免疫抑制

固体器官移植复合物后免疫抑制。在过去的50年中，医学界目睹了接受器官移植患者的关心巨大进展。改善的治疗策略与更好的患者和移植物生存率有关;然而，与这些药剂相关的不良反应以及长期免疫抑制的风险对临床医生产生了许多挑战。随着免疫抑制疗法的所有成功都有义务定制治疗，以满足个体患者的特征，并平衡这些药物的风险和益处。

下面的图像描绘了免疫抑制药物的作用点。

通过移植器官延长寿命的能力长期以来一直是医生的梦想。由于手术技术不足以及免疫系统缺乏基本知识，移植的早期努力是不成功的。

皮肤和眼睛是第一个成功的移植之中。然而，更复杂的器官提出了无数问题。肾脏是第一个成功移植的那种器官。手术技术通过1933年移植尸体肾脏的不成功试图进行。免疫抑制的初步尝试是全身辐射，但所有患者都死亡。然后使用单独的类固醇，也没有成功。

随着6-巯基嘌呤(Purinethol)和硫唑嘌呤(Imuran)在20世纪60年代早期的发展，药理学免疫抑制成为治疗的标准。在20世纪60年代早期，有两项重大突破最终解决了拒绝问题。从1962年开始，将供体和受体组织紧密匹配成为可能。在1962年至1964年进行的第一次一系列初步成功的移植手术之后，硫唑嘌呤和类固醇的联合应用开始广泛使用，并在接下来的20年成为主要免疫抑制疗法的一部分。第一例人类胰腺移植手术是在1966年进行的。

随着免疫系统知识的发展，针对特定免疫调节位点的治疗成为可能。第一个多克隆抗淋巴细胞球蛋白于1967年被使用，并催生了其他多克隆和单克隆抗体的发展。环孢素(Sandimmune和后来的Neoral)是钙调磷酸酶抑制剂，于20世纪80年代被引入，与硫唑嘌呤和类固醇联合使用，被认为显著提高了移植物的存活率。环孢素大大改善了这种移植的结果。第一例成功的心肺移植是在1981年进行的。

接下来的进展是在1994年引入霉酚酸酯(CellCept)。1994年他克莫司(另一种钙调磷酸酶抑制剂)问世后，关于哪种钙调磷酸酶抑制剂更好的争论紧随其后。他克莫司在许多中心逐渐取代环孢霉素。相反，霉酚酸酯迅速地几乎普遍地取代了硫唑嘌呤。为了进一步扩大设备，大环内酯类抗生素西罗莫司(Rapamune)被开发并释放。

虽然随着这些药物的短期结果继续改善，但其给药的后果已成为激烈的审查的主题，因为敏锐地影响患者和移植物生存率的抗癌性和不利影响。

免疫抑制药物可分为诱导疗法、维持疗法和抗排斥疗法。维持免疫抑制疗法包括小分子药物(钙调磷酸酶抑制剂和抗增殖药物)、融合蛋白和糖皮质激素。也有特殊的药物，包括静脉注射免疫球蛋白，利妥昔单抗，来氟米特，eculizimab和硼替佐米。诱导免疫抑制剂包括消耗性和非消耗性蛋白药物(多克隆抗体和单克隆抗体)。

表格器官移植中免疫抑制疗法的分类(在新窗口中打开Table)

Molnar等比较了非专利免疫抑制药物在实体器官移植患者中的临床疗效和生物等效性。本研究没有发现高质量的数据显示非专利免疫抑制药物的生物等效性和临床疗效。 ^［1那2］

皮质类固醇

皮质类固醇用于诱导和维持免疫抑制，以及急性排斥反应。这些药物阻止细胞因子和血管活性物质的产生，包括白介素(IL) -1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α、趋化因子、前列腺素、主要组织相容性II类和蛋白酶。皮质类固醇作为糖皮质激素受体的激动剂，但在高剂量时，具有受体独立的作用。

糖皮质激素受体位于细胞质中与热休克蛋白组成的非活性复合物中。糖皮质激素与糖皮质激素受体的结合使糖皮质激素受体的热休克蛋白分离。形成的活性糖皮质激素-糖皮质激素受体复合物迁移到细胞核，并在许多基因的回文DNA序列上二聚。糖皮质激素受体在靶基因启动子区域的结合可以诱导或抑制基因转录本。

移植中使用的最常见的皮质类固醇是口服泼尼松龙和静脉内甲基丙醇酮。这些试剂由肝脏代谢，并由肾脏排出作为非活性代谢物。与P450抑制剂和诱导剂的药物相互作用是常见的。

皮质类固醇的不良反应包括缓解功能，骨质疏松症，缺血性坏死，白内障，葡萄糖不耐受，感染，高脂血症，高血压，消化性溃疡病，胰腺炎，肠穿孔，体重增加，精神扰动和生长限制。妊娠期据报道了患有皮质类固醇的orofacial裂缝和胎儿肾上腺抑制。

小分子药物

钙调磷酸酶抑制剂

环孢霉素

环孢霉素已成为移植免疫抑制4十年的梯度。该试剂用于诱导和维持免疫抑制。它是11个氨基酸的真菌来源的多肽和与细胞环素结合的前药;通过活性T细胞的无活性核因子的磷酸化抑制钙突蛋白磷酸酶和T细胞活化（NF-at）。因此，它可以通过钙蛋白抑制来防止产生IL-2。

给药2小时后，需要环孢素谷水平或检查水平。多种药物相互作用是可能的，主要是影响细胞色素P-450系统的药物。

环孢素的不良反应包括肾毒性(直接，继发于肾缺血;移植后2-3周，继发肾血管收缩;继发于间质性肾炎的慢性肾炎)。其他不良反应包括高钾血症、低镁血症、恶心、呕吐、腹泻、多毛、多毛、牙龈增生、皮肤改变、高脂血症、葡萄糖耐受不良、感染、恶性肿瘤、高尿酸血症和溶血性尿毒症综合征。多毛和多毛症可通过改用环孢素和他克莫司来缓解。

长期环孢菌素用于固体器官移植排斥反应的不良后果（例如，高血压，肾损伤）促使探索各种治疗方案。

他克莫司

他克莫司是一种大环内酯类抗生素，对辅助T细胞有活性，通过钙调磷酸酶抑制抑制IL-2的产生(结合到他克莫莫斯结合蛋白而不是亲环蛋白)。他克莫司:FKBP12活性复合物抑制钙调磷酸酶的效力大于相应的环孢素复合物。该药物用于维持免疫抑制和在环孢霉素治疗的难治性排斥反应患者的抢救治疗。

多种药物相互作用是可能的，主要是影响细胞色素P-450系统的药物。一项研究评估了他克莫司在原位肝移植(OLT)中的长期安全性和有效性。这项研究回顾了在1989年8月至1992年12月间进行的1000例初级olt，并以他克莫司为基础进行免疫抑制治疗。随访17 ~ 20年，患者生存率为35.8%，移植物生存率为32.6%，其中儿童生存率显著提高。移植物丢失可归因于年龄相关并发症、原发疾病复发和恶性肿瘤;很少有移植物丢失与免疫原因有关。数据表明他克莫司在OLT中是一种有效的免疫抑制剂。

不良反应类似于环孢菌素的萎缩，但具有较低的高血压发病率，高脂血症，皮肤变化，牙龈增生，移植后的新发病糖尿病的发病率更高（NODAT）和神经毒性。虽然他克莫司造成比环孢菌素的化妆品效果较少，但它会导致可逆的脱发。

哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂

Sirovimus也称为雷帕霉素，是复活节岛上发现的土耳其的大环内酯产物。该制剂用于维持性免疫抑制和慢性排斥反应。埃莫米斯是雷帕霉素类似物，具有类似的作用机制和不良影响。

西罗莫司的作用方式是以类似于他克莫司的方式结合胞浆蛋白fkbp12。与他克莫司- fkbp12复合物抑制钙调磷酸酶不同，西罗莫司- fkbp12复合物通过直接结合mTOR复合物1 (mTORC1)抑制mTOR通路。该复合物通过停止RNA的翻译和阻止DNA合成从G1期进展到S期来抑制信号3。它还能抑制IL-2和il - 4依赖的T和B细胞增殖。

类似地，西罗莫司抑制非免疫细胞的增殖和可能参与肿瘤发生的途径。西罗莫司的抗增殖作用可能在治疗癌症中发挥作用。西罗莫司被证明可以抑制肾移植患者皮肤卡波西肉瘤的进展。以西罗莫司为基础的治疗方案可降低移植后恶性肿瘤的发生率。据报道，一种基于西罗莫司的无环孢素a免疫抑制剂方案降低了纳入CONCEPT试验的肾移植受者的主动脉僵硬、血浆内皮素-1和氧化应激。

多种药物相互作用是可能的，特别是因为它的半衰期非常长。同时使用强CYP3A4/P-gp诱导剂或强CYP3A4/P-gp抑制剂可降低或增加西罗莫司浓度。当mTOR抑制剂与环孢素同时使用时，两种化合物的最大药物浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均增加。因此，建议环孢霉素和mTOR抑制剂间隔4小时服用。

与mTOR抑制剂相关的不良反应有高脂血症、血小板减少症、贫血、肺炎、口腔溃疡和腹泻。睾丸激素水平低可能导致不孕。这些制剂也可导致伤口愈合不良和淋巴囊肿的开裂形成。当与钙调磷酸酶抑制剂联合使用时，西罗莫司可增强钙调磷酸酶肾毒性。西罗莫司与蛋白尿的恶化有关。它也可能导致急性肾小管坏死延迟恢复。

虽然已经报道了患有西罗莫司的成功怀孕，但它不常规用于怀孕。

最后，西罗莫司也有血栓性血管病变的报道。对于非典型溶血性尿毒症综合征或其他形式血栓性血管病变的主要病因患者，可以考虑避免使用钙调磷酸酶，而使用西罗莫司可能“降低”溶血性尿毒症综合征复发的发生率。

核苷酸合成抑制剂（嘌呤合成[IMDH]抑制剂）

霉酚酸的酸

霉酚酸的酸抑制肌苷单磷酸脱氢酶(IMDH;并损害B细胞和t细胞的增殖，保留其他快速分裂的细胞(因为鸟苷在其他细胞中存在抢救途径)。该制剂用于维持性免疫抑制和慢性排斥反应。

不利影响包括恶心，呕吐，腹泻，白细胞减少症，贫血和血小板减少症。

在目前的实践中，Tacrolimus和Mycophenolate Mofetil被认为比环孢菌素A和霉酚酸酯Mofetil更有效，但最近的研究挑战了这种假设。对于抗癌细胞球蛋白和类固醇，临床疑似急性排斥反应在环孢菌素A // AzathioLine和Tacrolimus /霉酚酸酯MoFetil臂之间没有区别。环孢菌素A / AzAthioprine允许低急性排斥率，但Tacrolimus / Mycophenolate Mofetil似乎是关于严重的二次结果的更好的方案。

在长期进行的患者队列中，霉酚酸酯Mofetil似乎对预防同种异体移植排斥事件和心脏移植早期冠状动脉的发育高度有效。尽管与霉酚酸酯MoFetil疗法有更多的感染发生，但Mycophenolate Mofetil也显着改善了心脏移植受体的存活率。

一项来自1998年至2006年全国成人单独肾移植受者数据库的研究评估了患者死亡、移植物丢失、并发症和肾功能。霉酚酸酯组与硫唑嘌呤组的1年急性排斥反应率降低(10% vs 13%，P< . 01);1年的恶性肿瘤、肾功能或BK病毒感染没有统计学意义的差异。主要发现表明霉酚酸酯与改善预后的关系在同时接受他克莫司的患者中可能不明显。

与Tacromus / Azathihine与IL-2抑制剂感应治疗相比，肺移植在分配给环磷酰胺/霉酚酸酯的那些之间没有意外地变化后果。

回顾性研究表明，尽管早期抑制率高，但霉酚酸酯救援治疗改善了与氮素嘌呤相比的长期肾移植存活率，避免了急性排斥对移植物存活的负面影响。

在一项关于尸体肾移植的研究中，使用霉酚酸酯治疗的患者发生巨细胞病毒疾病的风险增加。然而，与硫唑嘌呤组相比，病程较轻，且较少伴有肾功能恶化。

这项霉酚酸酯、保留类固醇、多中心、前瞻性、随机、平行组试验比较了尸体肾移植受者的急性排斥和不良事件。该研究得出结论，在接受尸体肾脏移植的患者中，给予环孢菌素微乳剂，霉酚酸酯在预防急性排斥反应方面没有硫唑嘌呤的优势，而且价格大约是硫唑嘌呤的15倍。

通过同时施用Tacrolimus，增加了槽水平和AUC值。

肠涂有霉霉素钠（EC-MPS）

EC-MPS引入时胃肠道不良反应的报道较少。胰肾联合移植后急性非感染性腹泻与糖尿病病程长短及霉酚酸前体霉酚酸的处方有关。优先使用EC-MPS与霉酚酸酯相比，减少剂量的必要性更低，急性腹泻发作的严重程度更低，尽管减少剂量与急性肾排斥反应发作的相关性相同。

临床试验包括临床试验，包括临床试验（MyProms），已经开始在2种药物之间展示类似的临床结果（例如，拒绝率）。

mizoribine.

Mizoribine已经被证明通过抑制酶IMDH而耗尽这些细胞的鸟嘌呤核糖核酸来抑制t淋巴细胞的增殖。抑制鸟嘌呤核糖核酸生物合成似乎是抑制t细胞活化后增殖反应的一种新的、可能更有选择性的机制。它的使用在北美还没有得到批准。它在日本被广泛使用。

多中心，随机临床试验表明，Mizoribine的疗效和安全性类似且统计学上不逊于霉酚酸酯MoFetil与Tacrolimus的联合治疗。Mizoribine Group（含量）在尿酸水平显着升高（P= .002)。病例报告描述急性肾损害由于尿酸肾病。

Leflunomide

leflunomide是一种合成异恶唑 - 衍生物，具有免疫抑制和抗病毒性质。它已经在耐药CMV感染或BK病毒肾病中或肾移植受者的设置中使用了非标签，或者具有慢性同种异体移植功能障碍。

它在移植中的应用需要一个前瞻性随机试验。在密切监测下谨慎使用可消除BK病毒或巨细胞病毒感染。目前不推荐将其作为替代霉酚酸酯莫非替或西罗莫司的一线药物。

不能忽视肝毒性和溶血性贫血等不良反应。

AzathioLine.

AzathioLine.是在器官移植中使用的第一种免疫抑制剂，并为其开发商提供了1988年诺贝尔奖的份额。它是一种抗体标菌前药，其将6-巯基嘌呤转化为金属蛋白酶的组织抑制剂，其转化为干扰DNA合成的硫核苷酸核苷酸。其他可能的机制包括将共刺激转化为凋亡信号。它用于维持免疫抑制;然而，在引入环孢菌后，它成为了第二线药物。

Azathioprine的不良反应包括白细胞减少症，血小板减少症和肝脏毒性。yoreelosuppresspects与使用时成为一个严重的问题别嘌呤醇．在用Allopurinol施用和撤出类固醇时，应减少偶氮唑的剂量。必须监测完整的血细胞计数和胰腺和肝酶水平。骨髓抑制可以通过毒品停药来改善。杜鹃肼与环孢菌素和躯干血素相容。Azathioprine用于移植的用途已被北美的霉酚酸酯莫德尔替代。

一项对高危同种异体肾移植受者接受环孢素免疫抑制后从霉酚酸酯转化为硫唑嘌呤的研究结果表明，即使在高危肾移植中，1年后从霉酚酸酯转化为硫唑嘌呤是安全的。正常血清肌酐和无蛋白尿是鉴别这种转换后发生急性排斥反应的低风险患者的良好筛选参数。

成本比较表明，杜鹃花比霉酚酸甲酸酯更便宜6-10倍。在基于Tacolimus的免疫抑制中，Azathioprine可以像霉酚酸酯一样良好，作为患者肾移植的维持免疫抑制药物。

在心脏移植患者中，霉酚酸酯MOFETil的随机，双盲，受控试验的3年结果显示出移植冠状动脉血管病的定量冠状动脉血管造影测量治疗之间没有显着差异。在唑丙胺基团中，充血性心力衰竭，心房心律失常和白细胞减少症更常见，而腹泻，食管炎，单纯疱疹感染，疱疹感染疱疹感染和CMV感染在霉酚酸酯治疗患者中更常见。

霉酚酸酸是否提供与肾移植后偶氮嘌呤相当的存活益处的考虑因素正在增加。抗体粘土，偶氮嘌呤或霉酚酸酸的类型与移植后5年的任何安全性或功效结果无关，表明AzathioPrine仍然是接受躯干和类固醇的低风险肾移植受体的可行选择。

生物制剂

生物制剂是多克隆抗体和单克隆抗体，常用于诱导免疫抑制或治疗排斥反应的移植。用于诱导治疗的3种抗体是淋巴细胞消耗剂:(1)抗胸腺细胞球蛋白(antithycyte globulin)，(2)阿仑单抗(alemtuzumab)，(3)非消耗性巴利昔单抗。历史上，免疫抑制剂的选择仅仅是基于预防排斥反应的有效性。在当前的移植时代，在移植社区中，根据对每个患者的风险-收益考虑来选择诱导治疗是现在的普遍做法。

20世纪70年代，多克隆抗淋巴细胞抗体首次成功应用于器官移植;然而，10年后，单克隆抗体作为一种新的免疫抑制剂出现在移植中，具有靶向引起急性排斥反应的高度特异性免疫细胞的潜力。一些已经证明了其有效性，如识别CD3-和cd25阳性T细胞的单克隆抗体，并已在临床试验中得到广泛研究。其他的，如针对CD52和CD20的单克隆抗体，仍在研究中;最后,下一个挑战是,基于改进的理解机制的免疫识别和同种异体移植物排斥反应,使用这些单克隆抗体单独或结合标准免疫抑制方案控制外源的响应达到抗原公差所需的实体器官移植。

多克隆抗体(抗胸腺细胞球蛋白)

抗胸腺细胞球蛋白已广泛应用于实体器官移植的诱导、免疫抑制和急性排斥反应的治疗。这些制剂是通过向动物(兔子或马)注射人淋巴细胞而获得的，然后收获并纯化产生的抗体。多克隆抗体诱导淋巴细胞的补体溶解和淋巴细胞被网状内皮系统摄取，并掩盖淋巴细胞表面受体。准备工作包括马antithymocyte球蛋白(Atgam)和兔antithymocyte球蛋白抗胸腺细胞球蛋白组有(ATG)。虽然ATG是最常用的药剂，但马制剂在历史上也曾被使用过。

大多数方案涉及5-7天的静脉内施用胸腺蛋白，用于诱导免疫抑制或治疗皮质类固醇抗拒或抗体介导的排斥反应。

胸腺球蛋白是一种多克隆抗体，在过去的40年里一直被用于移植领域。胸腺球蛋白缺乏肾毒性(不像钙调磷酸酶抑制剂)，这可能使它在移植后的早期成为一种有益的诱导治疗。结合末端补体激活抑制剂，它已被证明在交叉匹配阳性移植中是有益的。

胸腺球蛋白可能提供更好的防止急性排斥并改善患者和移植物存活，但可能导致更多的CMV感染和后翻透恶性肿瘤。胸腺嘧啶导致白细胞耗竭更延迟恢复。特别重要的是将抗病毒治疗添加到接受患者作为感应治疗的患者的治疗方案。

由于多克隆制剂是异种蛋白，不良反应包括发热和寒战。其他不良反应有血小板减少，白细胞减少，溶血，呼吸窘迫，血清病和过敏症．胸腺球蛋白很少导致成人呼吸窘迫综合症。用类固醇改善一些不利影响，对乙酰氨基酚， 和二维氯胺．高平均剂量的抗腹细胞免疫球蛋白与非霍奇金淋巴瘤的风险增加有关。

注射胸腺球蛋白与凝血功能障碍有关。在这一高危人群中，采用国际标准化比率筛查方案和积极输血方案，可避免与凝血病相关的出血并发症。

小鼠抗cd3单克隆抗体

Muromonab-CD3(OKT3)是一种小鼠t细胞受体CD3部分的免疫球蛋白2A克隆单克隆抗体。它会阻碍t细胞的功能，并限制与其他组织或细胞的反应。这种药物用于诱导和急性排斥反应(初级治疗或类固醇抵抗)。在给予muromonab-CD3后不久，T细胞由于调理作用和随后被网状内皮系统清除而从循环中消失。

不良反应包括细胞因子释放综合征(如发热、呼吸困难、喘息、头痛、低血压)和肺水肿。避免给高容量患者用药尤其重要，虽然肺水肿也可能发生在低容量患者。这种治疗需要在用药前使用类固醇(前2剂)、对乙酰氨基酚和苯海拉明以避免细胞因子释放综合征。它的治疗效果可以通过使用CD3抗原检测来监测。

Muromonab-CD3在人体中是免疫原性的，大约50％的患者在治疗过程后对其进行抗体，降低后续课程的疗效。

在Muromonab-CD3给药后报道了后移植淋巴抑制性疾病。

人源化单克隆抗cd52抗体(阿仑单抗)

Alemtuzumab（Campath-1H）是针对CD52的人源化单克隆抗体，是目前正在作为固体器官移植的诱导剂评价的淋巴细胞消耗剂。Alemtuzumab已被用于实体器官移植的非标签研究。CD52，25至29-kd膜蛋白，并在所有B和T细胞上以及大多数巨噬细胞和自然杀伤细胞。与其他感应剂相比，Alemtuzumab具有强大的羽毛性能和有利的成本概况。治疗结果是淋巴细胞的快速有效枯竭，可能需要几个月的时间才能恢复到预体水平。

对42例儿童连续活体供肾移植的阿仑单抗诱导和他克莫司单药治疗进行了分析。无患者出现抗体介导的排斥反应。16例(38%)患者尝试他克莫司单药治疗，12例(26%)患者成功。所有患者均未使用类固醇。无组织浸润性CMV疾病或感染，无BK/多瘤病毒肾病，无移植后增生性疾病。这项研究揭示了这种方法在儿童受者中的4年的安全性和有效性。

阿仑单抗诱导在死亡的供肾移植中被发现是安全的，患者和移植物在1年的生存率都令人满意。阿仑单抗诱导被发现是安全的，甚至对扩大标准的供体肾移植受者。未发生严重不良事件;无高脂血症和新发糖尿病。无急性排斥反应。3例(27%)感染并发症患者出现心包结核、尿路感染或侵袭性肺曲霉病。2例(18%)移植后淋巴增生性疾病在本研究随访期间被诊断。总的来说，患者和移植物的生存率均为91%。

在200例活体供体肾移植中，阿仑单抗诱导和他克莫司单药治疗3年随访显示，精算1年、2年和3年的患者和移植物存活率分别为99%、98%、96.4%和90.8%、93.3%、86.3%。50例(25%)受者共发生89次急性细胞排斥反应。大约88.7%的急性细胞排斥反应是Banff 1，其中82%是类固醇敏感。9例(4.5%)受者出现抗体介导的排斥反应。约76.5%的患者已经断奶，但目前只有46%的患者接受间隔剂量(qod或更少)的他克莫司单药治疗，94.4%的患者从移植时起就一直没有使用类固醇。感染并发症少见。

国家登记数据显示，将淋巴细胞耗竭抗体诱导疗法纳入实体器官移植免疫抑制方案的趋势。总的来说，阿仑单抗的耐受性很好，在移植后的前6个月内大大降低了非致敏受者的急性排斥反应的风险。几乎没有证据支持它独特地促进耐受性的观点，而且越来越多的证据表明，它在异源敏感的环境中是无效的。阿仑单抗治疗的患者明显仍依赖于维持性免疫抑制。需要长期结果数据来确定维持治疗的规模和类型，以最佳地利用阿仑单抗的消耗效应。

使用阿仑单抗作为肾移植的诱导免疫抑制，引入了长期他克莫司单药治疗的可能性，避免了皮质类固醇和霉酚酸酯的维持。肾移植，阿仑单抗诱导后，他克莫司单药治疗导致良好的移植物和患者结果，与巴利昔单抗诱导和他克莫司/霉酚酸酯维持1年相比，没有发现重大差异。研究表明，阿仑单抗诱导与4个月和12个月的延迟炎症相关，但这种炎症似乎没有对肾小球滤过率或移植物存活产生负面影响。

Alemtuzumab的不良反应包括轻度细胞因子释放综合征，中性粒细胞贫症，贫血，特质Pancytopenia，自身免疫疾病（例如，溶血性贫血），血小板减少症和甲状腺疾病。需要进一步的受控试验来建立安全性和疗效。在包括1350名肾移植受者（2001年至2009年之间）的回顾性研究中评估了与免疫缺陷相关恶性肿瘤的风险。该研究得出结论，除非非含有非蛋白质皮肤癌和在60天内发生的癌症后发生后，与无感应治疗相比，Alemtuzumab诱导与肾移植的增加后癌症发生不相关，与胸腺蛋白相比，与癌症发病率降低。

单克隆抗CD25抗体

Basiliximab.(Simulect)和daclizumab (Zenapax)是嵌合和人源化的针对IL-2受体(CD25)的抗单克隆抗体。临床上，这两种药物非常相似，都用于诱导。这些药物结合活化的T细胞上的IL-2受体α-链(CD25抗原)，耗尽它们并抑制IL-2诱导的T细胞活化。由于使用减少和其他有效疗法的出现，Daclizumab已退出美国市场。

这些药物的不良反应发生率很低，尽管有关于巴利昔单抗过敏反应的报道，尽管很少。巴利昔单抗诱导治疗需要2剂，不需要监测。daclizumab诱导需要5剂，但2剂就足够了;不需要监控。

Anti-CD20抗体

Rituximab（抗CD20单克隆抗体）消除了大多数B细胞，并被批准用于治疗难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤，包括器官移植受者中的一些后翻膜淋巴抑制性疾病。Rituximab与维持免疫抑制药物，浆术和静脉内免疫球蛋白组合使用脱蛋白标签，以抑制移植受者中的有害血液反应。虽然血浆细胞通常是CD20阴性，但许多是短暂的并且需要从CD20阳性前体替换。因此，CD20阳性细胞的耗竭确实减少了一些抗体反应。CD20阳性B细胞可以充当继发抗原呈递细胞，这引发了Rituximab可以改善T细胞应答的可能性。

利妥昔单抗的适应症外应用包括治疗抗体介导的排斥反应和可能严重的t细胞介导的排斥反应，以及移植前对预制同种异体抗体的抑制。同样，需要进行对照试验。

抗体介导的排斥反应是晚期肾移植失败的主要原因。虽然血浆置换从循环中去除同种异体抗体(供体特异性抗体)是有效的，但同种异体抗体反弹合成也可能发生。

脾切除术用于脱敏方案中用于Abo-Trompative移植物和抗体介导的抑制难治性对常规处理。还使用的是靶向血浆细胞，B细胞和补体级联的试剂，其分别是硼替佐米，利妥昔单抗和生态蛋白。

lea29y.

LEA29Y是第二代cytotoxic-T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)免疫球蛋白是一种融合蛋白结合CTLA-4(吸引CD80和CD86)和免疫球蛋白g的Fc部分LEA29Y试验介绍了长期使用的概念nondepleting蛋白质的免疫抑制药物,以减少对有毒的依赖小分子免疫抑制药物。

阶段

移植患者的免疫抑制治疗从围绕后，移植后立即开始于诱导阶段。然后继续维持治疗，然后继续为同种异体移植物的使用寿命。诱导和维护策略在特定剂量或剂量下使用不同的药物，以实现目标治疗水平，使移植患者长期移植存活的最佳希望。

维持免疫抑制是预防移植物生命中急性和慢性排斥反应的关键。

主要免疫抑制药物

钙调磷酸酶抑制剂

这些制剂与结合蛋白结合抑制钙调磷酸酶的活性。这可以抑制IL-2，而IL-2是辅助T细胞增殖的关键环节。钙调磷酸酶正常作用于活化的T细胞的核因子。然后这个因子迁移到细胞核开始IL-2的转录。研究表明，环孢素和他克莫司与移植物存活率相似，但一些研究表明，使用他克莫司的排斥反应发生率较低。 ^［3.那4］

器官共享联合网络(United Network for Organ Sharing)最近的数据显示，超过50%的新移植患者开始使用他克莫司(80%的肝脏和胰腺移植患者，65%的肾脏移植患者，小于50%的心肺移植患者)。尽管很少有资料比较环孢素和他克莫司治疗的患者的长期移植物存活率，但最近的数据显示，与环孢素(Neoral)治疗的患者相比，他克莫司治疗的患者肾小球滤过率(GFR)下降速度较慢。这是否能提高移植物的存活率还有待证实。 ^［5］

必须仔细监测环孢菌素和他克莫司的水平。在接受他克莫司的患者患者中，槽水平似乎与药物暴露良好。最初，水平可以保持在10-20ng / ml的范围内，但在3个月后，水平较低（5-10 ng / ml）以降低肾毒性的风险。争议继续监测环孢菌素水平的最佳方法。一段时间已经使用了低谷;然而，当前数据表明剂量（C2监测）后2小时的水平可能更反射药物暴露，特别是与微乳液制剂（乳房）。

一项研究研究了活体供体移植，比较了环孢素和霉酚酸酯与他克莫司和霉酚酸酯。2年移植物存活率有利于环孢素组，但实际移植物存活率差异仅为2.1%。合作移植研究报告，包括环孢素和他克莫司方案，移植体3年生存率超过80%。 ^［6］

辅助剂

这些药物通常与钙调磷酸酶抑制剂联合使用，包括类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和西罗莫司。目前，大多数方案使用钙调磷酸酶抑制剂和类固醇，或不使用霉酚酸酯。辅助剂的使用使临床医生能够实现充分的免疫抑制，同时减少单个药物的剂量和毒性。

几项临床试验表明，与硫唑嘌呤相比，霉酚酸酯在肾移植受者的免疫抑制中发挥了重要作用，显著降低了急性细胞排斥反应的发生率，并减少了1年治疗失败的发生率。正在进行的长期研究表明霉酚酸酯也可以降低慢性排斥反应的发生率。 ^［3.那7］

西罗莫司在对抗急性细胞排斥反应和挽救免疫抑制方面表现出了巨大的潜力。目前的研究表明，与硫唑嘌呤相比，西罗莫司可显著降低急性排斥反应，改善患者和移植物的生存。目前正在研究西罗莫司和霉酚酸酯的联合用药。 ^［7］一项环孢素、西罗莫司和泼尼松在相关活体肾移植患者中的单中心试验表明，与历史数据相比，急性排斥反应发生率降低。急性排斥反应发生率为7.5%，其中非裔美国人的排斥反应发生率为12%。 ^［8］

用于避免早期急性排斥反应的两种诱导策略是(1)基于抗体的治疗和(2)积极的早期免疫抑制。

• 基于抗体的治疗:该疗法使用单克隆抗体(如muromonab-CD3)或多克隆抗体或抗cd25抗体(如basiliximab, daclizumab)，并在移植后早期给予(至8周)。基于抗体的治疗可避免或减少钙调磷酸酶抑制剂的剂量，可能降低肾毒性的风险。尽管抗cd25抗体可能需要同时给予钙调磷酸酶抑制剂，但所有药物都能有效预防急性排斥反应。多克隆抗体和单克隆抗体的不良反应限制了它们在某些患者中的应用。排斥反应高危的患者可接受兔抗胸腺细胞球蛋白(Thymoglobulin)治疗。

• 积极的早期免疫抑制：这种治疗使用更高剂量的维持药物来达到移植后不久的免疫抑制作用。大约50％的患者在移植时没有接受抗体治疗。最高剂量的钙素抑制剂将患者占肾毒性的风险增加，并且可能不是在最高拒绝风险的患者的最佳策略。

拒绝

急性

用于治疗急性排斥反应的三种药物是:(1)类固醇，(2)抗胸腺细胞球蛋白，(3)单核细胞- cd3。

• 类固醇：这些药剂是急性排斥事件的治疗方法，防止通过巨噬细胞释放IL-1并通过辅助T细胞阻断IL-2的合成。类固醇还具有抗炎性质。典型的剂量为3-5mg / kg / d，3-5天，然后逐渐逐渐变致饲料剂量。类固醇反转60-75％的排斥事件。

• 抗胸腺细胞球蛋白:这种药物结合所有循环中的T淋巴细胞和B淋巴细胞，然后被网状内皮系统溶解或吞噬。抗胸腺细胞球蛋白的作用与单核细胞cd3相似。它是保留类固醇耐药急性排斥反应继发成本，毒性和药物抗体的发展。

• Muromonab-CD3:这种药物取代抗原受体的T3分子，捕获所有成熟T细胞，并阻止异体抗原识别。首次急性排斥反应的逆转率为94%。Muromonab-CD3有时被用作严重血管排斥反应的一线药物。人类抗尿抗体的发展允许CD3 T细胞的重新出现，这可能会降低muromonab-CD3的疗效，需要更高的剂量(增加感染的风险)。对于复发性排斥，可以给予第二个疗程的muromonab-CD3，尽管重复治疗可能与抗小鼠抗体的产生有关。复发的成功率约为40-50%。

慢性

除非免疫抑制不足是排斥反应的原因，否则改变免疫抑制治疗通常不能有效逆转慢性排斥反应。目前正在研究在霉酚酸酯中加入西罗莫司以确定疗效。 ^［7］对于接受西罗莫司治疗的移植患者的长期数据显示慢性排斥反应率为14%，这远远低于传统报道的环孢霉素治疗方案。 ^［9］

目前，控制血压、治疗高脂血症和控制糖尿病是移植物保存治疗的主要内容。

类固醇与类固醇的协议

已知的长期接触类固醇的毒性已经促使无类固醇免疫抑制方案的发展。停用或避免使用类固醇的好处包括儿童的正常生长、改善血脂、改善血压、更好的血糖控制和降低骨病风险。

环孢霉素的发展促使人们尝试开发无类固醇治疗方案。最初，患者接受环孢素单药治疗效果良好。随着时间的推移，50%的患者需要类固醇，通常是急性排斥反应。最近，一项对丹麦100名接受无类固醇移植方案的患者的随访研究显示，1年移植存活率为97%，4年存活率为82%。毫无疑问，需要强有力的随机研究来证明这些方案的有效性和安全性。 ^［10］

在一个随机试验的15年后，Woodle等人发现随着皮质类固醇治疗的移植患者与皮质类固醇治疗的一部分和未接受皮质类固醇的那些，没有显着差异。该研究包括385个成年肾移植受者，患者低至中度免疫风险。 ^［11］

在移植患者中，类固醇停药已被用作避免类固醇不良反应的策略。最近的数据显示，使用环孢霉素治疗方案而停用类固醇的患者发生排斥反应的风险更高。在他克莫司可用后，该药物的方案显示，6个月后停用类固醇的成功率为80%。最近，有研究显示，在服用他克莫司的患者中，快速类固醇停药(超过1-2周)与3-6个月后停药的患者的移植物存活率相似。

在非裔美国患者中，急性排斥反应的风险很高;因此，类固醇减量疗法是被禁止的。在一项早期研究中，西罗莫司与他克莫司联合使用，然后在3个月后使用类固醇缓减剂，在非裔美国人中导致了可接受的排斥率。 ^［12］Sirolimus和Mycophenolate Mofetil在类固醇的协议中的作用尚未确定，尽管未来看起来很有希望更多地使用类固醇的方案。

钙碱抑制剂的方案

由于归因于钙蛋白抑制剂的急性和慢性肾毒性的风险，所以可以理想地发展不含这些药剂的方案。 ^［13］已经研究了使用西罗莫司，霉酚酸酯，抗CD25抗体，以确定是否可以在不存在钙蛋白抑制剂的情况下以当前速率保持接枝存活和急性排斥率。

环孢霉素的停药已在几项试验中进行了研究。虽然停用环孢霉素的患者与继续使用环孢霉素的患者的长期移植物生存率相似，但停用组的急性排斥反应发生率较高。西罗莫司的加入已经在这些撤药方案中使用，并在2年随访中提示肾功能改善。停药组的急性排斥反应率再次升高。

已经研究了许多其他方案，以尽量减少接触钙调磷酸酶抑制剂。有希望的方案包括西罗莫司、霉酚酸酯和类固醇或抗cd25抗体、西罗莫司、霉酚酸酯和类固醇的组合。一项研究表明，belatacept联合霉酚酸酯或belatacept联合西罗莫司可提供初级免疫抑制，急性排斥反应发生率可接受，与tac方案相比，可改善肾功能，并可避免钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇。 ^［14］这些方案显示了可接受的移植物存活率和急性排斥反应率，尽管研究规模很小，需要进一步的研究。简而言之，多种疗法已被证明是有效的。

治疗长度

虽然诱导耐受性可能允许在未来撤回免疫抑制，此时，免疫抑制药物似乎是移植器官的寿命所必需的。在移植后20年后，在药物治疗后发生急性细胞排斥剧集。对于稳定接枝功能的患者，治疗方案的个体组分可以逐渐减少或完全停止;然而，在大多数患者中，必须继续一定程度的免疫抑制。一些严重的耐药性或与免疫抑制剂有害的患者需要停止这些药物。

怀孕

目前的数据表明，环孢素、硫唑嘌呤和类固醇治疗方案与低出生缺陷率有关，尽管患者使用高危妊娠策略治疗。然而，也要注意，有过移植经历的父母所生的孩子通常胎龄较小。初步数据也表明他克莫司的安全性。霉酚酸酯的动物数据和一些早期的人类研究表明对胎儿发育有不良影响。目前，关于西罗莫司与妊娠的数据很少。

感染和恶性问题

越来越多的人认识到与免疫抑制相关的问题是BK病毒肾病。这种病毒是人类乳头状瘤病毒家族的一员，生活在人类泌尿生殖道，并在一些免疫抑制的患者中复制，导致同种异体移植功能障碍。虽然西多福韦和来氟米特等抗病毒药物对BK病毒有效，但治疗的主要方法是减少免疫抑制。在一项178例胰肾移植受者的研究中，BK病毒肾病的发生率很低(1.1%)，并且没有明显的异体胰腺移植功能障碍的证据。同时发生的同种异体肾排斥反应采用脉冲类固醇治疗和减少免疫抑制，在一个病人中，使用来氟米特，有意义的，虽然不完全，实现了肾功能恢复。 ^［15］研究了与这种剂量减少的急性同种异体移植抑制的风险。 ^［16］

一项研究的结果发现，使用PCR的多月BK病毒肾病（PVN）的月每月筛查的组合以及免疫疗法的适度降低是防止PVN的安全有效，并且可以显着降低肾移植患者的巨细胞病毒和Epstein-Barr病毒． ^［17］

另一项研究结果发现，在移植肾后的前6个月每月进行核酸检测和立即减少免疫抑制对预防病毒血症患者BK多瘤病毒肾病(BKVN)是有效的。 ^［18］

尽管使用预防措施，但机会性感染仍然是免疫功能性患者的重要风险。暴露于病毒等Epstein-Barr病毒（EBV），巨细胞病毒(CMV),单纯疱疹病毒， 和人乳头状瘤病毒使供体处于感染的危险中，并可能在以后发生恶性肿瘤。

在普及的前3个月内使用抗病毒预防，CMV的发生率降低;在停止预防后，在缺乏预防遗体血症的情况下，治疗的先发制体监测和启动仍然被证明是降低晚期CMV疾病风险的策略。 ^［19］约27%因移植器官功能正常而死亡的患者的死因与感染性或恶性并发症有关。 ^［20.］这突出了需要适当的免疫抑制来平衡移植功能和治疗相关并发症方面的问题。

的淋巴增殖性疾病具有重要的意义（PTLD）在移植群体中越来越担心。其中大多数是B细胞来源，与EBV感染有关。患者存在于夜间汗水，Frees和减肥等宪法症状。也可以看到肌酐水平的急性升高，类似于急性同种异体移植物排斥。PTLD的危险因素包括初级EBV感染; ^［21］使用环孢菌素，躯干蛋白和MMF;和接触抗肾小球球蛋白（ATG）或OKT3。治疗方案包括减少或停止免疫抑制，随着泼尼松的增加而减少排斥风险。 ^［21］需要进一步研究西罗莫司和利妥昔单抗的疗效，以确定它们的具体作用。