低钙血症

一个体重70公斤的人体内约有1.2公斤钙，其中99%以上以羟基磷灰石的形式储存在骨骼中。只有不到1% (5-6 g)位于细胞内和细胞外腔，只有1.3 g位于细胞外腔。血浆中总钙浓度为4.5-5.1 mEq/L (9-10.2 mg/dL)。50%的血浆钙被电离，40%与蛋白质结合(其中90%与白蛋白结合)，10%与阴离子(如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硫酸盐)结合循环。

在pH为7.4的血浆中，每克白蛋白结合0.8 mg/dL的钙。这种键依赖于白蛋白的羧基，并且高度依赖ph值。急性酸中毒会降低钙与白蛋白的结合，而碱血症会增加结合，从而降低电离钙。临床体征和症状仅在电离钙浓度下降时观察到(正常为4.5-5.5 mg/dL)。 ^［2，3.］

钙调节对正常的细胞功能、神经传递、膜稳定、骨骼结构、血液凝固和细胞内信号传导至关重要。这种二价阳离子的基本功能继续被阐明，特别是在头部损伤/中风和心肺疾病。

电离钙是正常生理过程所必需的血浆组分。在神经肌肉系统中，离子钙促进神经传导、肌肉收缩和肌肉放松。钙是骨矿化所必需的，也是内分泌器官激素分泌的重要辅助因子。在细胞水平上，钙是离子转运和膜完整性的重要调节剂。

钙的周转量估计为10-20 mEq/天。每天大约500毫克的钙会从骨骼中去除，然后由等量的钙补充。正常情况下，肠道吸收的钙与尿钙排泄量相匹配。尽管钙的流量很大，但由于甲状旁腺激素(PTH)、维生素D和降钙素通过复杂的反馈循环严格控制，电离钙的水平保持稳定。这些化合物主要作用于骨骼、肾脏和胃肠道部位。钙水平也会受到镁和磷的影响。 ^［4］

甲状旁腺激素刺激破骨细胞骨重吸收和远端管状钙重吸收，并介导1,25-二羟基维生素D (1,25[OH])₂D)肠道钙吸收。 ^［5］维生素D刺激肠道对钙的吸收，调节主细胞释放甲状旁腺激素，并介导甲状旁腺激素刺激的骨再吸收。降钙素通过靶向骨、肾和胃肠道损失来降低钙。

甲状旁腺对电离血清钙的变化有显著的敏感性。这些变化被钙感应受体(CaSR)识别，这是一种连接到g蛋白的7跨膜受体，具有较大的细胞外氨基末端区域。钙结合到CaSR诱导磷脂酶C的激活和抑制甲状旁腺激素的分泌。另一方面，钙的轻微减少会刺激甲状旁腺的主要细胞分泌甲状旁腺激素。

CaSR在甲状旁腺激素分泌中起关键作用。CaSR功能的丧失会导致病理状态，如家族性低钙高钙血症和新生儿重度甲状旁腺功能亢进。在肾功能衰竭时，CaSR激动剂抑制甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺生长的进展。

细胞外到细胞内梯度维持稳态，这很大程度上是由于细胞内丰富的高能磷酸盐。细胞内钙调节环磷酸腺苷(cAMP)介导的信使系统和大多数细胞器功能。离子泵控制水平。细胞外钙水平维持在8.7-10.4 mg/dL。这种变化取决于血清pH值、蛋白质和阴离子水平，以及钙调节激素功能。

血清总钙降低的患者可能不是“真正的”低钙血症，低钙血症被定义为电离钙减少。血清总钙的降低可由继发于肝病、肾病综合征或营养不良的白蛋白降低引起。

低钙血症会引起神经肌肉过敏和手足搐搦。碱血症由于电离钙的减少而引起手足搐搦，而酸血症则具有保护作用。这种病理生理学在低钙血症的肾功能衰竭患者中很重要，因为酸血症的迅速纠正或碱血症的发展可能会引发手足搐搦。 ^{［6，7，8］}

低钙血症的原因包括以下几点:

• 低白蛋白血症
• 低镁症
• 高磷血症
• 多因素增强蛋白质结合和阴离子螯合
• 药物治疗效果
• 手术效果
• 甲状旁腺激素缺乏或抗性
• 维生素D缺乏或抗性

低白蛋白血症

低蛋白血症是低钙血症最常见的病因。病因包括肝硬化、肾病、营养不良、烧伤、慢性疾病和败血症。在危重患者中，低钙水平可能只是由于低白蛋白血症，这没有临床意义，因为活性部分(电离)不受影响。然而，为了防止错过第二次低钙疾病，当白蛋白水平低时测量电离钙水平。

在低钙血症患者中，测定血清白蛋白对于区分真正的低钙血症(包括电离血清钙的减少)和人为的低钙血症(指总钙的减少，但不是电离钙的减少)至关重要。为了纠正低白蛋白血症，在白蛋白低于4.0 g/dL时，每降低1.0 g/dL，血清总钙就增加0.8 mg/dL。

甲状旁腺与荷尔蒙相关的低钙血症

甲状旁腺功能减退症可以是遗传性的，也可以是后天的。遗传性和获得性甲状旁腺功能减退症具有相同的症状，但遗传性甲状旁腺功能减退症往往是逐渐发病的。 ^［9］

获得性甲状旁腺功能减退可能由以下原因引起:

• 颈部照射/放射碘治疗 ^［10］
• 透析病人甲状旁腺切除术后 ^［11］
• 无意的手术切除(可以是暂时的或永久的)
• 浸润性疾病(如血色素沉着病、肉芽肿性疾病[结节病]、地中海贫血、淀粉样变或转移性恶性浸润

迟发性甲状旁腺功能减退可被视为涉及卵巢衰竭和肾上腺衰竭的复杂自身免疫性疾病的一部分。粘膜皮肤念珠菌病、脱发、白癜风和恶性贫血与这种疾病有关，被称为多腺自身免疫性疾病(PGA I)。

遗传性甲状旁腺功能减退症可以是家族性的，也可以是散发性的，它可以单独发生，也可以与其他内分泌表现相关。家族性形式包括常染色体显性和常染色体隐性，以及早期发病的性别连锁形式，该基因位于X染色体的长臂上。

散发性迟发甲状旁腺功能减退症是几种遗传综合征的特征。这些综合征及其相关特征如下:

• 迪乔治综合征:先天性心脏病，腭裂/唇裂，畸形相
• 卡恩斯-塞尔综合征:心脏传导阻滞、色素性视网膜炎和眼肌麻痹
• 肯尼-凯菲综合征:长骨髓质狭窄和生长迟缓

Pseudohypoparathyroidism

假性甲状旁腺功能减退的特点是器官末端抵抗甲状旁腺激素的影响。甲状旁腺激素与甲状旁腺激素受体结合，甲状旁腺激素受体通过鸟嘌呤核苷酸调节蛋白(Gs)激活cAMP。这些蛋白质由α、β和γ亚基组成。

假性甲状旁腺功能减退症分为I型和II型。I型又进一步细分为Ia、Ib和Ic。 ^［9］

Ia型

Ia型假性甲状旁腺功能减退是由于g - α蛋白的减少。该疾病包括假性甲状旁腺功能减退的生化特征，以及Albright遗传性骨营养不良(AHO)的以下躯体特征:

• 身材矮小
• 精神发育迟滞
• 肥胖
• 圆形的脸
• Brachymetacarpia
• Brachymetatarsia
• 皮下骨形成

AHO的实验室检查结果包括低钙血症、高磷血症(甲状旁腺激素水平正常或高)和低骨化三醇。维生素D可能由于磷水平升高和甲状旁腺激素对25-羟基维生素D 1- α -羟化酶的刺激减少而降低。低骨化三醇水平反过来可能导致骨骼中甲状旁腺激素的高钙效应的抵抗。

gs - α蛋白的缺陷不仅限于甲状旁腺激素的作用，还会影响其他激素系统(如对胰高血糖素、促甲状腺激素、促性腺激素的抵抗)。Gs-alpha蛋白的基因位于20号染色体上。一些家族成员携带突变并显示出AHO表型，但不存在假性甲状旁腺功能减退。这被称为伪甲状旁腺功能减退症。

类型Ib和Ic

Ib型假性甲状旁腺功能低下患者不存在AHO的躯体特征。这些患者的Gs-alpha蛋白正常，但激素对甲状旁腺激素产生抵抗，而cAMP对甲状旁腺激素的反应受损，提示缺陷存在于受体上。受体在什么程度上受到影响尚不清楚。

Ic型假性甲状旁腺功能减退，患者对多种激素受体产生耐药性。然而，Gs-alpha蛋白表达正常。

II型

在II型甲状旁腺功能减退症中，甲状旁腺激素正常地使cAMP升高，但不能使血清钙或尿磷酸盐排泄增加，提示缺陷位于cAMP生成的下游。这些患者表现为低钙血症、低磷尿和免疫反应性PTH (iPTH)水平升高。维生素D缺乏也会出现这些结果，但在维生素D缺乏的患者中，服用维生素D后所有参数都恢复正常。

低镁症

严重的低镁症可导致对钙和维生素d有耐药性的低钙血症。低镁血症的常见原因是通过肾脏(如渗透性利尿，药物)或胃肠道(如慢性腹泻，严重胰腺炎，旁路或小肠切除术)流失。这些患者在出现低钙血症时甲状旁腺激素水平低下或异常正常。

低钙血症的机制包括骨骼和肾脏对甲状旁腺激素的抵抗，以及甲状旁腺激素分泌的减少。急性镁修复可迅速纠正甲状旁腺激素水平，提示低镁血症影响甲状旁腺激素的释放，而不是合成。

维生素D缺乏

维生素D是甲状旁腺激素正常反应的必要辅助因子，缺乏维生素D会导致甲状旁腺激素无效。营养摄入不足，慢性肾功能不全，或减少暴露在阳光下可能导致维生素D缺乏。

目前维生素D的推荐膳食摄入量(RDAs)是婴儿每天400国际单位维生素D, 1 - 70岁的人每天600国际单位维生素D, 70岁以上的人每天800国际单位。 ^［12］研究表明，尽管摄入了足够的维生素D，维生素D不足仍然会发生，并导致甲状旁腺激素的增加和随后的骨转换。研究还表明，饮食中维生素D的摄入量因种族和年龄而有很大差异。根据2001-2006年全国健康和营养检查调查(NHANES) III的数据，32%的非洲裔美国女性存在维生素D缺乏的风险(定义为血清25-羟基维生素D (24[OH]D)水平< 30 nmol/ l)，而白人女性只有3%。 ^［13］

一项针对老年人的观察性研究发现，74%的研究对象缺乏维生素D，定义为25(OH)D浓度< 32 ng/mL，尽管摄入量超过400-600 IU/ D，这是当时推荐的RDA。 ^［14］这项研究的作者建议老年人每天需要1000个国际单位。

轻度维生素D不足可能不是小事。在增加甲状旁腺激素和骨质疏松的老年人群中，对阿仑膦酸钠的反应减弱。这种衰减在服用维生素D后得到改善。 ^{［15，16］}

受损的吸收

许多情况都可能损害维生素D的吸收。小肠疾病，如腹腔疾病、胃分流术(特别是长肢Roux-en-Y胃分流术)、脂溢症和胰腺疾病都可能导致维生素D水平低。 ^［17］

假维生素D缺乏症

这种情况是继发于1-羟化酶基因的常染色体突变。最终，钙化二醇不能羟基化为骨化三醇，钙不能被适当吸收。这种情况被认为是假维生素D缺乏，因为高剂量的维生素D可以克服这种疾病的临床和生化结果。

遗传性维生素D抗性佝偻病

这种情况极其罕见，是由维生素D受体的突变引起的。通常，这种情况出现在生命的前2年。

肝脏疾病

合成功能下降的肝病可从以下几个方面引起维生素D缺乏:

• 维生素D 25-羟基化受损
• 胆盐减少，维生素D吸收不良
• 维生素d结合蛋白合成减少
• 其他因素

肝硬化和骨软化症患者骨化三醇水平较低或正常，提示其他因素可能干扰维生素D功能，或与吸收不良或日晒减少有协同作用。这些患者需要服用钙化二醇或骨化三醇来治疗低钙血症。

肾脏疾病

慢性肾病导致25-羟基维生素D转化为活性形式1,25-二羟基维生素D的减少，特别是当肾小球滤过率(GFR)低于30 mL/min时。这会导致甲状旁腺激素的增加。最终，磷和钙的吸收增加会导致钙磷矿物沉积在软组织中。在肾功能衰竭的早期阶段，由于骨化三醇产生的减少和随后肠道钙吸收的减少，可发生低钙血症。

饥饿的骨综合征

原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的手术矫治可能与骨质重塑迅速增加导致的严重低钙血症有关。如果骨骼矿化率超过破骨细胞介导的骨吸收率，则会导致低钙血症。

甲状腺机能亢进矫正后，对骨软化进行维生素D治疗后，以及与骨形成相关的肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌、白血病)后，也可观察到较轻的症状。由于大量未矿化的骨样矿化，所有这些疾病状态导致低钙血症。 ^［18］

急性胰腺炎

胰腺炎可伴有手足搐搦和低钙血症。这主要是由于腹腔钙皂沉淀引起的，但胰高血糖素刺激降钙素释放和甲状旁腺激素分泌减少可能起作用。

当胰腺受损时，游离脂肪酸在胰脂肪酶的作用下产生。胰腺中存在不溶性钙盐，游离脂肪酸与钙盐紧密结合，导致钙沉积在腹膜后。此外，低白蛋白血症可能是临床表现的一部分，导致血清总钙的减少。在伴有酒精滥用的患者中，钙和维生素D的营养摄入不良，以及伴随的低镁血症可使这些患者易发生低钙血症。 ^［19］

高磷血症

高磷血症可见于危重症和服用含磷酸盐灌肠剂的患者。磷酸盐与钙紧密结合，引起急性低钙血症。急性低钙血症继发于高磷血症也可由肾衰竭或横纹肌溶解或肿瘤溶解引起的过度组织破坏引起。

在急性高磷血症中，钙主要沉积在骨骼中，但也沉积在骨外组织中。相反，在慢性高磷血症(几乎总是由慢性肾衰竭引起)中，由于肾合成1,25-二羟基维生素d减少，骨钙外排受到抑制，钙吸收降低。然而，肾功能衰竭的其他后果，包括骨化三醇合成的原发性损害，也会导致低钙血症。

药物

接受钙化剂cinacalcet以帮助控制继发性甲状旁腺功能亢进的患者可能会由于急性抑制甲状旁腺激素释放而发生低钙血症。临床上显著的低钙血症发生在约5%的患者治疗cinacalcet。 ^［20.］

低钙血症也可能发生在接受某些化疗药物治疗的患者身上。例如，顺铂可通过引起低镁血症诱发低钙血症，5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗可引起轻度低钙血症(在一个系列中占65%)，可能是通过减少骨化三醇的产生。 ^［21］此外，在接受程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制剂nivolumab和pembrolizumab的患者中，急性肾损伤和低钙血症也被报道为不良反应。 ^［22］

低钙血症可能是双磷酸盐治疗高钙血症的结果，特别是唑来膦酸，它在抑制破骨细胞的形成和功能方面明显比其他双磷酸盐更有效。受影响的患者似乎缺乏足够的甲状旁腺激素反应降低血清钙水平。 ^［23］

用抗惊厥药物(如苯妥英、苯巴比妥)长期治疗可引起低钙血症和骨软化。 ^［24］抗惊厥药物种类不同，作用机制也不同;例如，苯妥英可以诱导细胞色素P450酶，并增强维生素D分解代谢。

膦甲酸钠是一种用于治疗免疫功能低下患者的难治性巨细胞病毒和疱疹感染的药物，它能使电离钙复合，从而降低电离钙浓度，可能导致症状性低钙血症。因此，应在注射磷酸盐结束时测量电离钙浓度。

Denosumab是一种针对核因子kappaB配体(RANKL)受体激活剂的全人源单克隆抗体，RANKL是一种破骨细胞分化因子。它抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收，增加骨密度(BMD)，降低骨折的风险。看到已知骨密度的骨折指数(BMD)计算器。

在denosumab试验中，所有女性每天都补充钙(1000 mg)和维生素D (400-800 U)。在denosumab试验中，一小部分女性血清钙水平下降到低于8.5 mg/dL。然而，对于易发生低钙血症的患者，如慢性肾脏疾病、吸收不良综合征或甲状旁腺功能减退，可能会发生症状性低钙血症。血清钙的最低点大约发生在给药后10天。因此，在纠正之前，denosumab不应该给已经存在低钙血症的患者。此外，易发生低钙血症的患者(如慢性肾病和肌酐清除率< 30ml /min)应监测是否存在低钙血症。 ^［25］

输血时出现有症状的低钙血症是罕见的，因为健康的病人在肝和肾中快速代谢柠檬酸盐。然而，如果柠檬酸盐代谢因肝或肾衰竭而受损，或者在血浆交换或大量输血时迅速给予大量柠檬酸盐，则可能发生临床重要的血清电离钙浓度下降。

磷酸钠制剂有水溶液和片剂两种形式，用于在肠镜检查等胃肠道手术前清洁肠道。在某些人群中，这些药物可导致急性高磷血症和随后的低钙血症。 ^{［26，27］}风险因素包括:

• 肾功能衰竭
• 先进的时代
• 慢性心脏衰竭
• 肝功能不全
• 体积损耗
• 使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或非甾体抗炎药(NSAIDS)

一些射线造影剂中可能含有乙二胺四乙酸(EDTA)，可以螯合血清中的钙，从而降低血清电离钙浓度，导致低钙血症。钆基造影剂可以错误地降低血清钙水平，如果在磁共振成像后不久绘制水平，应考虑。

很少情况下，过量摄入氟化物会导致低钙血症;这种作用可能是通过抑制骨吸收介导的。公共供水含氟过量和摄入含氟清洁剂与血清钙水平低有关。在这种情况下，低钙血症被认为是由于骨骼矿化率过高，继发于二氟化钙复合物的形成。

质子泵抑制剂(PPIs)和组胺-2受体阻滞剂(如西咪替丁)可减少胃酸的产生;这就减缓了脂肪分解，而脂肪分解是消化钙的必要条件。这些药物与老年患者髋部骨折的风险增加有关，因为钙吸收减少。

其他可能导致低钙血症的药物作用如下:

• 降钙素和双膦酸盐引起螯合和器官末端抑制
• 乙二醇与钙的配合物
• 雌激素抑制骨吸收
• 铝和酒精抑制甲状旁腺激素

增强蛋白质结合和阴离子螯合

在高儿茶酚胺状态下，升高的pH和游离脂肪酸释放会增强蛋白质结合。阴离子螯合见于高磷酸盐状态(如肾衰竭、横纹肌溶解、肠系膜缺血、口服含磷酸盐灌肠);高柠檬酸盐状态(如大量输血，辐射造影剂);以及高浓度的碳酸氢盐，乳酸和草酸盐。

急诊室的低钙血症

在急诊科(ED)的低钙血症中，多因素原因可能是最具临床相关性的。其中包括:

• 横纹肌溶解:肌酸磷酸激酶(CPK)和其他阴离子(如乳酸、碳酸氢盐)螯合钙增加磷酸盐

• 中毒性休克综合征可引起低钙血症

• 高降钙素水平导致低钙

• 恶性肿瘤:成骨细胞转移(如乳腺癌、前列腺癌)和肿瘤溶解综合征可引起低钙血症(通过不同的机制)

• 浸润性疾病:结节病、结核病和血色素沉着病可浸润甲状旁腺，引起功能障碍

• 毒理学上的原因包括氢氟酸烧伤或摄入

• 严重出血的创伤患者可出现低钙血症，输血和复苏可使其恶化，并可能导致潜在致命的酸中毒、凝血功能障碍和低温症。 ^{［28，29］}

重症和严重败血症

急性疾病可因多种原因导致低钙血症。在一项研究中，与急性疾病相关的低钙血症患者中最常见的3个因素是低镁血症、急性肾损伤和输血。

在革兰氏阴性败血症中，总血清钙和电离血清钙减少。其机制尚不清楚，但似乎与多种因素有关，包括细胞因子水平升高(如白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子- α)、甲状旁腺功能减退、维生素D缺乏或耐药性。

与正常钙血症患者相比，败血症和低钙血症患者的死亡率增加。 ^{［30.，31］}然而，没有明确的证据表明，对危重患者进行补钙治疗会改变预后。 ^［32］

据报道，COVID-19患者的电离钙和总钙水平都很低。低钙水平与COVID-19严重程度的增加相关，低钙血症可能是临床结果较差的独立危险因素。di Filippo等人发现，与非COVID-19急性呼吸道感染患者相比，钙水平较低的COVID-19住院患者出现低钙血症的比例更高，这表明COVID-19的低钙血症是该疾病的一个显著特征，而不仅仅是呼吸道疾病严重程度的标志。 ^［33］

手术后的效果

以下手术可能会导致低钙血症:

• 甲状旁腺切除术后第一天由于末端甲状旁腺激素抵抗而引起一过性低钙血症;此外，血管/甲状旁腺损伤可能作为手术事故发生;术后口服补钙，根据考虑到影响风险的患者变量的方案来给药，可以在几乎所有病例中预防术后低钙血症。 ^［34］

• 胰腺切除术通过消除必要的酶来防止十二指肠和空肠的钙吸收

• 肠切除术可通过减少可吸收脂肪酸和钙的表面而引起低钙血症

低钙血症与其他电解质异常的流行病学研究尚未进行。在过去的20年里，实验室检测已经量化了血清、电离钙和甲状旁腺激素的水平，使诊断更容易。离子化低钙血症的发生率很难量化。在重症监护患者中，报告的发病率在15-88%之间。 ^［35］一项甲状腺切除术后低钙血症的系统回顾和荟萃分析发现，短暂性低钙血症的中位发生率为27%(范围19-38%)，永久性低钙血症的中位发生率为1%(范围0-3%)。 ^［36］在500名甲状旁腺功能亢进患者的一系列术后手术中，2%患有永久性低钙血症。 ^［37］

按照发生频率的顺序，低钙血症发生在以下情况:

• 慢性肾病和急性肾损伤
• 维生素D缺乏
• 缺镁
• 急性胰腺炎
• Hypoparathyroidism和pseudohypoparathyroidism
• 灌注磷酸盐、柠檬酸盐或无钙白蛋白

死亡很少见，但有过报道。引起低钙血症的疾病可能比低钙血症本身对发病率的影响更大。

慢性低钙血症的并发症主要是骨病。此外，严重的低钙血症可导致心血管衰竭、对液体和血管升压药物无反应的低血压和心律失常。部分患者可能表现为洋地黄不敏感。低钙血症的神经系统并发症包括急性癫痫发作或手足搐搦、基底神经节钙化、帕金森病、偏瘫和舞蹈手足徐动症。虽然一些低钙血症患者可以通过治疗改善，但典型的钙化是不可逆的。

低钙血症的年龄分布与疾病有关。在儿童中，营养缺乏更为常见;在成年人中，以肾功能衰竭为主。然而，认识到维生素D缺乏的高患病率，特别是在老年患者中，可能会改变一般人群对低钙血症的认识。