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    肉芽肿病与多阳炎（GPA，以前Wegener肉芽肿病）

    更新日期：2019年10月9日
    • 作者：Christopher L Tracy，MD;首席编辑：赫伯特·钻石，MD更多…
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    概述

    实践要点

    肉芽肿病与多苯炎（GPA），以前称为Wegener肉芽肿病，是一种罕见的多系统自身免疫疾病未知病因。它的标志性功能包括在小型和中型血管中的坏死性肉芽肿炎症和假冒血管炎。请参阅下面的图像。

    坏死，紫癜和斑纹的斑块在w上 肉芽肿病患者在手腕上的坏死，紫癜和起泡斑块。
    查看媒体画廊

    看到血管炎:病例报告，关键图像幻灯片，了解临床、组织学和各种形式的血管炎影像学发现的更多信息。

    症状和体征

    GPA具有一系列临床介绍，包括在儿童的成人和上呼吸道问题中的复发性呼吸道感染。此外，患者可能会报告以下慢性，非特异性宪法投诉：

    • 烧伤，夜汗

    • 疲劳，嗜睡

    • 食欲不振

    • 减肥

    眼科表现

    • 结膜炎

    • 表书炎

    • 葡萄膜炎

    • 视神经血管炎

    • 视网膜动脉闭塞

    • 鼻升降管道闭塞

    • 眼球突出

    耳朵，鼻子和喉咙表现形式

    慢性鼻窦炎是GPA中最常见的初始投诉，在67％的病例中发生;未能响应常规治疗是暗示的。其他ENT表现形式如下：

    • 鼻炎（22%） ［1］

    • epistaxis（11％） ［1］

    • 爆破鼻部支持，导致马鞍鼻子畸形（常见）

    • 浆液性中耳炎和听力损失

    • 所谓草莓牙龈增生

    • 光滑，可能导致呼吸损害，来自气管或秘颗粒粒状群众

    肺动脉

    GPA中的肺部受累可以是无症状的，发病，或严重和令人肠肿的阴险。肺病可能导致以下任何一种：

    • 肺渗透（71％）

    • 咳嗽（34％）

    • 咳血(18%)

    • 胸部不适（8％） ［1］

    • 呼吸困难(7%) ［1］

    • 由于肺泡毛细血管炎（5％-45％）弥漫肺泡出血（5％-45％） ［2］

    • 在撞击声上沉闷，呼吸声减少，裂纹呼吸声

    肌肉骨骼症状

    • 肌痛

    • 髋关节泻，通常是多体和对称的，影响中小关节

    • 关节炎，通常影响大关节，但很少变形

    肾脏表现

    • 新月体坏死性肾小球肾炎，特征为尿沉渣，每HPF或红细胞铸型中含有5个以上的红细胞

    • 肾病中的17％患者初期诊断，通常是无症状的 ［3.］

    • 肾功能衰竭在介绍时出现11％ ［1］

    神经系统表现形式

    周围神经系统（PNS）参与可能在多达67％的患者中发生，通常在疾病课程中，包括以下内容：

    • Mononeuritis多路复用

    • 感觉运动多神经病

    • 颅神经麻痹

    CNS表现包括血管炎，小于大脑或脊髓的中型血管和肉芽肿肿块，涉及轨道，视神经，脑膜或脑部.4

    皮肤表现

    • 皮肤发现是可变的，非特异性，通常影响下肢

    • 可触及的purpura或皮肤溃疡（45％） ［1］；溃疡可能类似坏疽性脓皮病

    • 据报道，PeteChiae，囊泡，脓疱，出血性，Liveo reticularis，Digital Drosis，病例分裂出血和类似鳞状细胞癌的生殖器溃疡

    其他调查结果

    • 心脏：心包摩擦，心肌梗死或猝死

    • 胃肠道：腹痛可能存在血管血管炎

    看到临床表现更多细节。

    诊断

    常规实验室测试对GPA没有特异性。结果可能包括以下内容:

    • 肾脏受累患者肾功能检测和尿液异常

    • 类风湿因子在三分之二患者的低滴度中是阳性的

    • 全血细胞计数:50%的患者出现轻度常态性正常细胞性贫血;白细胞增多很常见，以中性粒细胞为主

    • 炎症标记升高（ESR，CRP）

    抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测

    • 针对PR3的细胞质抗中性粒细胞胞质抗体（c-ANCA）对GPA最具特异性

    • 一些GPA患者表达髓过氧化物酶(MPO)特异的核周染色ANCA (p-ANCA)

    • 免疫荧光和ELISA联合诊断anca相关血管炎(AAV)的敏感性和特异性分别提高到96%和98.5%

    胸部x光片和CT扫描

    • 最常见的放射学发现是单一或多个结节和质量

    • 结节通常是漫射的，并且大约50％被空化

    • 弥漫性肺泡混浊、肺不张和由支气管狭窄引起的阻塞性肺炎也可看到

    • CT扫描结果包括实变、斑片状或弥漫性毛玻璃影，或两者兼而有之

    • 额外的CT扫描结果包括喉部或气管中的狭窄，支气管壁增厚，支气管扩张，胸膜增稠或积液，以及淋巴结病变

    其他的研究

    • 窦CT扫描：选择评估鼻窦病的射线照相试验

    • 肺部测试：应尽快进行肺活量，体检和扩散能力，以确定异常并提供基线

    • 支气管镜检查：有助于评估肺泡出血，感染，呼吸道疾病和内核病病变

    • 活检:GPA的诊断通常通过活动性疾病部位的组织活检得到证实;肾和肺活组织检查对GPA最有特异性

    看到余处更多细节

    管理层

    GPA中缓解的诱导接近如下：

    • 环磷酰胺加高剂量糖皮质激素(标准标准)

    • 利妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素

    • 甲氨蝶呤（口腔或皮下），具有高剂量糖皮质激素，在非器官威胁或非生命的GPA中 ［4］

    • 血浆交换可以在伴有急剧肾病（血清肌酐水平> 5.65mg / dL）中以保持肾功能 ［4］

    维护缓解

    • 一旦发生了缓解诱导，应持续至少18个月的缓解治疗，往往更长

    • 偶氮唑（2mg / kg /天）比维持缓解在环磷酰胺中更安全 ［5］

    • 如果血清肌酐水平低于1.5 mg/dL，甲氨蝶呤(每周20-25 mg，口服或皮下)已被用于维持缓解

    • 来氟米特(20-30毫克/天)与甲氨蝶呤一样有效，但它与更多的不良反应有关 ［6］

    看到治疗和药物治疗更多细节。

    下一步：

    背景

    1897年，彼得麦克布莱德可能对肉芽肿病患者进行了第一个患者的书面描述（GPA）。1931年，Klinger描述了一家70岁的医生，具有宪法症状，关节症状，馅目，广泛的上呼吸道炎症，导致马鞍鼻畸形，肾小球肾炎和肺病变。

    1936年，Frederich Wegener博士报告了三名具有相似临床特征的患者，并发表了关于其独特临床和组织病理学发现的研究结果，导致了该疾病的同名命名。

    1954年，Goodman和Churg为GPA的鉴定提供了GPA的明确描述，以鉴定表征该疾病的病理特征，包括（1）全身性坏死性血管炎，（2）坏死性肉芽肿的呼吸道，（3）坏死肾小球肾炎。（参见病因，演示和工作。）

    美国风湿病学院，欧洲联盟反对风湿病，美国肾脏学会建议逐渐从闻名引擎词转向疾病描述或基于病因的术语。在GPA的情况下，通过证据表明，Wegener是第二次世界大战前和第二次世界大战前期和纳粹党的成员的变化。推荐的替代名称已经在医学文献中使用。 ［7］

    在有效治疗机构之前，未经治疗的GPA的成年人的平均存活率仅为5个月，82％的患者在第一年内死亡，90％的患者在第二年内死亡。尽管使用皮质类固醇的使用改善，但平均存活时间仅增加到12.5个月。

    随着GPA的细胞毒性治疗的出现，患者生存率显著提高。1983年，Fauci等报道了85例接受强的松和口服环磷酰胺治疗的患者(平均年龄43.6岁，范围14-75岁)完全缓解率为93%。 ［1］

    1990年肉芽肿分类标准与多苯炎

    来自美国风湿病学院的这些标准用于注册研究中的患者，不应被视为诊断标准。在抗肿瘤细胞质细胞质抗体（ANCA）测试之前开发了这些标准，以广泛用途作为GPA的诊断测试。标准如下：

    • 鼻腔或口服炎症 - 疼痛或无痛的口腔溃疡或脓性或血腥鼻涕的发育

    • 异常胸片表现:胸片显示结节、固定浸润或空洞

    • 尿沉渣-微血尿(> 5个红细胞每高倍场[HPF])或尿沉渣中RBC铸型

    • 体检 - 组织学变化的肉芽肿炎症显示动脉壁或血管外或血管面积（动脉或血管面积）内的肉芽肿炎

    出于分类的目的，如果存在这4个标准中的至少2，则据说患者具有GPA。任何2个或更多个标准的存在产生88.2％的敏感性，特异性为92％。 ［8］

    有限的与多苯炎的严重肉芽肿病

    GPA是ANCA相关血管炎（AAV）的一种，并且对上下呼吸道和肾脏有偏好。它有一系列临床表现，可广泛分为局限性疾病或严重疾病。

    GPA有限的个体的临床表现主要孤立于上呼吸道和下呼吸道，通常不被认为有器官或危及生命的疾病。重症患者表现为明显的多系统表现，除呼吸道外，还可累及肺、肾和其他器官。严重的疾病也可称为全身性疾病。

    对于限量GPA代表早期严重疾病或完全单独的临床实体，共识并不存在。术语有限的与严重，有时可能是有问题的，因为可能在症状的发作时不存在肺癌和/或肾脏受累。

    纵向后续后续行动GPA队列（68名观察到6月至24岁的158名患者）表明，18％的患者最初有肾病，77％的肾小球肾炎后来分析。 ［3.］因此，最初被诊断为GPA的患者随后可以随后用肾脏受累发展广义疾病。

    对另一种GPA队列的分析，Wegener肉芽肿症的entanercept试验（WGet）表明有限的疾病可能是定性不同的临床实体。在WGET队列中，归类为患有有限疾病的患者具有更严重的上呼吸道损伤，更容易在缓解后具有耀斑，并在复发后趋于具有相同的表现形式。 ［9］

    以下是基于WGET试用手册的有限和严重GPA之间的差异的概要。

    局限性肉芽肿伴多血管炎

    在没有疾病特征的情况下，该名称保留了满足修改过的美国风湿病学标准的案件，这些标准在没有疾病特征的情况下对临时危害的个人器官或患者的生命构成立即威胁。具体来说，这意味着以下：

    • 这个病人的尿液中没有红细胞

    • 如果存在血尿（但没有RBC施放），血清肌酐水平为1.4mg / dl或更低，并且必须没有证据表明肌酐水平超过患者基线水平超过25％

    • 必须限制肺部受累，使得氧气的空气部分压力（PO2)水平大于70毫米汞柱或室内空气O2脉冲血氧饱和度大于92%;如果没有进展的证据，肺出血可作为有限疾病进行治疗(在没有进展数据的情况下，肺出血可根据医生的判断作为严重疾病进行治疗)。

    • 任何其他关键器官（如胃肠道、眼睛、中枢神经系统[CNS]）内不得存在未立即进行最大限度治疗（即甲基强的松龙脉冲或每日口服环磷酰胺）而威胁该器官功能和/或患者生命的疾病 ［9］

    具有多阳膜炎的严重肉芽肿

    任何患有GPA的患者，其疾病不可分类为有限的疾病，定义具有严重的疾病。 ［9］

    患者教育

    GPA患者及其家属必须了解这种疾病的严重性。应详细说明免疫抑制药物的潜在风险和不良反应。患者教育信息可从美国风湿病学院和血管炎基金会．

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    病因

    GPA的病理标志是小于中型血管的血管炎，“地理”坏死和肉芽肿炎症，特别是在气道。初始病理病变是被细胞免疫过程引起的肉芽肿的肉芽肿。

    在包括呼吸道感染的环境暴露，包括煽动肉芽肿形成的因素。更好地了解从血管炎到血管炎的进展可能会阐明GPA可能的病因和发病机制。在环境和宿主因子之间存在复杂的相互作用可能存在复杂的相互作用，其中许多是遗传确定的。由于炎症级联，细胞免疫过程也参与组织损伤。

    ANCAs

    在大多数GPA患者中性粒细胞中发现ANCAs，提示体液自身免疫的作用。GPA通常与针对丝氨酸蛋白酶3抗原(PR3-ANCA)的弥漫性染色胞浆ANCA (C-ANCA)的存在有关，所谓的韦格纳自身抗原。

    其他AAV包括显微镜下多血管炎、肾局限性血管炎和Churg-Strauss综合征（过敏性肉芽肿性血管炎），它们通常与针对髓过氧化物酶（MPO-ANCA）的核周染色ANCA（P-ANCA）相关。

    PR3-ANCA在GPA中的致病作用已被提出，因为PR3-ANCA与疾病密切相关;据报道，超过90%的GPA患者在活动性疾病期间有ANCA阳性。 ［10］纵向观察表明，有时PR3-ANCA滴度升高预示复发，尽管其他研究不能证实这些结果。 ［11，12，13］

    Schlieben等人报道了一名新生儿发生了与经胎盘传代MPO-ANCA免疫球蛋白G (IgG)相关的肺-肾综合征，这名母亲患有ANCA疾病，在妊娠期间出现了临床和血清学疾病暴发。 ［14］

    另一个关于PR3-ANCA致病作用的论点来自于观察，在GPA患者诱导缓解后ANCA持续存在与复发相关。 ［15］此外，利妥昔单抗(一种b细胞耗尽型单克隆抗体，因此是一种抗体产生的抑制剂)的治疗效果，支持ANCA在AAV患者中的致病作用。 ［16，17］

    证据也来自体外研究。迄今描述的PR3-ANCA的体外效果包括激活丙烯中性粒细胞，导致活性氧物质的产生，并释放裂解酶，如弹性蛋白酶和PR3，其作用促进组织损伤。 ［18，19］体外数据也证明了补体在AAV中的作用，并表明ANCAs参与中性粒细胞内皮细胞的激活。这两种过程可能有助于靶向内皮细胞，导致坏死性血管炎。 ［20.］

    体内实验研究表明MPO-ANCA在小鼠和大鼠模型中具有致病作用。在这些动物模型中，MPO-ANCA诱导了缺乏免疫的坏死性肾小球肾炎和出血性毛细血管炎。 ［21.］中性粒细胞以及补体系统对于病变发展是必要的。 ［20.］尽管这是体内验证MPO-ANCA在动物模型中的综合征的致病作用的证据中，但对于PR3-ANCA来说，没有发现体内证据的明确。进一步的研究是进一步阐述其在GPA中的作用。

    遗传学

    通常，大多数自身免疫性疾病归因于遗传易感性和暴露于刺激因素。GPA中的基因型关联包括： ［18，22.，23.，24.，25.，26.，27.］：

    • 携带缺陷的等位基因为alpha-1抗rrypsin

    • 具有CTLA-4(细胞毒性t淋巴细胞抗原4)的一定多态性，CTLA-4参与t细胞的活化

    • 具有PTPN22 * 620W等位基因，其通常与阳性ANCA状态相关，也与T细胞激活相关联

    • 携带DPB1 * 0401等位基因，也与慢性铍疾病有关，肉芽肿病

    • 在中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞表面上表现出某些形式的Fcγ受体IIIB。

    微生物

    微生物在AAV发病机制中的作用也已经探讨，尽管该机制尚未得到充分解释。这是由Stegeman等人发现的第一个证据，他指出的是鼻托金黄色葡萄球菌与GPA（相对风险，9.0）的复发相关，并用三甲双胍 - 磺胺甲恶唑（TMP-SMZ）的预防性处理可以降低复发的可能性60％。 ［15］

    从那时起，互补的PR3有发现，它显示了某些人的同源性年代球菌–衍生肽，可诱导PR3抗体。 ［28.］此外，至少在大鼠模型中，革兰氏阴性菌感染可能导致易感个体发生AAV。 ［29.］

    其他因素

    生活在北纬度地区，农业、药物和环境过敏，以及接触溶剂或二氧化硅都与GPA的发展有关。 ［24.，30.］报告对疾病发作是否与季节性峰有关。

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    流行病学

    GPA是一种罕见的疾病，发病率尚未确定。GPA在美国的流行率估计为每10万人3例。

    英国GPA的发病率和患病率估计为10.2例，分别为每百万人口250例。

    种族、性别和年龄相关的人口统计资料

    GPA在北欧血统的个体中更常见(约90%);这种情况在黑人中较少见。

    在欧洲群体中，GPA在男性中略有常见，男性对女性比例为1.5：1。 ［31.］女性更有可能患有有限的疾病。 ［9］

    GPA的发病可能发生在任何年龄，尽管患者通常出现在35-55岁。GPA在儿童时期很少见。 ［32.］在一项关于儿童期发病GPA的系统回顾和荟萃分析中，年龄范围为4-18岁。大多数病人是少女。 ［33.］

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    预后

    GPA的缓解率在30-93%之间，取决于缓解的定义和使用的缓解诱导疗法。 ［34.］对于积极疾病的激进治疗，超过50％的GPA患者恢复肾功能，并且能够独立于透析。 ［35.，36.］

    不幸的是，GPA中复发很常见。通常，最多一半的GPA患者在5年内复发。 ［37.］速率（24 mo时的18-40％）和第一次复发时间（15-29 mo）各不相同。 ［34.］与复发相关因素包括治疗(< 10 g环磷酰胺的6 mo,维持一个高剂量的强的松(> 20毫克/天)< 2.75莫,0剂量的糖皮质激素)的目标,ANCA在诊断、状态和靶器官的参与(肺癌介入、心脏介入、肾脏病、慢性鼻运输年代球菌）。 ［34.，38.］

    在大约三分之二的患者中，PR3-ANCA（C-ANCA）滴度升高可能与疾病活动相关。然而，这种关系是不可靠的；因此，PR3-ANCA阴性结果并不一定排除复发的可能性。 ［37.］由于明显的不良反应与免疫抑制治疗相关，特别是环磷酰胺，ANCA的持续或复发应作为一个警告信号，而不是提示治疗升级。

    较差的存活与年龄较大，目标器官受累和目标器官损失有关。肾脏参与一直显示赋予较差的预后。没有肾脏参与与100％5年生存率有关，与肾病的个体约70％。 ［39.］心血管事件的风险也增加了。总的来说，10年生存率在75-88%之间。 ［39.］GPA中的大多数发病率目前是治疗相关的。

    并发症

    在由158名来自美国国立卫生研究院（NIH）的GPA患者组成的纵向队列中，86%的患者经历了疾病的永久性损害。 ［40］永久性损害包括以下内容：

    • 终末期肾脏疾病
    • 慢性肺功能障碍
    • 听力损失
    • 破坏性窦病
    • 鞍鼻畸形
    • 鼻中隔的穿孔
    • 眼球突出
    • 失明

    呼吸问题可由上气道阻塞(如声门下狭窄)或肺受累(如胸腔积液、呼吸困难、弥漫性肺泡出血[DAH])引起。

    NIH队列中的许多患者(42%)也经历了与治疗相关的永久性发病率，包括出血性膀胱炎、骨质疏松性骨折、尿路上皮(膀胱)癌、骨髓增生异常和缺血性坏死。 ［40］与环磷酰胺使用相关的尿毒性不良事件与累积剂量和口服给药有关。环磷酰胺治疗系统性血管炎可使尿路上皮癌的风险增加5倍于一般人群。 ［41.］

    此外，与AAV患者患者相关的其他癌症的发展是一个问题，因为它适用于其他炎症性风湿病和非血液疾病的患者，并且对于受到器官移植的患者。已经报道了对AAV治疗患者的许多研究报告了白血病，淋巴瘤和非母肿瘤皮肤癌的增加。观察到该人群癌症的总体发病率比一般人群高1.6-2.4倍。 ［42.］护理这些患者的临床医生应牢记这一增加的风险，并进行适当的转诊和/或筛查。

    此外，AAV患者心血管事件发生率增加。一项欧洲研究回顾了GPA和显微镜下多血管炎患者的长期随访结果，确定在确诊5年内，14%的患者至少经历了1次心血管事件。在背景人群中，这比预期高3.7倍。本研究确定，高龄、舒张性高血压、PR3-ANCA阴性和MPO-ANCA阳性是无心血管疾病患者心血管结局的独立决定因素。 ［43.］

    一项基于加拿大人群数据库的研究报告了新诊断的GPA，心肌梗死(MI)的危险比(HR)为1.86，缺血性中风的危险比(HR)为1.50。心血管疾病的HR(心肌梗死或卒中的综合结局)在GPA诊断后的第一年最高(HR 2.88)。 ［44.］

    死亡

    严重的、未经治疗的GPA与非常高的死亡率(>90%)相关。从历史上看，GPA未经治疗的患者自确诊后平均生存时间为5个月;1年死亡率为82%。糖皮质激素的引入仅使中位生存期延长了7.5个月。

    随着细胞毒性治疗的出现，GPA患者的生存率显著提高。根据荟萃分析，目前的治疗，5年生存率在74-79%之间。 ［39.］1年死亡率仍然很高，约为11%(范围2.2-25%)，这取决于疾病的严重程度和治疗的强度。 ［45.］在对美国住院数据库的一项研究中，来自1993年至2011年的GPA主要诊断的患者的年度住院率增加了24％，从每1000,000人口为5.1至6.3;然而，在医院死亡人员认为，期间下降了73％，从9.1％到2.5％。 ［46.］

    GPA中最常见的死亡原因如下：

    • 感染
    • 呼吸和肾功能衰竭
    • 恶性肿瘤
    • 心血管事件
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