硬皮病

更新时间:2020年6月24日
  • 作者:Sergio A Jimenez,医学博士,MACR, FACP, FRCP(UK Hon);主编:Herbert S Diamond医学博士更多的...
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概述

练习要点

硬皮病一词来源于希腊词skleros(坚硬的或硬化的)和derma(皮肤),它用来描述一种以皮肤逐渐硬化和硬化为特征的疾病。硬皮病是系统性硬化病这是一种全身结缔组织疾病,也涉及皮下组织、肌肉和内部器官。

诊断基于临床表现,但最初可使用测试和程序来排除其他诊断,随后可用于评估器官受累情况和监测疾病进展(见图)演讲检查).治疗的主要方向是控制并发症和提供症状缓解,但疾病修饰剂正在研究中(见治疗药物).

下一个:

背景

定义

系统性硬化一词用来描述一种起源不明的系统性自身免疫性疾病,其特征是胶原蛋白和其他结缔组织大分子在皮肤和多个内脏过度沉积,微血管组织中显著且通常严重的纤维增生性改变,以及大量体液和细胞免疫异常。虽然系统性硬化症不是遗传的,遗传易感性在其发展中起着重要的作用。

全身硬化是一种复杂且异质的疾病,临床形式从有限的皮肤受累(有限的皮肤系统化硬化症)形成弥漫性皮肤硬化和严重和往往进行内部器官参与(漫反射系统硬化),偶尔是一种膨胀的课程(令人偶发的全身硬化)。

局部皮肤系统性硬化累及肘部和膝盖远端,但也可累及面部和颈部。CREST综合征(钙质沉着病、雷诺现象、食道运动障碍、指关节硬化和毛细血管扩张-尽管不是所有的疾病都需要称为CREST)是一个较老的术语,用于描述有限的皮肤系统性硬化的子集。

弥漫性皮肤系统性硬化症是指除累及面部外,累及躯干及肘、膝近端四肢皮肤增厚。有罕见的典型系统性硬化症累及内脏器官而临床无明显皮肤累及的病例,临床称为“硬皮病”。

系统性硬化累及最明显的是皮肤;然而,胃肠道以及呼吸系统、肾脏系统、心血管系统、肌肉骨骼系统、内分泌系统和泌尿生殖系统都经常受累。

2013年,美国风湿病学院(ACR)和欧洲联盟对抗风湿病(欧洲人)发表了修订的全身硬化的分类标准 12提高广泛使用的先前分类标准的敏感性。系统硬化分类的修订标准列于下表I中。

表格(在新窗口中打开表)

表1:ACR / ECR / ECOR修订的全身硬化分类标准

物品

子项(s)

分数*

皮肤增厚双手的手指近侧延伸到肌达腭关节(本标准的存在是SSc分类的充分标准)

没有一个

9

手指皮肤增厚(仅计算得分更高)

肿胀的手指

2

硬化术(远端到Metacarpophalangeal关节,但近端的间差异关节)

4

指尖病变(仅计算得分更高)

数字提示溃疡

2

指尖凹陷疤痕

3.

毛细管扩张

没有一个

2

甲襞毛细血管异常

没有一个

2

肺动脉高压和/或间质性肺病(最高为2分)

肺动脉高血压

2

间质性肺病

2

雷诺现象

没有一个

3.

系统性sclerosis-related自身抗体(最高分为3)

antententromere.

3.

Anti-topoisomerase我

3.

抗RNA聚合酶III

3.

*总分由每个类别的最高分数相加决定。总得分等于或大于9的患者被归类为明确的系统性硬化(根据van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et修改)。2013年系统性硬化的分类标准:美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟合作倡议。关节炎感冒.2013年11月; 65(11):2737-47。 1

历史背景

希波克拉底首先将这种条件描述为增厚的皮肤。 3.1836年,Giovambattista Fantonetti首次使用“普通硬皮病”一词来描述皮肤呈深色皮革样,由于皮肤收紧导致关节活动范围丧失的患者。 4Robert H. Goetz在1945年引入了硬皮病作为一种全身性疾病的概念,并创造了进行性全身性硬化症这个术语,以强调这种疾病的全身性和进行性。 5

分类标准的目的是在研究中纳入统一的患者群体,它是基于系统性硬化症诊断常用的各种参数。需要强调的是,这些标准不是诊断标准,不适用于硬皮病样疾病或保留手指皮肤增厚的患者。

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病理生理学

系统性硬化症是一种除皮肤外影响众多器官系统的全身性疾病。系统性硬化症的发病机制复杂。 678910111213越来越多的证据表明,环境和遗传因素之间存在相互作用,调控表观遗传机制涉及DNA和microRNA表达的变化。 14

临床和病理表现因三种不同的方法产生:1)小动脉和动脉瘤的严重纤维增生血管病变,2)胶原和其他细胞外基质(ECM)大分子在皮肤和各种内脏和3)中过量且常见的沉积。体液和细胞免疫的改变。目前尚不清楚这些过程中的哪一个主要重要或它们在疾病的开发和进展期间的情况下它们是如何相关的。

许多研究表明在遗传接受宿主中由未知的病因因子引发的一系列致病事件,其引发了通过结构和功能性内皮细胞异常的特征的微血管损伤。内皮细胞异常导致增加的生产和释放众多和有效的介质,包括细胞因子,趋化因子,多肽生长因子和各种其他物质,如前列腺素,反应性氧物质(ROS),或减少重要化合物,如前列腺素和一氧化氮。

内皮细胞功能障碍使得趋化因子和细胞因子介导的炎症细胞和成纤维细胞前体(纤维细胞)从血液和骨髓吸引并转移到周围组织,导致巨噬细胞和T、B淋巴细胞参与的慢性炎症过程的建立,这些细胞进一步产生和分泌细胞因子和生长因子。

免疫改变包括先天免疫异常,用巨噬细胞和T和B淋巴细胞组织浸润;生产许多疾病特异性自身抗体;和细胞因子,趋化因子和生长因子产生的失调。释放的细胞因子和生长因子诱导各种细胞类型的激活和表型转化,包括居民成纤维细胞,上皮细胞,内皮细胞和截瘫的活化肌纤维细胞,细胞最终负责启动和建立纤维化过程。

这一系列的事件(见下图)导致了严重且经常进行性的纤维增生性血管病变的发展,以及夸大和广泛的纤维化组织的堆积,这是该病纤维化过程的特征。

说明当前理解的总体方案 总体方案阐明了目前对SSc发病机制的理解。SSc中组织纤维化和纤维增生性血管病变的假想事件顺序。一种未知的病原体诱导免疫和炎症细胞在遗传易感宿主中的激活,导致慢性炎症。激活的炎症和免疫细胞分泌细胞因子、趋化因子和生长因子,这些因子导致成纤维细胞活化,内皮细胞和上皮细胞分化为肌成纤维细胞,并从骨髓和外周血循环招募成纤维细胞。激活的肌成纤维细胞产生大量的ECM,导致组织纤维化。

血管改变主要影响小动脉和小动脉。血管功能障碍是系统性硬化症的早期病变之一。皮肤和内部器官小血管的严重改变,包括内皮功能障碍,内皮下纤维化,活化的T细胞和巨噬细胞的血管周围细胞浸润,几乎普遍存在于系统性硬化影响的组织中。 8

最近的证据支持内皮功能障碍和纤维化是密切相关的现象的概念,并且已经提出血管改变,包括内皮细胞的表型转化为活性间充质肌纤维细胞,这可能是引发事件和通往纤维化的常见致病性改变和多种器官的慢性炎症累及。 89

内皮细胞的活化诱导趋化因子和细胞粘附分子的表达,引起免疫炎症细胞的吸引力,转诊迁移和血管内积累,包括T-和B淋巴细胞和巨噬细胞。炎症细胞产生和分泌各种细胞因子和/或生长因子,包括转化生长因子β(TGF-β)和其他探测介质,如内皮素-1,其诱导平滑肌细胞的增殖增加,标记的下潜纤维化组织积累并开始血小板聚集和血小板血栓形成,最终导致微血管闭塞。

纤维化过程的特征是I型、III型和VI型胶原蛋白以及其他ECM和结缔组织大分子(包括COMP、糖胺聚糖、tenascin和纤连蛋白)的过量产生和沉积。 1011这种至关重要的组件由皮肤和其他受影响组织的积累,具有独特的生物功能的细胞,包括增加纤维型I和III型胶原蛋白的产生,表达α-平滑肌肌动蛋白,以及减少基因的表达编码的表达ECM降解酶。因此,在受影响的组织中的肌成纤维细胞的积累和其升高的生物合成功能的不受控制的持续存在是纤维化过程中纤维化过程中的纤维化过程的程度和速率的重要决定因素。

免疫改变包括大量自身抗体的产生,其中一些抗体对疾病具有非常高的特异性,以及先天和获得性细胞免疫反应的异常。 1213通过从组织渗透炎性细胞释放的细胞因子和生长因子诱导系统硬化成纤维细胞的夸张的结缔组织产生。

在伴有全身硬化症的纤维化中发挥着至关重要的生长因素之一是TGF-β。TGF-β最重要的效果之一是通过刺激各种胶原和其他ECM蛋白的生产来刺激ECM合成。 1011除了其有效的ECM刺激作用外,TGF-β还诱导肌纤维细胞的产生,并降低胶原降解金属蛋白酶的产生。TGF-β还刺激了蛋白酶抑制剂的产生,防止ECM击穿。

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病因

全身硬化症的确切病因尚不清楚。虽然遗传易感性在其发展中起着重要作用,但全身硬化是遗传的。环境因素(例如,触发器或加速器)可能有助于在适当的遗传背景下发育全身硬化。 1516171819其中包括:

  • 硅接触
  • 溶剂暴露(氯乙烯,三氯乙烯,环氧树脂,苯,四氯化碳)
  • 辐射暴露或放射疗法

病例报告描述了使用免疫检查点抑制剂派姆单抗治疗转移性黑色素瘤患者发生硬皮病的情况。 20.

巨细胞病毒、人疱疹病毒5和细小病毒B19被认为是病毒加速因子。然而,他们参与其中的证据尚不确凿。 21

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流行病学

美国统计数据

美国系统性硬化症的估计发病率为每百万人口20例,其患病率估计为每百万人口276例,尽管报告的患病率因使用的方法和目标人群而不同。 222324在过去的50年里,系统性硬化症的发病率和患病率明显增加。虽然改进的诊断和提高的生存率可以部分解释这一观察结果,但它的发病率似乎确实有所增加。

国际统计数据

全世界患有全身的硬化症,尽管其报道的流行率在不同的国家变化显着。 232425获得精确的患病率估计是困难的,因为系统性硬化经常被误诊。此外,种族和地理聚类可能在频率方面有助于变异性。但是,似乎在黑人之间存在较高的频率。 26272829

种族

系统性硬化会影响所有种族的个体。 26272829然而,民族的发病率,严重程度和死亡率可能会有所不同。

最近的研究表明,黑人的总体和年龄特异性发病率高于白人。与其他种族相比,受感染的非洲裔美国人的病情更严重,结果也更差。 26272829

在美国,系统性硬化症的患病率最高的是俄克拉荷马州的乔克托印第安人。乔克托族的患病率为每10万人469例,高于非全血乔克托族(每10万人31例),是全国平均水平的20倍。 30.

与性别和年龄有关的发病率差异

女性系统性硬化症的风险是男性的4-9倍。 222324然而,尚未阐明负责对雌性更高频率的负责的机制。

峰值发作发生在30-50岁的个体中。然而,在儿童以及非常古老的人中发生了许多病例。

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预后

弥漫性皮肤疾病患者的生存率明显改善;目前,估计5年生存率约为80%。有局限性皮肤疾病的患者5年生存率约为90%。

与更严重的预后相关的因素如下:

  • 年轻的年龄
  • 非洲裔
  • 皮肤症状进展迅速
  • 更大的皮肤参与
  • 贫血
  • 红细胞沉降率升高
  • 肺、肾和心脏受累

并发症

系统硬化症的并发症包括以下内容:

  • 数字梗塞
  • 肺动脉高压
  • 肌炎
  • 肾功能衰竭

Frerix和他的同事提出,月骨骨坏死(Kienböck疾病),虽然在普通人群中非常罕见,但可能是系统性硬化症的常见表现,并可能与该疾病的血管病变有关。 31月骨坏死表现为患腕关节疼痛和僵硬,手握力下降。

死亡率和发病率

在全身性自身免疫性疾病中,系统性硬化症的病例特异性死亡率最高。肺动脉高压、肺纤维化(间质性肺疾病)和硬皮病肾危象是最常见的死亡原因。 3233343536373839

近几十年来生存得到了改善,并与临床疾病亚型(弥漫性皮肤与皮肤有限)和器官受累程度相关联。弥漫性皮肤系统硬化患者的五年生存率显着提高,从1990 - 1993年队列的69%到2000-2003队队列的84%。皮肤系统性硬化有限有限的患者中的五年存活仍然非常高,同期不变(分别为93%和91%)。

硬皮病肾危象患者,1年死亡率为20%-30%,5年死亡率为30%-50%;常压硬皮病肾危象约占所有病例的10%,1年死亡率为60%。一半硬皮病患者需要血液透析,其中只有四分之一的患者肾功能能自行恢复。硬皮病肾危象患者预后较差的预测因素包括 40

  • 老年
  • 男性的性别
  • 出现时血清肌酐> 3 mg/dL
  • 在危机发生的前3天内,血压控制不完全
  • 正常的血压
  • 在SRC之前使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂也是预后不良的独立预测因素,可能是因为通过控制血压,药物会减弱对正在发生的肾危象的识别。

与硬皮病肾危象相关的死亡率在最近几十年显著下降。相反,肺受累(间质性肺疾病和/或肺动脉高压)已成为系统性硬化症患者最常见的死亡原因。

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患者教育

指导患者保持核心体温,尽量降低雷诺现象发作风险;强烈鼓励吸烟患者戒烟,并建议所有患者避免接触香烟烟雾。指导患者避免手指或皮肤损伤和长时间冷暴露。

有关患者教育信息,请参见硬皮病

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