实践要点
淀粉样变包括一组异质性疾病，在这些疾病中，正常可溶的血浆蛋白以异常的、不溶性的纤丝形式沉积在细胞外空间。
淀粉样蛋白A (AA)淀粉样变，以前称为继发性AA淀粉样变，是全球最常见的全身性淀粉样变。 ［1］其特征在于，由血清淀粉样蛋白A（SAA）蛋白的片段组成的原纤维组织沉积，其主要由肝细胞产生的主要急性相反应物蛋白组成。SAA是在促炎细胞因子的跨剖视调节下产生的。 ［2］AA淀粉样态发生在慢性炎症疾病（传染性和无排感），遗传性周期性繁荣和某些肿瘤中，如霍奇金淋巴瘤和肾细胞癌． ［3.］
鉴于缺乏目前可用的药剂直接靶向淀粉样沉积物，AA淀粉样变性的主要治疗策略是使用强烈抑制原发性疾病引起的炎症的药剂。
有关其他类型淀粉样症状的信息，请参阅淀粉样症状．
背景
在发展中国家，AA淀粉样症的最常见的煽动者是慢性感染。在工业化社会中，风湿病，如类风湿关节炎(RA)，是通常的刺激。美国是一个主要的例外，因为淀粉样变性的免疫球蛋白相关淀粉样轻链型(AL)比AA更常见，是引起系统性淀粉样沉积的原因。 ［4］
AA淀粉样变的主要受累部位是肾、肝和脾。临床上明显的疾病通常发生在肾脏损害时，表现为蛋白尿、肾病综合征或肾功能紊乱。这些是通过基础实验室测试进行临床评估的，包括肾脏功能测试、完全代谢测试和/或尿检。
病理生理学
参与AA淀粉样蛋白病的组织纤维由SAA蛋白的7500-Dalton切割产物组成。SAA蛋白是一种急性相反应物，如C-反应蛋白（CRP），并且在细胞因子的转录调节下通过肝细胞合成，包括白细胞介素（IL）-1，IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）。 ［5，6］在炎性细胞因子IL-6的影响下，在暴露于炎症刺激时，SAA的信使核糖核酸（mRNA）的肝脏转录可能会增加1000倍。Saa的升高的血浆浓度导致含有交叉β - 片状沉积物形式的淀粉样蛋白的累积。此时，不完全清楚这些交叉β纤维状沉积物的机制。 ［7］
完整的循环SAA（分子量12,500道尔顿）与高密度脂蛋白（HDL）复合。在炎症过程中，载脂蛋白SAA（APOSAA）显然从HDL颗粒中脱脂蛋白A1（APOA1），并通过巨噬细胞促进HDL胆固醇吸收。
一些证据表明，SAA转化为淀粉样原纤维是通过其与硫酸肝素(HS)的特异性相互作用发生的，硫酸肝素是细胞外基质中广泛表达的糖胺聚糖组分。SAA与HS糖胺聚糖特异性结合，HS糖胺聚糖是所有淀粉样沉积物的共同组成部分，已被证明能促进前体向β-折叠片结构的构象转变。 ［8］
蛋白质也被证明是嗜中性粒细胞的趋化性，并且刺激这些细胞中的脱粒，吞噬作用和细胞因子释放。
直到最近，红细胞沉降率(ESR)和血清CRP水平被用于临床监测炎症。目前的数据表明，在某些情况下，SAA的变化可能是一个更好的衡量标准。CRP和SAA的增加与活性有关动脉粥样硬化冠状动脉疾病并被引用作为这种疾病过程的炎症性质的证据。Saa也被用来监测恶性肿瘤的传播。
慢性或急性、复发性、SAA显著升高是必要的，但对淀粉样变的发展还不够。健康人血浆SAA的中位浓度为3 mg/L，但在急性反应期，浓度可增加到2000 mg/L以上。许多有长期炎症性疾病的个体，尽管其原发条件严重损害，但没有发生组织淀粉样蛋白沉积。目前尚不清楚是什么因素决定了患者出现这种炎症并发症的风险。治疗、遗传因素和环境因素都被认为是原发疾病反应的可能因素。
涉及的基因和蛋白质
描述了SAA的三种蛋白质同种型（即SAA 1,2,4）。每种同种型在频段11p15.1的群集中由其自身基因编码，其还包括伪基因（SAA3P.）。SAA1有3个等位基因（SAA1.1，SAA1.3，SAA1.5），由分子的位置52和57处的氨基酸取代定义。 ［9］
这些等位基因的频率在群体之间变化，并且可能与诸如类风湿性关节炎的疾病中的AA淀粉样变性的发生相关。此外，它可能具有在确定血液，清除，蛋白水解裂解，疾病严重程度和治疗的反应的血液，间隙，易感性的水平方面具有作用。百分之六十六个高加索人有SAA1.1，而只有5％的人有SAA1.3。在日本人口中，3个等位基因以大约相同的速度发生。1.1 / 1.1基因型的患者具有3倍至7倍的淀粉样变性风险增加。但总的来说，SAA基因型的实际意义仍然是未定义的。 ［8］
细胞和细胞外组织因子
单核吞噬细胞可能在SAA降解中发挥作用，并开始发育AA淀粉样症。
甘露糖结合凝集素2的多态性(MBL-2导致功能性MBL水平降低的基因已经与缺陷的巨噬细胞功能有关。这表明遗传背景可能影响单核吞噬细胞有效处理和降解SAA蛋白的能力。
其他组织因子，如在细胞外基质中发现的酶，可能参与了SAA的蛋白水解过程。基质金属蛋白酶(MMPs)参与了SAA n端片段的生成。体外研究证实，人类SAAs和AA淀粉样原纤维易被基质金属蛋白酶水解，产生不同大小的片段。研究表明，对MMP-1降解的敏感性高度依赖于SAA1基因型。 ［10.］
在任何形式的淀粉样变中，决定沉积位置的因素还没有被确定。在组织培养中，SAA与巨噬细胞共培养产生了AA原纤维。沉积物常在有大量吞噬细胞的组织中发现，尤其是肝脏和脾脏，但其他受影响的器官，如肾脏，则没有相同的细胞组成。肾脏活检标本分析的一些数据表明，蛋白质的糖氧化修饰，可能是AA蛋白本身，也可能在肾脏中AA沉积中发挥作用。
病因
广泛的传染性和非群体疾病，遗传性周期性融合，免疫缺陷和肿瘤已与AA淀粉样源性有关。 ［11］AA淀粉样症也被发现是特发性的;在一些研究中，报告报告的特发性病例率高达21％。 ［12］
与AA淀粉样变相关的慢性感染性疾病包括:
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慢性骨髓炎
这些疾病中AA淀粉样变的确切频率很难确定，但在一些慢性化脓性疾病(如骨髓炎)中，其频率可能高达10%。西方国家尸检的总发病率估计为0.5-0.86%，其中最常见的基础疾病为RA(23-51%)、少年特发性关节炎(7-48%)和强直性脊柱炎(0-12%)。 ［13，14］
RA是AA淀粉样变最常见的风湿性病因。然而，大多数类风湿性关节炎患者不会发展为AA淀粉样变。延长病程，持续的疾病活动和不充分的治疗是AA淀粉样变的危险因素。淀粉样蛋白沉积引起的肾功能衰竭通常发生在生命的第五个十年。在活的RA患者中，活检发现AA的发生率为7-29%。
在工业化国家，慢性无排血疾病更常见于AA淀粉样症的原因。在RA中，发病率为5-26％，尸检比活组织检查更常见。AA淀粉样变性的频率可能在早期和更积极地进行的患者中较低。
其他与AA淀粉样变相关的炎症性疾病包括:
强直性脊柱炎肾脏受累最常见的原因是AA淀粉样变(62%)，其次是IgA肾病(30%)。 ［5］
AA淀粉样变是一种罕见的炎症性肠病并发症，多见于克罗恩病和男性。与溃疡性结肠炎相比，克罗恩病更容易并发AA淀粉样变的原因尚不清楚，但可能继发于克罗恩病更大程度的持续性炎症;特别是克罗恩病的化脓性特征，如脓肿和瘘管可能是危险因素。 ［16］
慢性幼年关节炎似乎是一个特例，AA淀粉样变的发病率有很大的地理差异(7-48%)，这取决于分析是在美国(低)还是在东欧(高)进行。
在20世纪80年代，在美国一些城市的皮下药物滥用者中观察到肾脏AA淀粉样变的高发生率。这是否与药物有关，还是与皮下注射时引起慢性炎症的某些污染物质有关，目前尚不清楚。最近，1998年至2013年，在旧金山一家医院就诊的24例患者中报告了与皮下药物滥用有关的AA淀粉样变。 ［17］
家族地中海热（FMF）其特征是持续24-48小时反复发作发热、关节炎、胸膜炎、腹膜炎或丹毒样红斑。FMF开始于儿童时期，通常影响地中海血统的人。1 / 4的FMF患者会出现AA淀粉样变。肾AA淀粉样变实际上是一些人群中普遍的FMF并发症，如果患者不遵守秋水仙碱预防。
其他遗传性病综合征AA淀粉样症可能复杂的是：
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肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征
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慢性小儿神经皮肤关节综合征
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Muckle-Wells综合症
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HyperiMMunoglobulinemia D具有周期性发烧综合征（HIDS）
在肿瘤中，肾瘤与AA淀粉样变有关。最近,Castleman病(血管滤泡淋巴结增生)已被认为是淀粉样变的一个原因。切除肿瘤可使淀粉样变肾病的临床征象消退。 ［18，19］
在其他非感染性慢性炎症性疾病中，AA淀粉样变已在系统性红斑狼疮，多肌炎， 和多元血小糖尿病已经在这些患者的时间动脉活检样本中观察到。AA淀粉样症也已注意到患者痛风，假昭，以及一些明显非炎症顺源病的病例。
有几个罕见的病例表明多发性硬化是一种慢性炎症性疾病，其中AA淀粉样变可以发展。 ［15，20.］
SAA生产通过炎症细胞因子介导，主要是IL-6，并且在与IL-6增加相关的其他疾病中已经注意到AA沉积。偶尔，心房肌瘤患者，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病研究发现，肺和胃的癌都有肾AA淀粉样变，可能是因为肿瘤细胞产生了细胞因子。矛盾的是，一些患有agammaglobulinemia还开发了AA淀粉样症状，证明了细胞因子产生和其正常下游效应分子的合成之间的解离，免疫球蛋白。
很少有病例报告描述患者的循环中性粒细胞减少发展为AA淀粉样变性。 ［21］
多达6%的AA淀粉样变患者临床无明显炎症性疾病。然而，2020年一项对40例原发性免疫缺陷患者的分析发现，继发性AA淀粉样变是一种晚期并发症。在本研究中，值得注意的发现包括研究人群中多达52.5%的人存在支气管扩张，原发性免疫缺陷症状和AA淀粉样变发病之间的平均时间为~16.18 +/- 7年。研究中的免疫疾病包括免疫球蛋白缺陷、高IgM综合征、高IgE综合征、Chediak-Higashi综合征、遗传性C4缺陷、白细胞粘附缺陷1型和慢性肉芽肿性疾病。这是一项值得注意的研究，表明免疫缺陷常导致慢性炎症，并可并发AA淀粉样变。 ［22］
流行病学
AA淀粉样变的绝对患病率很难确定，因为它既取决于易感炎症疾病的发生，也取决于这些疾病中发生组织淀粉样沉积的个体的比例。下面列出了已报告的AA淀粉样变的疾病，以及频率(如果有这样的数据)。
即使在相同的炎症疾病的情况下，AA淀粉样症在美国的常见远远不如其他国家常见。不同地理位置中特定疾病中淀粉样蛋白的发生的变化可能反映遗传背景，治疗初级疾病的差异，或目前尚未理解的因素。
与美国一样，AA淀粉样变的频率是由相关疾病的流行程度以及这些疾病中淀粉样蛋白沉积的发生率决定的。例如，在一些中东国家家族性地中海热（FMF）高于世界上的其他任何地方。频率肾淀粉样变在一些未经治疗的FMF的人群中近100％。在这些国家，淀粉样症是所有肾病的大量比例。
大多数可用来近似AA淀粉样变流行病学的数据来自尸检。在西方国家，AA淀粉样变的尸检总发生率为0.50-0.86%。 ［23］
目前，风湿性疾病如类风湿性关节炎（RA），强直性脊柱炎（AS），银屑病关节炎和少年特发性关节炎是AA淀粉样蛋白病的最常见的原因（70％）。报告的RA淀粉样蛋白病的患病率从7％-26％。 ［24］使用诊断程序（即尸检，肾脏活检或皮下脂肪抽吸），临床状况（临床前或症状）以及研究类型（案例系列或基于人口的研究），速率变化。
肾脏患者脊柱胸腺炎（AS）中最常见的原因是AA淀粉样症（62％），其次是IgA肾病（30％）。 ［25］虽然其流行率可能导致下降，但肾AA淀粉样症是一种严重的并发症，透析透析2.37岁后中值存活时间，并且5年生存率仅为30％。
在日本人中，SAA 1.5等位基因比白人更常见(37.4%对5.3%)，在类风湿性关节炎和淀粉样变患者中，1.5等位基因更丰富。带有一个1.5等位基因的类风湿性关节炎患者比没有1.5等位基因的人患淀粉样蛋白的风险高两倍。与缺乏任何1.5等位基因的RA患者相比，具有1.5等位基因的纯合子患者的相对风险为4.48。这种关联的机制可能在于SAA 1.5等位基因与日本患者较高的SAA水平相关。淀粉样变发生前炎症的持续时间与等位基因的剂量呈负相关。 ［26］
在美国，AA淀粉样变在女性中更常见，这反映了一个事实，即主要的易感疾病，RA，主要是年轻女性和中年男性的疾病;因此，女性患此病的时间比男性长。
尽管统计上女性在AA淀粉样变病例总数中占优势，但男性似乎有较早的平均发病年龄。FMF在男性比女性更常见(男女比例为60:40)，但肾淀粉样变患者的发病率似乎相似。
淀粉样变性发作的年龄与炎症疾病的发病，其严重程度和疾病的持续时间内有关的年龄，在等位基因中施加的限制Saa.由病人携带。因此，在这个过程中少年类风湿性关节炎(JRA)，淀粉样变发生在青少年。当它是成人类风湿性关节炎的后果时，它在中年后期发展。在FMF治疗不充分的过程中，肾脏淀粉样变也相对早发。
预后
AA淀粉样蛋白病患者的预后，无论原发性疾病预后，都与诊断时存在的肾折衷程度一般与肾脏折衷程度有关。预后差与大于2mg / dL的血清肌酐水平或血清白蛋白水平小于2.5g / dl。平均存活率为2-3岁。
患有肾脏替代疗法的患者提高了4岁以上的生存。在这些情况下，感染是死亡的主要原因。 ［27］通过改进积极的抗感染治疗，即使没有允许沉积的原纤维吸收或抑制进一步沉积的特殊治疗，也有可能进一步提高生存率。
在某些情况下，通常具有传染性起源，如果可以完全抑制或消除炎性疾病，则淀粉样蛋白沉积的临床后果可以耗散或消失的组织沉积物。如果原发性疾病的治疗是不成功的，则仲淀粉样沉积次级的器官衰竭的死亡是规则。淀粉样型病的进展与循环淀粉样蛋白前体蛋白的生产和浓度有关。随访期间急性相蛋白SAA的浓度与AA淀粉样蛋白病的肾功能，淀粉样料和死亡率的劣化相关。
在一项对374例AA型淀粉样变患者随访15年的研究中，确诊淀粉样变且有持续急性期反应的患者中位生存期为133个月。SAA浓度最高的八分之一或八分之一(≥155 mg/L)的患者的死亡风险是浓度最低八分之一(< 4 mg/L)的患者的17.7倍。 ［28］
总的来说，淀粉样变缩短了7.7年的中位寿命，而生存在很大程度上取决于对炎症过程的控制。在中位SAA浓度小于10 mg/L的患者中，60%的患者淀粉样蛋白沉积消退，这些患者的生存优于淀粉样蛋白沉积没有消退的患者。SAA浓度的持续增加是AA淀粉样变最显著的危险因素，而SAA浓度的降低可改善生存，并与淀粉样沉积的停止甚至消退有关。 ［13，29，30.］
从1987 - 2002年进入肾脏替代疗法的502例肾病注册表中的数据审查鉴定了502例淀粉样蛋白症患者。80％的患者有与潜在的风湿病相关的淀粉样蛋白病。RA患者的5年生存率分别为18％，30％和27％。 ［31］
心脏淀粉样变似乎是预后较差的一个预测指标，在日本的42名患者的回顾性研究中，心脏淀粉样变患者的5年生存率为31%，而非心脏受累者为63%。 ［32］在心脏淀粉样蛋白病的患者中，低致症和病理心脏壁和失败的心脏使患者倾向于壁形血栓形成和栓塞并发症。这种右侧的心脏受累是A1淀粉样症状的主要预后决定蛋白，但在AA淀粉样症中罕见。导通途径中的淀粉样蛋白可导致高档块。 ［33］
与常规肌酐浓度的患者相比，肾脏受累程度很重要，患有肌酐浓度升高的患者。肾脏受累的模式也很重要。具体而言，与肾功能术语相比，肾脏异质和纤维化的肾小球参与似乎具有临床课程，其特征在于与其他类型的肾脏受累的患者相比劣化。然而，通常，中位存活率超过5年。 ［34］
