移植物抗宿主病

更新时间:2021年8月11日
  • 作者:罗密欧一个曼坦斯,MD,FACP;首席编辑:Mary C Mancini,MD,PHD,MMM更多…
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概述

练习要点

移植物抗宿主病(Graft versus host disease, GVHD)是一种由供体和受体之间复杂的适应性免疫相互作用引起的免疫介导的疾病。 [1]急性GVHD描述了在同种异体造血细胞移植(HCT)后100天内的皮炎(见下图),肝炎和肠炎的独特综合征。慢性GVHD描述了第100天后更多样化的综合体。除了同种异体HCT之外,与GVHD的高风险相关的程序包括含有淋巴组织的固体器官的移植和未照射血液产品的输血。

涉及自体移植物抗宿主病(GVHD 患者手臂皮肤的自体移植物抗宿主病(GVHD)在移植迹象出现后不久出现。患者接受了自体外周血干细胞移植治疗卵巢癌。由FACP医学博士Romeo A. Mandanas提供。

迹象和症状

急性GVHD的表现如下:

  • 瘙痒或疼痛皮疹(中位发病,移植后第19天;范围,5-47天) [2]
  • 最初无症状的肝脏受累引起瘙痒,食欲不振,体重减轻,极少发生肝昏迷
  • 腹泻、肠出血、腹痛、肠梗阻

急性GHVD中的腹泻是绿色,粘液,水,并与形成粪便铸造的剥离细胞混合。尽管停止口服摄入量,Voluminous Secretory腹泻可能会持续存在。

上GI肠GVHD发生在约13%的患者中,接受HLA相同的移植物,并在没有腹泻的情况下表现为厌食症和消化不良。它在老年患者中最常见。

慢性移植物抗宿主病可能是急性移植物抗宿主病的延伸,也可能在没有急性移植物抗宿主病临床证据的患者中从头出现,也可能在急性移植物抗宿主病消退后的静息期后出现。 [3.]表现如下:

  • 眼-因缺乏泪液分泌而产生灼烧感、刺激、畏光和疼痛

  • 口腔和胃肠道-口干舌燥,对酸性或辛辣食物敏感,吞咽困难,食味障碍,和潜在的体重下降

  • 肺部阻塞性肺病,随着喘息,呼吸困难和慢性咳嗽的症状,通常是对支气管扩张剂治疗的不响应

  • 神经肌肉-全身或局灶性无力,神经性疼痛,视力丧失,肌肉痉挛,肌痛

  • 关节 - 关节炎,关节炎

体格检查

皮肤结果如下:

  • 黄斑丘疹-红到紫的病变,通常首先出现在手掌、脚底、脸颊、脖子、耳朵和躯干上部,有时累及全身;严重者可观察到大泡并形成囊泡

  • 皮肤的肌肤皮肤病变或硬皮病增厚,有时会导致挛缩并限制联合移动性

  • 从高胆红素血黄疸;随后出现瘙痒的患者可能会出现抓伤

眼部检查结果可能包括:

  • 急性GVHD - 出血性结膜炎,假膜形成和露珠滴
  • 慢性移植物抗宿主病-干燥性角膜结膜炎,可导致点状角膜病变

其他调查结果如下:

  • 口腔 - 慢性GVHD中口腔粘膜,红斑和唇胶病变的口服萎缩病变

  • 肺-闭塞性细支气管炎引起的延长呼气呼吸期(喘息)

  • 胃肠道-弥漫性腹部压痛伴肠音亢进可能伴随急性GVHD的分泌性腹泻;在严重的肠梗阻中,腹部无明显变化,表现为膨胀

  • 神经肌肉-慢性移植物抗宿主病可出现重症肌无力、多发性肌炎、视神经炎、关节炎

  • 慢性GVHD的阴道炎和阴道狭窄已被描述

演讲有关详细信息。

诊断

GVHD的实验室研究结果如下:

  • CBC - AutoImmune Cytopenias(例如,血小板减少症,贫血,白细胞减少)可以用慢性GVHD观察到

  • 肝功能检查-碱性磷酸酶水平升高,GVHD肝损害的早期迹象;低白蛋白血症通常是由于gvhd相关的肠蛋白泄漏和负氮平衡

  • 血清电解质和化学成分(如钾、镁、碳酸氢盐水平)可能改变;大量腹泻和口服减少可导致严重的电解质异常

其他测试

  • Schirmer试验-测定慢性移植物抗宿主病(GVHD)中泪腺形成泪液的程度

  • 肺功能检查和动脉血气分析——用于识别慢性GVHD中的阻塞性肺疾病(如闭塞性毛细支气管炎)

  • 食道的压力测量研究

成像研究

  • 肝脏和多普勒超声检查
  • 钡燕子研究

程序

  • 皮肤冲刺活组织检查
  • 患有持续性厌食和呕吐的患者的上GI内窥镜检查和活组织检查
  • 腹腔镜柔性血管镜检查或结肠镜检查,腹泻患者的乙状体或结肠病变的活组织检查
  • 肝活检(很少做,通常只对有孤立肝脏表现的患者进行)

检查有关详细信息。

管理

急性移植物抗宿主病一级预防的标准是环孢素6个月和短期甲氨蝶呤在充满t细胞的异基因HCT(标准标准);目前,他克莫司常被环孢素替代,因为它具有更强的免疫抑制能力和更低的肾毒性风险。抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyte globulin, ATG)在非亲属供体移植前给予HCT。

急性GVHD的主要疗法如下:

  • 对于阶段I或II的皮肤GVHD,可以使用观察或局部皮质类固醇的试验(例如,Triamcinolone 0.1%)

  • 对于II级-IV级急性GVHD,继续原始免疫抑制预防并加入甲基己酮(通常以2毫克/千克/天);在回应初始治疗的患者中,类固醇将在此后每周逐渐变细一次

  • 其他疗法是ATG,环孢菌素,西罗莫司 [4.],霉酚酸酯Mofetil(MMF),Daclizumab,抗白细胞介素-2(IL-2)受体,单独或组合

急性GVHD的二次治疗如下:

  • ATG或多次甲基强的松龙脉冲(剂量高于初始治疗时使用的剂量)
  • Tacrolimus,用于GVHD,具有环孢菌素抗性或神经毒性或肾毒性
  • 每日2克MMF,加入类固醇疗法 [5.]
  • 英夫利昔单抗 [6.]或etaneercept. [7.]
  • 补骨脂素和紫外线A照射(PUVA),用于皮肤损伤
  • Ruxolitinib
  • Muromomab-CD3 (Orthoclone OKT3)
  • 对IL-2受体的人源化抗TAC抗体

慢性GVHD的主要治疗方法如下:

  • 泼尼松,每天1毫克/千克
  • 他克莫司
  • 环孢霉素,每隔一天12小时给GVHD伴血小板减少的高危患者
  • 西罗莫司
  • 沙利度胺

慢性移植物抗宿主病的继发治疗如下:

  • IBRUTINIB为成年人失败至少为慢性GVHD治疗 [8.9.]
  • MMF加到标准的他克莫司、环孢素、西罗莫司和/或泼尼松中,用于类固醇难愈性慢性移植物抗宿主病
  • Azathioprine,交替的环孢菌素/泼尼松,或用于类固醇耐火慢性GVHD的沙利度胺
  • 胸腹区低剂量(100-cGy)全淋巴照射
  • 伊马替尼 [10.]
  • 五王图丁
  • Belumosudil,成人和≥12岁的儿童2年以前的慢性GVHD的先前全身疗法失败了

慢性移植物抗宿主病皮肤、肌肉骨骼或口腔病变的治疗包括:

  • Clofazimine,用于治疗慢性GVHD的皮肤和口腔病变和类固醇味剂
  • Puva疗法,用于耐火皮肤慢性GVHD
  • 体外光转化(PUVA处理的改进) [11.12.]
  • Rituximab,主要用于肌肉骨骼和皮肤慢性GVHD [10.]

治疗药物治疗有关详细信息。

下一个:

背景

Barnes和Loutit首先在小鼠身上描述了移植物抗宿主病(GVHD),这是一种被称为继发性疾病的综合征,以区别于放射病的原发疾病。 [13.]在辐照后给予同种异体脾细胞的小鼠发生了致命的继发性疾病(皮肤异常和腹泻),这是将免疫能力强的细胞引入免疫功能不强的宿主的结果。人类移植物抗宿主病具有与动物研究中观察到的相似的特征。

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病理生理学

1966年,比林汉姆首次提出了几个标准, [14.]传统上需要诊断GVHD,包括以下内容:

  • 移植物必须含有免疫有态性的细胞。

  • 宿主必须具有重要的移植血糖蛋白缺乏施主移植物,使得宿主出现在移植物外部,因此可以抗原刺激它。

  • 宿主自身必须不能对移植物产生有效的免疫反应,或者至少要给移植物足够的时间来显示其免疫能力(即,必须有永久的保障)。

如表1所示,某些患者群体存在GVHD的风险。

表1.与GVHD的高风险相关的程序*(在新窗口中打开Table)

过程

高危人群

异构HCT.

患者没有GVHD预防

老年患者

hla非相同干细胞的接受者

来自有解除溶解的供体的移植物的接受者

来自非亲属捐赠者的移植接受者

固体器官移植(含淋巴组织的器官)

小肠移植的接受者

输血血液产品

新生儿和胎儿

先天性免疫缺陷综合征患者

接受免疫抑制化学疗法的患者

接受部分HLA相同的HLA - 同源供体的患者接受血液献血

*从1991年Ferrara和Deeg修改。 [15.]

HLA =人白细胞抗原。

目前对移植物抗宿主病生物学的理解包括自体移植物抗宿主病和输血相关性移植物抗宿主病的发生。前者表明可能发生对宿主自身抗原的不恰当识别,后者是具有免疫能力的个体发生GVHD的一个例子(见下图)。

涉及自体移植物抗宿主病(GVHD 患者手臂皮肤的自体移植物抗宿主病(GVHD)在移植迹象出现后不久出现。患者接受了自体外周血干细胞移植治疗卵巢癌。由FACP医学博士Romeo A. Mandanas提供。

移植物抗宿主病(GVHD)是一种由供体和受体之间复杂的适应性免疫相互作用引起的免疫介导的疾病。 [1]主要的效应体是供体T细胞,它们在共刺激分子的存在下被大量促炎细胞因子激活 [16.](见下图)。B细胞靶向治疗如利妥昔单抗在慢性移植物抗宿主病中的成功应用,引发了人们对界定B细胞在移植物抗宿主病病理生理学中的作用的兴趣。 [17.]

发病机制中涉及的交互因素 参与移植物抗宿主病(GVHD)发病机制的交互因素由FACP医学博士Romeo A. Mandanas提供。

慢性GVHD是一种模仿自身免疫疾病的综合征。供体T细胞在其发育中发挥重要作用,但体液免疫也有牵连。攻击目标可能包括宿主的非hla抗原,如次级组织相容性抗原。在一些研究中,宿主树突状细胞也可能起作用。慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生与有益的移植物抗肿瘤/白血病作用密切相关。 [3.]

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下一个:

病因学

决定GVHD发生和严重程度的重要因素包括:

  • 捐赠者 - 宿主因子
  • 干细胞来源
  • 免疫调制
  • 大剂量化疗和放疗

捐赠者 - 宿主因子如下:

  • 与相关匹配的移植相比,GVHD的发生率随着无关的匹配供体移植而增加。

  • 随着HLA差异的增加,GVHD的发病率和严重程度增加。

  • 捐助者和接受者的性别不匹配和增加的年龄增加了GVHD的频率。

  • 遗传变异(除了HLA结构域中的那些),例如在肝素酶基因中 [18.]和编码自然杀伤细胞受体的基因, [19.]也可能在急性GVHD发病率中发挥作用。

干细胞来源因素如下:

  • 在输注之前骨髓的冷冻保存显然降低了GVHD的速率。

  • 使用脐带血而不是骨髓也可能降低GVHD的发生率。

  • 异基因外周血干细胞(PBSC)可增加慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,延长随访时间。 [20.]

免疫调节因子如下:

  • 后化学免疫抑制预防的疗效影响GVHD的发育。 [21.]

  • 环孢素、短程甲氨蝶呤(MTX)和泼尼松三联疗法与单用环孢素和甲氨蝶呤的双重治疗相比,降低了GVHD的发生率。西罗莫司与他克莫司和甲氨喋呤联合使用,与单独使用两种药物相比,也可降低GVHD的发生率。 [22.]

  • 抗T细胞球蛋白,当添加到标准免疫抑制预防时,可以降低匹配的无关供体移植物的接受者中急性和慢性GVHD的发生率。 [23.]

  • 已发现他汀类药物在临床前设置,以影响或抑制人抗原呈递细胞(APC)功能,并减少共刺激分子和主要组织相容性复合物(MHC)II类的表达。 [24.25.]在临床背景下,一项对567例因各种恶性血液病接受hla同卵同胞供体异基因移植的患者的回顾性分析表明,供者(而非受者)使用他汀与3-4级急性移植物抗宿主病风险降低相关。 [26.]

高剂量化疗和放射疗法具有以下影响:

  • 大剂量化疗后,循环细胞因子水平升高;这被称为细胞因子风暴。这些细胞因子被认为可以增强移植物免疫细胞识别宿主抗原的能力。 [16.]

  • 大剂量化疗还可导致局部组织损伤,暴露某些器官(如皮肤、肝脏、肠道)的隐藏抗原。

  • 包括总体辐射的调理方案与单独的化疗相比,GVHD的发病率和严重程度增加有关。 [27]

  • 在异体移植(即小剂量移植或“轻移植”)之后给予非清髓但免疫抑制的化疗,可减少原始细胞因子风暴和组织损伤。这种策略降低了GVHD的发病率,旨在维持移植物抗肿瘤的作用。 [2728]

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流行病学

频率

美国

自体GVHD偶尔发生在自体或同基因HCT后(7-10%)。高剂量化疗或继发性细胞因子产生引起的组织损伤可能暴露出隐藏的自身抗原,免疫系统可能只有在HCT后才会重新识别这些抗原。轻度和通常自限性发作的皮肤GVHD甚至肝脏和胃肠道异常已经被描述。自体受体在给药(和停药)环孢素和白细胞介素(IL)-2后也可诱发gvhd样症状和发现。 [29]

输血相关性GVHD发生在输血后4-30天,类似于异体造血干细胞移植后的超急性GVHD。骨髓发育不全是一种常见而致命的并发症。输血的这种严重并发症可以通过在有输血危险的个体输血前对血液制品进行至少2500 cGy的照射来预防。在日本(近亲繁殖的人群拥有共同的单倍型),在具有免疫能力的个体中,估计每500例开胸手术中就有1例发生骨髓发育不全。

从HLA相同的兄弟姐妹接受骨髓的患者中急性GVHD的发生因几个公认的危险因素而异。约19-66%的收件人受到影响,根据他们的年龄,捐助者接受者性匹配以及捐助者平价。GVHD的发病率随HLA-非型骨髓捐赠者的增加,他们相关或在HLA匹配的无关捐助者中,率为70-90%。 [30.]

在33%的hla同卵同胞移植中,49%的hla同卵亲属移植中,64%的匹配非亲缘供体移植中观察到慢性移植物抗宿主病。在1-抗原hla非同源不相关移植中,该比率可高达80%。 [3.]

施主移植物的来源会影响GVHD的发生率。虽然HLA相同的兄弟骨髓(BM)与外周血干细胞(PBSC)的接受者之间的急性GVHD没有显着差异,但慢性GVHD(和广泛GVHD)的累积发生率在接受PBSC的那些(73%VS55%)。 [3132]III-IV级急性和广泛性慢性移植物抗宿主病的累积发病率在无亲缘关系的脐带血受者中远远低于hla同卵同胞骨髓或PBSC移植受者。 [33]

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预后

急性GVHD的总体分级可以预测患者的预后,IV级或严重GVHD患者的死亡率最高。治疗反应也是II-IV级移植物抗宿主病预后的预测指标。无反应或病情进展的患者的死亡率高达75%,而完全缓解的患者的死亡率为20-25%。 [30.]与生存受损相关的因素包括hla不相同的骨髓供体、GVHD之外的肝脏异常以及GVHD的早期发病和治疗。

在71个同种异体干细胞移植患者中报告了晚期胃肠杆菌症状(产后超过100天)。内窥镜检查后,用GI-GVHD诊断45例(63%)。在这45名患者中,39名(87%)有晚期急性GVHD。来自第一内镜检查的中位生存时间为8.5个月。在没有GI-GVHD的患者中,GI-GVHD患者的非卷复性死亡率为31%是31%(P. = 0.42). All patients with GI-GVHD were on steroid therapy, and close to one-third of these patients needed total parenteral nutrition. [34]

在慢性GVHD中,患有广泛疾病,进展发作,血小板减少症和HLA - 非型骨髓供体的患者中死亡率增加。整体生存率为42%,但慢性GVHD的进步患者的存活率为10%。 [35]与高死亡率有关的其他因素如下:

  • 广泛的疾病
  • 血小板减少症
  • HLA-nonidentical骨髓捐赠者
  • 2毫克/分升或更高的胆红素值
  • 皮肤活组织检查的Lichenoid组织学
  • 在进行性慢性移植物抗宿主病发作之前,未能减少对急性移植物抗宿主病的强的松治疗

慢性移植物抗宿主病患者存在多种免疫缺陷,如黏膜防御受损、趋化缺陷、功能无脾、t细胞异体反应性以及定性和定量的b细胞异常。菌血症和窦肺感染链球菌引起的肺炎流感嗜血杆菌可能发生。 [36]第100天后的肺部感染发生率为50%,慢性GVHD与21%的患者在没有GVHD的患者中。

在接受不相关的供体移植的患者中,患有慢性GVHD和HLA - 非Intidentity引起的菌血症和败血症的风险增加,并且经常发生低血管肿瘤血症。

用杜鹃花治疗慢性GVHD患者与次生肿瘤的风险增加,如皮肤和口腔粘膜的鳞状细胞癌。

硬皮病病变可导致联合挛缩,损害流动性和患者进行某些常规机身运动的能力。

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患者教育

为了减少可能加剧GVHD反应的晒伤发生率,患者应避免过度暴露在阳光下,使用防晒霜、防晒帽和适当的衣服。

患者应注意做好皮肤护理,使用保湿乳液或乳霜,防止皮肤破裂。

在接受皮质类固醇疗法的同时,应鼓励患者通过避免久坐活度和定期锻炼来保护肌肉色调和质量。

患者应避免不必要的暴露于潜在的危险感染,同时对GVHD接受高度免疫抑制治疗。不必要的暴露的实例是在园艺,在农场工作的同时吸入真菌孢子,并使用动物排泄物。

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