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    药物与疾病 > 风湿病学

    类风湿性关节炎(RA)

    更新时间：05,2021
    • 作者:霍华德·R·史密斯医学博士;主编:Herbert S Diamond医学博士更多…
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    概述

    练习要点

    类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性炎症性疾病，其特征是影响手脚的持续性对称多发性关节炎(滑膜炎)(见下图)。任何有滑膜排列的关节都可能受累，但是，关节外器官如皮肤、心脏、肺和眼睛的受累可能很严重。从理论上讲，类风湿性关节炎是在基因易感的个体经历外部触发因素(如吸烟、感染或创伤)而引发自身免疫反应时产生的。

    类风湿性关节炎。ha的类风湿变化 类风湿性关节炎。手部风湿性变化。摄影:David Effron MD, FACEP。
    查看媒体图库

    看到类风湿性关节炎：进出联合是一个临界图像幻灯片，以帮助识别RA的显着特征以及这种毁容疾病的特性表现形式的迹象。

    类风湿性关节炎的迹象和症状

    在大多数风湿性关节炎患者中，发病隐匿，通常以发热、不适、关节痛和虚弱开始，然后发展为关节炎症和肿胀。

    RA的迹象和症状可能包括以下内容：

    • 手和脚持续性对称性多发性关节炎(滑膜炎)(特征)
    • 渐进关节恶化
    • 额外关节的参与
    • 难以表演日常生活活动（ADLS）
    • 宪法症状

    体检应解决以下内容：

    • 上肢(掌指关节、腕、肘、肩)
    • 下肢(脚踝、脚、膝盖、臀部)
    • 颈椎

    在体检期间，重要的是评估以下内容：

    • 刚性
    • 压痛
    • 痛苦的痛苦
    • 肿胀
    • 畸形
    • 限制的运动
    • 特性表现形式
    • 类风湿性结节

    评估指南

    • 2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病联盟(EULAR)分类标准 ［1］
    • 2012年ACR疾病活动指标 ［2］
    • 2011年ACR /欧元定义的缓解 ［3.］

    看到介绍更多的细节。

    诊断

    没有测试结果是路易轨;相反，通过使用临床，实验室和成像特征的组合来进行诊断。疑似RA的潜在实验室研究包括以下内容：

    • 红细胞沉积率
    • C-反应蛋白水平
    • 完整的血细胞计数
    • 类风湿因子测定
    • 抗核抗体检测
    • 抗环瓜氨酸肽和抗突变瓜氨酸波形蛋白的测定

    潜在有用的成像模式包括以下内容：

    • x线摄影(首选):手、腕、膝、足、肘、肩、髋、颈椎及指示的其他关节

    • 磁共振成像:主要是颈椎

    • 关节超声检查:关节及肌腱鞘，滑膜血管化程度变化，甚至糜烂

    可考虑关节抽吸和分析滑膜液，包括:

    • 克污点
    • 细胞计数
    • 文化
    • 评估整体外观

    看到检查更多的细节。

    类风湿性关节炎的管理

    nonpharmacologic，非术治疗包括以下内容：

    • 热和冷疗法
    • 矫形器和夹板
    • 治疗性运动
    • 职业治疗
    • 自适应设备
    • 联合保护教育
    • 节能教育

    药理治疗指南

    • 2015年美国风湿病学会类风湿性关节炎治疗指南 ［4］
    • 2013年欧洲联盟管理指南 ［5］
    • 2012年保健研究和质量机构(AHRQ)的建议 ［6］

    非生物疾病修饰抗风湿药物(DMARDS)包括:

    • 羟氯喹
    • 硫唑嘌呤
    • 苏氟碱
    • 甲氨蝶呤
    • leflunomide.
    • 环孢霉素
    • 金盐
    • D-青霉胺
    • 米诺霉素

    生物肿瘤坏死因子(TNF)抑制的dmard包括:

    • etanErectp.
    • 英夫利昔单抗
    • Adalimumab
    • Certolizumab.
    • golimumab.

    生物学非TNF DMARDS包括以下内容：

    • 利妥昔单抗
    • Anakinra.
    • abatacept.
    • 托克里替
    • Sarilumab
    • Tofacitinib
    • Baricitinib
    • upadacitinib.

    其他用于治疗的药物包括:

    • 糖皮质激素
    • 非甾体抗炎药（NSAID）
    • 镇痛药

    手术治疗包括:

    • 滑膜切除术
    • 腱鞘切除术
    • 腱调整
    • 重建手术或关节造形术
    • 关节固定术

    看到治疗和药物治疗更多的细节。

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    背景

    类风湿性关节炎(RA)的特征是影响手脚的持续性对称多关节炎(滑膜炎)，尽管任何有滑膜的关节都可能受累。关节外器官如皮肤、心脏、肺和眼睛的累及可能很严重。（看介绍．)

    没有实验室测试结果是用于RA的病例，但存在抗循环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子（RF）的存在对该条件具有高度特异性。（看检查．)

    风湿性关节炎患者的最佳护理需要一个综合的方法，包括非药物治疗和药物治疗，如非生物和生物疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)，非甾体抗炎药物(NSAIDs)，镇痛药和皮质类固醇。（看治疗和药物治疗．)

    与DMARDS的早期治疗已成为护理的标准;它不仅可以比以后的治疗更有效地延迟疾病进展，而且也可能引起更多的解除。（参见治疗。）然而，许多新的DMARD疗法是自然免疫抑制的，导致感染的风险更高。（见并发症。）

    巨噬细胞激活综合征是危及生命的并发症青少年特发性关节炎（jia）需要立即用高剂量类固醇和环孢菌素治疗。（见并发症。）

    2015年，由风湿病专家、患者代表和一名风湿病护士组成的国际工作组发布了以下关于将RA治疗成治疗目标的指南 ［7，8］：

    • RA治疗的首要目标应该是临床缓解状态。临床缓解的定义是没有明显的炎症性疾病活动的体征和症状。
    • 虽然缓解应该是一个明确的目标，低疾病活动度可能是一个可接受的替代治疗目标，特别是在长期疾病。
    • 在常规临床实践中，需要使用包括联合评估在内的有效的疾病活动综合指标来指导治疗决策。
    • 疾病活动性和目标值(复合)测量方法的选择应受共病、患者因素和药物相关风险的影响。
    • 疾病活动的测量必须定期获得并记录:对于高/中度疾病活动的患者，频率为每月，对于持续低疾病活动或缓解的患者，频率较低(如每6个月)。
    • 在作出临床决定时，除了评估疾病活动的综合指标外，还应考虑结构改变、功能障碍和共病。
    • 在达到预期的治疗目标之前，药物治疗应至少每3个月调整一次。
    • 期望的治疗目标应在疾病的剩余过程中保持。
    • 风湿病学者应涉及患者在设定治疗目标和达到该目标的策略方面。
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    病理生理学

    RA的发病机制不完全理解。脱离自身免疫反应的外部触发（例如，吸烟，感染或创伤），导致滑膜肥大和慢性关节炎症以及具有疗程的潜力，在遗传易感个体中受到理论为发生。

    临床上明显的类风湿性关节炎发病前有一段时间的类风湿关节炎(pre-RA)。RA前期的发展及其发展到确定的RA可分为以下几个阶段 ［9］：

    • I期 - ra的遗传与环境风险因素之间的相互作用
    • II期 - Ra自身抗体的生产，如类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（抗CCP）
    • III期 - 关节痛或关节僵硬的发展，没有任何关节炎的临床证据
    • 第四阶段-在一个或两个关节发展关节炎(即早期未分化关节炎);如果是间歇性的，这个阶段的关节炎称为回文风湿病
    • 阶段V -建立RA

    并不是所有的个体都能在整个阶段取得进展，目前的研究正在研究如何识别有进展风险的患者，并延缓或预防这些患者的RA。 ［10.］

    滑膜细胞增生和内皮细胞活化是病理过程中的早期事件，其进展到不受控制的炎症和随后的软骨和骨破坏。遗传因素和免疫系统异常有助于疾病繁殖。

    CD4 T细胞、单核吞噬细胞、成纤维细胞、破骨细胞和中性粒细胞在RA的病理生理学中发挥主要的细胞作用，而B细胞产生自身抗体(即类风湿因子)。大量细胞因子、趋化因子和其他炎症介质的异常产生已在RA患者中得到证实，包括:

    • 肿瘤坏死因子(TNF-α)
    • 白细胞介素（IL）-1
    • IL-6.
    • IL-8.
    • 转化生长因子β
    • 成纤维细胞生长因子
    • 血小板衍生生长因子(PDGF)

    最终，滑膜(即血管)的炎症和大量增生导致各种组织的破坏，包括软骨(见下图)、骨、肌腱、韧带和血管。虽然关节结构是RA的主要受累部位，但其他组织也会受到影响。

    类风湿性关节炎。这张粗略的照片显示了dest 类风湿性关节炎。这张毛重显示出从具有类风湿性关节炎的患者的患者摧毁底层骨的软骨和侵蚀。
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    病因

    Ra的原因是未知的。遗传，环境，荷尔蒙，免疫学和传染性因素可能发挥重要作用。社会经济，心理和生活方式因素可能会影响疾病的发展和结果。

    遗传因素

    遗传因素占患类风湿性关节炎风险的50%。 ［11.］在美国，约60%的RA患者携带人类白细胞抗原(HLA)-DR4簇的共同表位，它构成与RA相关的某些HLA- dr分子的肽结合位点之一(如HLA- dr beta *0401, 0404，或0405)。HLA-DR1 (HLA-DR beta *0101)也携带这种共享的表位，并带来风险，特别是在某些南欧地区。其他HLA-DR4分子(如HLA-DR beta *0402)缺乏这个表位，不具有这种风险。

    除了主要组织相容性复合物（MHC）之外的基因也是涉及的。结果用RA测序家族的序列表明存在几种抗性和易感基因，包括ptpn22.和Traf5.． ［12.，13.］

    幼年特发性关节炎(JIA)，也被称为幼年类风湿性关节炎(JRA)，是一组异质性疾病，与成人类风湿性关节炎显著不同。已知JIA具有复杂的遗传特征，其中多基因对疾病的发病和表现很重要，其特征是关节炎在16岁之前开始，持续6周以上，起源不明。 ［14.］的IL2RA / CD25基因被认为是JIA易感位点VTCN1基因。 ［15.］

    一些研究者认为，未来的治疗和对RA的理解可能基于印记和表观遗传学。风湿性关节炎在女性中的发病率明显高于男性， ［16.，17.］这表明来自父母的基因组印记参与其表达。 ［18.，19.］印迹的特点是染色体的差异甲基化由起源的父母，导致不同的表达的母亲对父亲的基因。 ［20.］

    表观遗传学是DNA表达的变化，其是由于环保诱导的甲基化而不是DNA结构的变化。显然，研究重点将与环境因素相结合免疫遗传学。

    传染性病原体

    几十年来，许多传染因子被认为是类风湿性关节炎的潜在病因，包括支原体EBV和风疹病毒。以下证据间接支持了这一建议:

    • 关节炎发病前偶尔有流感样疾病的报道

    • 具有不同细菌或细菌产物的实验动物中关节炎的诱导性（例如，链球菌细胞壁）

    • 在患者关节中存在细菌产品，包括细菌RNA，包括细菌RNA

    • 几种具有抗微生物作用的药剂的疾病修饰活性（例如，金盐，抗疟剂，米诺环素）

    新的证据也指出风湿性关节炎和牙周病变细菌之间的联系。例如，风湿性关节炎患者的滑膜液被发现含有高水平的厌氧菌抗体，厌氧菌通常会导致牙周感染，包括Porphyromonas Gingivalis.． ［21.，22.］

    荷尔蒙因素

    性激素可能在ra中发挥作用，这证明了这种疾病的女性数量，其在妊娠期间的改善，其在产后早期的复发，并且使用口服避孕药的妇女发病率降低。高泌乳素血症可能是RA的危险因素。 ［23.］

    生活方式因素

    吸烟是类风湿性关节炎的主要生活方式风险因素。 ［24.］遗传因素会进一步增加风险:一个拥有两份HLA-SE副本的吸烟者患类风湿性关节炎的风险要高出40倍。对于曾经吸烟的人来说，戒烟20年后，其风险可能不会恢复到非吸烟者的水平。 ［9］

    RA的膳食风险因素包括以下内容 ［9］：

    • 红肉摄入量
    • 维生素D缺乏症
    • 过度咖啡消费
    • 高盐摄入

    免疫因素

    所有主要免疫元素都在启动，传播和维护RA的自身免疫过程中起着根本作用。细胞和细胞因子事件的精确编排，导致病于病理后果（例如，滑膜增殖和随后的关节破坏）是复杂的，涉及T和B细胞，抗原呈递细胞（例如，B细胞，巨噬细胞和树突细胞），和各种细胞因子。在RA中发现了促炎和抗炎细胞因子和细胞因子途径的异常生产和调节。

    T细胞被认为在RA的启动中起着关键作用，在这方面的关键角色被认为是T辅助1 (Th1) CD4细胞。(Th1细胞产生IL-2和干扰素[IFN] γ。)这些细胞随后可激活巨噬细胞和其他细胞群，包括滑膜成纤维细胞。巨噬细胞和滑膜成纤维细胞是TNF-a和IL-1的主要产生细胞。实验模型表明，在RA过程中，滑膜巨噬细胞和成纤维细胞可能变得自主，从而失去对t细胞活动的应答。

    B细胞在病理过程中起重要作用，可作为抗原提呈细胞。B细胞也产生大量自身抗体(如RF和ACPA)和分泌细胞因子。

    过度活性和增生性滑膜膜最终转化为Pannus组织并侵入软骨和骨，后者通过活化的破骨细胞降解。RA和其他形式的炎性关节炎之间的主要差异，如银屑病关节炎，不在各自的细胞因子模式中，而是在Ra滑膜膜的高度破坏性潜力以及局部和全身自身免疫中。

    这两个事件是否尚不清楚;然而，自身免疫应答可想到导致形成免疫复合物的形成，使炎症过程激活到高于正常的程度。该理论受到阳性RF结果患者的RA预后的差异。

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    流行病学

    在全球范围内，RA的年度发病率约为每10,000人口3例，患病率约为1％，随着年龄的增长和达到峰值，达到35至50岁。RA影响所有人口，尽管在某些群体中更为普遍（例如，某些原住民群中的5-6％），在其他人中更少（例如，来自加勒比地区的黑人）。

    患有RA的个体的一级亲属的疾病风险高2至3倍。单卵双胞胎的疾病的一致性约为15-20％，表明环境因素发挥着重要作用。因为RA的全球频率相对恒定，所以普遍存在的传染病已经假定起出病因作用。

    妇女受到大约3倍的影响，比男人更频繁， ［16.，17.］但在老年群体中，性别差异减少。 ［16.］在调查女性患风湿性关节炎的比率是否与某些生殖风险因素有关时，丹麦的一项研究发现，生过1个孩子的女性患风湿性关节炎的比率高于生过2或3个孩子的女性。 ［25.］然而，患有失去怀孕史的女性的妇女率没有增加。

    怀孕后经过的时间也很重要。在产后1- 5年期间，RA风险降低已被确认，即使是那些HLA标记物风险较高的人。 ［26.］

    丹麦研究还发现，患有先兆子痫历史，妊娠期间的高血压或妊娠期高血压的妇女患有更高的妇女风险。 ［25.］在作者看来,这部分的数据表明,降低免疫适应性怀孕可能存在于女性倾向于RA的发展或胎儿微嵌合体之间可能存在联系(胎儿细胞存在于产妇流通)和风湿性关节炎。 ［25.］

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    预后

    当诊断和治疗延迟时，RA的结果受损。RA的临床过程通常是恶化和剩余的一种。大约40％的这种疾病患者在10年后被禁用，但结果是高度变化的。 ［27.］有些患者体验相对自有的疾病，而其他患者有慢性进行疾病。

    预后因素

    在非常早期的RA（在第一次治疗时症状持续时间<12周）对DMARD进行干预为实现疾病缓解提供了最佳机会。 ［28.］更好地检测早期联合损伤已经提供了先前未经覆盖的早期关节损害的重要性和重要性。尽管如此，预测一开始的单个案例的长期过程仍然困难，尽管在联合损害和残疾方面都与不利的预后相关：

    • HLA-DRB1 * 04/04基因型
    • 自身抗体高血清滴度（例如，RF和ACPA）
    • 特性表现形式
    • 大量涉及的关节
    • 年龄在30岁以下
    • 女性性
    • 全身症状
    • 不知不觉中发作

    回顾性研究,临床和实验室使用逻辑回归分析评估RA患者服用甲氨蝶呤,作者发现c反应蛋白(CRP)和关节肿胀数后12周的甲氨蝶呤政府最相关的影像学进展在52周。 ［29.］

    阳性RF结果的患者通常在患者中的预后较差。例如，血清中RF的存在已经与严重的腐蚀性疾病有关。 ［30.，31.］然而，没有RF并不一定预示预后良好。

    其他预后的其他实验室标志物包括骨损伤的早期放射学证据，慢性病持续性贫血，C1Q补体的升高，以及ACPA的存在（见检查）。事实上，血清中ACPA和抗激肽抗体（AKA）的存在已与严重的腐蚀性疾病有关， ［30.］联合检测这些自身抗体可提高RA患者对糜烂性疾病的预测能力。 ［31.］

    持续活跃超过1年的类风湿性关节炎可能导致关节畸形和残疾。 ［32.］活动时期只有几周或几个月，然后是自发缓解的预后更好。

    Mollard等人对全美国8189名绝经前患类风湿性关节炎的女性进行的一项研究发现，绝经后女性的功能下降幅度大于绝经前女性;此外，功能下降的轨迹在绝经后恶化和加速。然而，曾经使用过激素替代疗法，曾经怀孕过，以及较长的生殖寿命与较少的功能衰退有关。 ［33.］

    发病率和死亡率

    关于类风湿性关节炎致残率的大部分数据来自专门护理转诊严重疾病患者的科室。关于在初级保健社区环境中护理的病人的信息很少。据估计，这些患者中超过50%的人即使在患病10-15年后仍保持充分就业，三分之一的患者仅患有间歇性低级别疾病，另有三分之一的患者病情自行缓解。

    RA与传统和非传统心血管危险因素相关。类风湿性关节炎死亡率过高的主要原因是心血管疾病，其次是感染、呼吸系统疾病和恶性肿瘤。同时治疗通常具有免疫抑制作用，其效果可能导致RA患者的死亡。然而，研究表明控制炎症可以提高死亡率。

    非传统风险因素似乎在心血管发病率和死亡率中发挥着重要作用。心肌梗死，心肌功能障碍，无症状的心包效果很常见;症状心膜膜炎和收缩心包炎是罕见的。偶尔观察到心肌炎，冠状动脉炎，瓣膜疾病和导电缺陷。大型丹麦队列研究表明，存在ra患者心房颤动和中风的风险增加。 ［34.］

    据报道，类风湿性关节炎患者的总死亡率是一般年龄匹配人群的2.5倍。20世纪80年代，严重关节和关节外疾病患者的死亡率接近于三支冠状动脉疾病或期冠状动脉疾病患者霍奇金淋巴瘤．大部分过量的死亡率来自感染，血管炎和营养差。除淋巴瘤外，来自癌症的死亡率不变。

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    患者教育

    患者教育和咨询有助于减少疼痛、残疾和医生就诊频率。这些可能是风湿性关节炎最具成本效益的干预措施。 ［35.，36.］

    告知病人诊断

    对于像类风湿性关节炎这样的潜在致残疾病，告知患者诊断结果的行为非常重要。目的是满足病人对诊断、预后和治疗的适当细节的信息需求。为了了解病人的观点、要求和恐惧，医生必须使用仔细的询问和共情的倾听。

    告诉病人比他们在智力上或心理上准备的要多的东西(一个常见的错误)，可能会使经历变得过于强烈，从而引发戒断。相反，未能解决对病人重要的问题会损害信任的发展。患者需要知道主治医生了解情况，并在需要时提供支持、建议和治疗。鼓励病人问问题有助于交流兴趣和关心。

    讨论预后和治疗

    患者和家庭在知道预期的内容时尽力而为，并且可以现实地观察疾病。许多患者担心严重的后果和依赖。因此，提供了对最常见的疾病表现的清楚描述是有价值的。如果不鼓励虚假希望，医生可以指出，可能会发生自发的剩余，并且超过三分之二的患者独立生活，没有重大残疾。此外，强调可以做出很多，以最大限度地减少不适并保持功能。

    回顾现有的治疗方法及其疗效，有助于患者克服因错误地预期不可避免的残疾而产生的抑郁情绪。 ［37.］(见治疗)。即使是那些患有严重疾病的人，现在也应该保持谨慎的乐观，因为有大量有效且耐受性良好的疾病改善治疗方法正在出现。

    处理误解

    关于RA的几种常见误解值得关注。解释没有已知的可控沉淀剂存在有助于消除不必要的内疚和自我指定。以信息丰富的证据为基础的患者与替代和互补形式的治疗表达患者有助于限制无效治疗的支出。

    另一个误解是，药物必须很贵才有帮助。非甾体抗炎药，低剂量强的松， ［27.］而第一线DMARDS对缓解症状相当便宜，而且有效地有效，这是一个强调的点。在仔细审查整个治疗方案和这些药物在患者的护理计划中，可以通过仔细审查待待治疗的最新TNF抑制剂的信念。

    患者和家庭在治疗计划的设计和实施中的积极参与有助于提高士气并确保合规性，因为解释了所用疗法的理由。

    家庭在平衡依赖和独立之间也起着重要的作用。家庭成员应避免过度保护患者(如配偶因害怕伤害患者而避免性交)，并应努力维持患者的自尊和对家庭的贡献。让风湿性关节炎患者努力完成任务有时是有建设性的。

    支持患有衰弱的疾病

    遗弃是这些人的主要恐惧。患者可解释，知道他们将由主要医师和医疗保健团队密切关注，与咨询风湿病学家和身体/职业治疗师一起使用，所有这些都致力于最大限度地提高患者的舒适性和独立性以及保持联合功能。通过职业治疗，治疗努力旨在帮助患者在疾病的局限内保持有意义的工作作用。

    具有长期严重疾病的人，他们已经持续了不可逆转的联合毁灭，从重点是舒适措施，支持性咨询和注意力，以尽量减少进一步的借用。这些患者需要帮助悲伤他们的毁容和失去功能。

    接受，不饱和的同情的方式允许患者表达感受。看似微不足道的触摸行为是恢复自我接受感。随着社会支持，药物的增加和对功能的重生而引起疼痛是有用的。信任和强烈的患者医生关系可以通过不适和残疾时期维持患者。

    有关更多信息，请参见关节炎中心，以及类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎， 和类风湿性关节炎药物．

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