉毒杆菌毒素对触发点(TrPs)引起的肌筋膜疼痛有疗效。然而,在更大的多中心试验中缺乏强有力的证据。(8、32、33)

肉毒毒素与肌梭形:临床问题

存在很少的证据,即痛苦的肌肉区域,如TRP,与结构变化或感觉结构相关,例如肌肉主轴;然而,主轴密切相关的肌肉活动的某些条件。例如,在痉挛状态下,由于各种原因,拉伸反射被增强,例如缺乏脊髓间的抑制作用。无论是什么原因,肌肉主轴生理是痉挛状态下肌肉色调的重要调节因子。

Bont-A已被认识到减少与各种临床病症相关的疼痛,包括颅脑肌瘤,紧张头痛,宫颈发生和偏头痛,其效果是独立于毒素对肌肉松弛的影响观察到的效果。(然而,如上所述,关于肉毒杆菌毒素治疗头痛治疗的有效性存在争议。)[27,29,34,35,36,37,38]

重要的是,已经证明了扰乱抑制抑制疼痛传播中的神经递质的释放,包括谷氨酸和大鼠物质P.大鼠的福尔马林诱导的疼痛模型有助于表明局部外周注射的逆向-A可以显着降低谷氨酸释放,疼痛迹象和局部水肿,而不会诱导肌肉无力。这些临床前观察尚未在人类患者中明确证实;然而,它们为慢性疼痛病症中的使用,提供了可能的理由,包括慢性肌筋膜疼痛综合征。

何时考虑肉毒杆菌毒素

肉毒杆菌治疗的适应症对肌筋膜疼痛综合征患者并不完全清楚。这些患者可能被认为是肉毒杆菌毒素的候选者,如果他们没有反应传统的治疗形式,患有3个月或更长时间的慢性难治性问题,已经有一个完整的医疗次劳工,以排除其他非造成的疼痛,并具有明确定义的TRP。

临床医师应与肌筋膜疼痛的患者的治疗中使用肉毒杆菌毒素,然后才考虑谨慎行事。记住疼痛的治疗仅在美国批准用于与颈部肌张力障碍的疼痛使用的BoNT-A的。对于肌筋膜疼痛使用的BoNT-A的,因此,是一种无标签使用,只为患者与不响应,或者被判定不适合,更保守治疗,条件可以被认为是最合适的。可以识别一个肌筋膜疼痛综合征为有利潜在响应肉毒毒素注射的因素包括肌肉肥大,神经性和/或血管的压缩,即隔离其他结构的目标肌肉解剖定位和超过1的结果测量以确定治疗的功效。满足这些标准中的一个这样的条件被称为梨状肌综合征(PMS)。

肉毒杆菌毒素在梨状肌肌综合征中使用

经前综合症是一种有争议的肌筋膜疼痛状况,表现出看似奇怪的症状。患者通常为女性,近期有臀部或骨盆创伤史(通常是摔伤),主诉臀部和臀部深度疼痛,放射到大腿甚至腿部和脚部。这些特征性的体征和症状可能是由于坐骨神经经过骨盆时,梨状肌收缩压迫坐骨神经所致。尽管一些临床医生认为这种诊断是有争议的,但一些同行评议的文章引用了临床、解剖学和电生理学证据,证明这种独特的情况会导致腰痛和腿痛。

在临床检查中,在骶骨和髋关节大转子之间的一点上的臀部压力重现了患者的疼痛主诉。由于梨状肌非常深,一些临床医生说只有通过直肠或阴道检查才能正确地触诊色氨酸。在直肠(或阴道)穹窿的后外侧部分触诊色度敏感点,会在受压部位引起疼痛,并指向大腿或下肢。

在这种情况下,Beatty手法(见下图)也是一种很有帮助的再现病人疼痛的临床方法病人被要求躺在不疼痛的一侧,并通过将疼痛的腿移离手术台来外展大腿。这种手法能有效收缩梨状肌,重现患者的臀部疼痛;然而,由于该综合征主要是在髋关节水平引起坐骨神经受压,因此应排除坐骨神经痛的其他原因(如腰椎间盘突出)。

比蒂的回旋余地。 比蒂的回旋余地。

肌电描记术是一种有用的诊断手段。对于神经根病和坐骨神经痛的病人,肌电图检查应显示背部伸肌异常的自发电活动。梨状肌综合征的肌电图(EMG)正常。如果坐骨神经受到足够的压迫而导致轴突丧失,则梨状肌远端肌肉应出现异常,而背部肌肉应未见电活动。据报道,一种特殊的神经传导测试,H反射,显示梨状肌综合征异常时,外展、内旋和大腿弯曲压迫坐骨神经;然而,这一结果并没有被其他临床医生重复。对梨状肌综合征做出可靠的诊断几乎是不可能的;因此,治疗也很困难。

在一些患者中,如果保守治疗梨状肌综合征失败,应考虑局部注射麻醉剂和/或类固醇。手术切除梨状肌是另一种选择;然而,一些患者可能会从局部肌肉注射色氨酸获得短期益处,而对长期疼痛控制的其他治疗没有反应。这类患者可能受益于BoNT-A治疗。(见下图)。

左侧梨状肌,后视图。注资100 左侧梨状肌,后视图。将100μl肉毒蛋白毒素型(Botox®)在3ml盐水中稀释到3ml盐水中的区域中,当通过透视透视引导时用“X”标记为标记的区域。

有限数量的研究评估了肉毒杆菌毒素在梨状肌综合征治疗中的疗效。[8]例如,童年和同事报告了在9项受试者中对难治性纤维型综合征的双盲安慰剂控制的交叉试验研究的发现。[40]本研究的所有患者均报告疼痛强度超过3/10的视觉模拟疼痛尺度(VASS)在入学前至少3个月的保守治疗后至少3个月的保守治疗。每位患者的症状肌肉使用荧光透视和肌电复印引导注入100u U Bont-A或安慰剂(盐水)。十周后,重复盐水或牙齿注射。主要结果测量是疼痛强度,痛苦,痉挛和日常活动干扰的肠。

在基线时,在基线之间没有检测到差异,但在基线的2个最小VAS的平均值之间观察到显着(P <,05)差异,并且在10周治疗下的2个最小VAS(在所有类别)的平均值(Bont-a)arm,但不是10周的安慰剂。此外,Bont-A治疗平均值显着改善(p = .0273),从日常活动的VAS中的基线/冲洗率平均值。数据还表明,在肌肉痉挛中的VAS(p = 0547)(p = .0547)发生在Bont-A组中,但不在安慰剂组中发生。总之,这些研究结果表明,与肌内盐水相比,逆时针减少了一些,但不是全部,患有慢性PMS的疼痛报告。

注射方法

用肉毒杆菌毒素治疗应适用于患者和临床医生。设备需要根据患者的需求,临床医生的训练和注射的解剖靶标进行确定。例如,睑痉挛的治疗通常通过眼睛周围的简单皮下注射而不使用特殊设备给出;然而,注射到低背部的深层隔室,例如PSOAS主要肌肉隔室,可能需要使用特殊的成像技术。

1.0 mL结核菌素型注射器,5/8英寸25号针头,适合浅表肌肉使用。对于小肌肉(如面部肌肉),1英寸30号针头就足够了。对于较大的肌肉,如腘绳肌,1英寸或1.5英寸25号针头就足够了。

对于大多数肢体肌肉,建议使用肌电图或马达点刺激(E-STIM)来识别肌肉,特别是较小的肌肉在前臂。例如,通常注射手指屈肌,屈指sublimis(FDS),几乎是不可能的,而不肌电指导定位。对于谁是发展他或她的技能,在确定具体的肌肉注射肉毒杆菌毒素,使用简单的临床医生,只有音频的肌电图可增强功能解剖医生的理解和帮助临床医生在注射本地化决策。对于需要肌电引导肌肉,插管针单极阴极,通过它可将肉毒毒素注射,被使用。面参考(阳极)和接地电极应放在阴极针附近。

在将患者放置在可以放松所需肌肉的位置之后,应位于电机点。然后可以在吸入后给出肉毒杆菌毒素以防止血管内注射。酒精,如果用来清洁皮肤,应允许完全干燥以防止毒素失活。不需要使用手术室或特殊程序(无菌)房间,用于使用小口径针的目的为肌肉内注射的监控装置。大多数患者可以在经验丰富的临床医生中安全地对待办公室环境。

接受随访

如果在注射后24-48小时出现任何不适或疼痛,可给予肌肉松弛剂或对乙酰氨基酚。通常不需要更强的镇痛药。

问题&答案