可卡因的毒性

秘鲁的古印加人相信古柯是神给的礼物。然而，从古柯叶中提取的可卡因是现代急诊科医生的诅咒。 ^［3.］除了酒精(不包括与烟草相关的疾病)，可卡因一直是美国与毒品相关的急诊科就诊最常见的原因，根据该报告，2011年有505,224例急诊科就诊药物滥用警告网络． ^［4］大麻或大麻是第二大原因，有455,668人次。与海洛因有关的访问达258 482次。

因可卡因毒性到急诊科就诊的患者通常也服用过其他药物;事实上，酒精和可卡因的混合使用可能是与毒品有关的死亡的主要原因。

在急性和慢性影响的范围内，几乎每个器官系统都可能受到影响。创伤常与可卡因的使用有关。即使是没有在可卡因暴饮暴食后，可能会因戒断症状而导致急诊科就诊。

使用和滥用的历史

可卡因的使用跨越了数千年，在历史上有明显的双重作用。对它改变思维功能的了解至少可以追溯到公元前2000年。几个世纪以来，安第斯国家的土著矿工一直使用从咀嚼古柯叶中提取的可卡因作为增强耐力的药剂。西班牙医生在1596年报告了欧洲首次将古柯用于医疗目的。可卡因直到1859年才从古柯叶中分离出来。然而，到了1863年，每盎司含有6毫克可卡因生物碱提取物的马里亚尼酒在法国上市了。1880年，美国制药公司帕克-戴维斯出售了一种含0.5毫克/毫升粗可卡因的液体提取物。

1884年，威廉·斯图尔特·霍尔斯特德使用可卡因作为麻醉剂进行了第一次神经阻断。霍尔斯特德随后成为记录在案的第一个可卡因受损的医生。同年，西格蒙德·弗洛伊德发表了文章《超级可卡因》(Uber Coca)，他在文中主张使用可卡因治疗哮喘、消瘦性疾病和梅毒。和霍尔斯特德一样，弗洛伊德也开始依赖可卡因。1885年，John Styth Pemberton在美国注册了法国葡萄酒可乐。这种受欢迎的产品，每8盎司含有60毫克可卡因，后来更名为可口可乐。

到1893年，偶然的死亡报告与可卡因的使用有关，在1895年，《柳叶刀》已经有6人死亡到1909年，每年有超过10吨可卡因进口到美国。许多非处方医疗产品和长生不老药应运而生。一种叫做“塔克医生哮喘专用”的鼻用产品，每盎司含有420毫克可卡因。

1914年的《哈里森麻醉品法案》禁止非处方使用含有可卡因的产品。可卡因使用的减少标志着美国第一次可卡因流行的结束。在20世纪50年代，安非他命逐渐取代可卡因成为最常见的兴奋剂滥用。然而，这一趋势在20世纪70年代发生了逆转，1985年，快客引发了美国可卡因使用的第二次流行。

快克(无可卡因碱)，通常以“石头”的形式出售，也可能以称为“石板”的大块出售。它们的大小和形状近似于一根口香糖，有时会被划成更小的碎片。快克可卡因与可卡因盐的不同之处在于，它对裂解很稳定，可以熏制。吸食可卡因的人往往是18-30岁的年轻人，他们居住在市中心，社会经济背景较低。然而，在1986年，国家毒品控制政策办公室报告说，年轻的内城吸毒者开始鄙视快客，认为这是贫民区的毒品。例如，在迈阿密，快客的使用已经不流行了，继续使用快客的人，尤其是黑人，试图向他们的同龄人隐瞒它。

2016年，强效可卡因的使用量估计不到可卡因总使用量的四分之一。这与2008年至2015年的大多数年份的估计相似。 ^［1］

可卡因粉(可卡因盐)目前面向所有种族背景和社会经济群体的成年人销售，主要是居住在市中心的30岁以上的白人男性。在一些地方，可卡因被提到作为俱乐部毒品，但它不像冰毒和一些致幻剂在俱乐部环境中那么突出。它不能用烟熏，但经粘膜吸收良好。

美国缉毒局2019年全国毒品威胁评估指出，虽然阿片类药物使用(受管制处方药、合成阿片类药物和海洛因的组合)仍然是主要威胁，在过去十年中已达到流行病水平，但甲基苯丙胺滥用仍然普遍存在，可卡因威胁似乎正在反弹。2015年至2016年期间，美国可卡因的可获得性和使用量有所增加，过去一年因可卡因引发和与可卡因有关的中毒死亡人数达到或超过2007年的水平。 ^［5］

根据美国缉毒局的可卡因签名项目(该项目研究在美国缉获的可卡因)，2018年，约90%的可卡因样本来自哥伦比亚，6%来自秘鲁，4%来源不明。在所有测试的可卡因砖中，80%不含掺假或稀释剂;未切割砖块的比例至少是自2000年以来的最高水平，较2017年的59%有显著提高。其余被分析的砖块用各种稀释剂切割，其中17%含有左旋咪唑和/或左旋咪唑与地咪唑的混合物，3%含有各种其他物质。 ^［5］

从2013年1月到2017年12月，每纯克可卡因的平均零售价格下降，而平均纯度增加。价格从213美元下降到153美元，下降了28.2%，而纯度从46.4%上升到64.3%，上升了38.6%。 ^［5］

药理学

可卡因的化学名称是苯甲酰甲基ecgonine。它来自于Erythroxylon可口,一种原产于秘鲁、玻利维亚、墨西哥、西印度群岛和印度尼西亚的灌木。可卡因是一种苦的结晶生物碱，分子式为C₁₇H₂₁没有₄．Ecgonine是可卡因分子的重要组成部分，是一种酯型局部麻醉剂，属于托帕烷家族，该家族还包括阿托品和东莨菪碱。

可卡因的主要作用是阻断去甲肾上腺素的再摄取;它的第二个作用是显著释放去甲肾上腺素。这些作用协同作用，增加神经末梢的去甲肾上腺素水平。可卡因还会导致血清素和多巴胺的适度释放和再吸收阻滞。其显著的局麻效果是由于钠离子通道阻滞，抑制神经冲动的传导，降低静息膜电位和动作电位的幅值，同时延长动作电位的持续时间。在心脏中，可卡因就像沃恩·威廉靶向IC钠通道阻滞剂一样。

可卡因还会阻断钾离子通道。在某些细胞膜上，它可能阻碍钠钙交换。该药脂溶性好，可自由通过血脑屏障。可卡因似乎能刺激中枢神经系统，在边缘系统中特别活跃。在那里，它增强了腹侧基底核的多巴胺能传递，产生了令人愉悦的行为效应，导致了它的广泛使用。

可卡因以盐酸盐的形式进入美国，经过许多步骤从原始的古柯叶提纯。以盐酸形式存在的可卡因可通过所有粘膜局部吸收，包括口腔、鼻腔、胃肠道、直肠、尿道和阴道膜。它也可以通过静脉注射或口服。摄入的可卡因很难从胃中吸收，因为它是一个pKa为8.6的弱碱，但它很容易从十二指肠吸收。可卡因可以通过吸管或卷起来的纸币吸入，或者用可乐勺吸食，通常含有5-20毫克毒品。1英寸长的线通常含有25-100毫克的药物。

当用醚萃取法去除盐酸分子时，就会产生裂纹，这将释放碱式的可卡因分子或“freebase”。加热不会破坏自由碱，而是在98°C时融化，在更高的温度下蒸发。这些物理特性使它可以被吸烟。

裂解是脂溶性的，因此在肺毛细血管中迅速吸收。crack这个词描述的是抽可卡因时听到的噼里啪啦的声音。可卡因可在含50-100毫克的烟斗碗中吸食，也可在含300毫克的香烟中吸食。吸食快克可以绕过吸食可卡因时产生的血管收缩;因此，其效果类似于静脉注射可卡因。快克吸食者可能会对着小烟斗用力吸气，然后做一个Valsalva动作，然后撅起嘴唇呼气，或者用力把毒品吹进伴侣的嘴里。这些技术被认为可以增强可卡因的欣快感。

表1。药效起始、峰值效应、欣快持续时间和血浆半衰期由给药途径决定(在新窗口中打开表)

静脉注射的所有可卡因都进入了循环系统，而摄入或吸入的可卡因只有20-30%。随着反复使用，耐受性逐渐增强，药效的强度和持续时间都会下降。长期使用可卡因的人可能会每10分钟给自己注射一次，一次狂饮长达7天，每天使用多达10克。在动物身上观察到的反向耐受性，剂量降低后会出现癫痫发作和偏执的想法，被认为也会发生在人类身上。

大约30-50%的可卡因被肝脏酯酶和血浆伪胆碱酯酶代谢，形成外果嘌呤甲酯。另外30-40%的自发非酶水解得到苯甲酰角嘌呤。这两种产品都是水溶性的，具有代谢活性，并能提高血压(BP)。苯甲酰gonine的半衰期为7.5小时，可能会在最后一次使用数小时到数天后诱发癫痫。

大约80-90%的注射可卡因会迅速代谢。肝脏灌注减少继发于低血压或低输出血性心力衰竭(CHF)等情况，导致可卡因水平长期升高。在孕妇、胎儿、婴儿、肝病患者和老年男性中也可观察到类似的结果，因为他们的血浆胆碱酯酶活性降低。此外，有些人有血浆伪胆碱酯酶的遗传缺陷或对异常低的伪胆碱酯酶水平的营养倾向。一些人推测，这些患者可能对可卡因代谢缓慢，对小剂量的可卡因更加敏感，这使他们面临毒性增加和突然死亡的风险。支持这一假设的证据很少。

大部分剩余的可卡因是由肝代谢N-去甲基化成代谢活跃的去甲基可卡因。怀孕期间，循环孕酮水平较高，或外源性孕酮给药增加肝脏的活性N脱甲基作用。诺可可碱的形成比可卡因更能收缩血管，这可能导致女性对可卡因的心脏毒性作用比男性更敏感，这是激素增强的结果。

大约1-5%的可卡因在使用后6小时内通过肾脏排出体外。

由于上述生理和药理调节剂的多样性，文献反映了报告的人类可卡因致死剂量的巨大差异。剂量范围小至20毫克静脉注射，平均口服500毫克，至1.4克。

药物相互作用和综合用药

据报告有38种以上的药理活性物质与可卡因一起使用;酒精和尼古丁是最常见的。尽管人们都知道酒精和尼古丁各自有潜在的后遗症，但它们与可卡因一起使用可能会急剧增加发病率和死亡风险。

30%到60%的可卡因吸食者将其与酒精混合。临床数据表明，同时使用酒精和可卡因与心血管并发症、肝毒性和导致人身伤害的行为的死亡率和发病率增加有关。在美国74%的与可卡因相关的死亡案例中，另一种药物，通常是乙醇，是同时摄入的。在可卡因中加入酒精会使猝死的风险增加25倍。

由于形成了第三种具有毒理学重要性的活性化合物，即乙基苯甲酰角嘌呤，通常称为coca乙烯，从而增加了伴随使用酒精而增加的风险。虽然它的行为药理学和精神运动刺激作用类似于可卡因，但它的毒性更大。可卡因的血浆半衰期比可卡因长，推论证据表明，致50%受试者死亡的致死剂量(LD50)较低。

虽然大多数可卡因的代谢涉及血清胆碱酯酶，但有些药物在肝脏中通过羧酸酯酶代谢。在酒精存在的情况下，一种非特异性羧酸酯酶催化可卡因的乙基酯交换反应cocaethylene．在这个反应中，可卡因是限速底物。在一个人使用酒精和鼻内可卡因后的100分钟内，可以在尿液和血液中检测到可卡因。可卡因的半衰期约为40分钟，而可卡因的半衰期为2.5小时，这可能解释了为什么可卡因相关症状在最后一次使用后还会持续一段时间。

人类的大脑、心脏、肝脏和胎盘会结合可卡因和可卡因。与可卡因一样，可卡因与多巴胺和去甲肾上腺素转运体结合，抑制儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)再摄取到神经末梢。报告的同时使用酒精和可卡因的"兴奋"增加可能是可卡因和可卡因相加作用的结果。另一个原因可能是这些物质和血清素之间的关系。可卡因与5 -羟色胺的结合可能调节兴奋，可能是可卡因产生烦躁效应的原因。在与血清素受体的结合上，可卡因的效力比可卡因低40倍，但它没有这种负面特性。

在对狗的研究中，与可卡因相比，可卡因是一种更强的抽搐诱发剂和致死性原因。这可能是因为可卡因比可卡因更有效地阻断钠离子通道。尽管可卡因对人类的毒性水平尚不清楚，但可卡因对小鼠的LD50为93毫克/公斤，而可卡因为60毫克/公斤。可卡因的形成过程持续数小时，这可能解释了为什么在摄入可卡因6-12小时后会发生猝死。

可卡因最终会被代谢成苯甲酰角嘌呤，它并不是增加可卡因与乙醇作用的唯一因素。 ^［6］在使用可卡因之前消耗乙醇也会增加可卡因的生物利用度。

体征等人在一项基于57名ED患者的研究中提出了一个例外，这些患者的酒精和可卡因检测都呈阳性。这些患者的收缩压和舒张压、心率和体温在酒精和可卡因检测均呈阳性的患者和无药物对照者之间没有显著差异。 ^［7］这可能是因为据报道，长期吸食可卡因的人会对毒品对心血管的影响产生耐受性。Signs等人得出结论，同时使用可卡因和乙醇导致严重心血管并发症的发生率似乎并不明显高于仅使用可卡因、乙醇或不使用药物的患者。 ^［7］

尼古丁是第二种最常与可卡因结合的药物。尼古丁的许多生理作用与可卡因是一样的。尼古丁通过刺激交感神经节和肾上腺素能髓质产生高血压和心动过速反应。这种反应伴随着交感神经末梢的儿茶酚胺释放。

吸烟还会导致动脉内皮脱屑和超微结构改变，内皮细胞前列环素产生减少，血清纤维蛋白原水平增加，血小板活化增强粘附性和聚集性，冠状动脉血流储备减少，以及冠状动脉粥样硬化患者的α -肾上腺素能介导的冠状动脉张力增加。

大多数可卡因诱发的心肌梗死(MI)患者也吸烟，这一发现表明，同时使用可卡因和烟草可能会增强冠状动脉血管收缩。在可卡因诱发心肌梗死的患者中，38%的冠状动脉正常;77%的患者(平均年龄32岁)患有前壁心肌梗死。超过三分之二的患者为中度至重度吸烟者(每天1-2包)。然而，额外的冠状动脉危险因素的平均数量小于1。

将可卡因和海洛因混合成“速球”经常会引起并发症，这一点在演员约翰·贝鲁希、雷弗·菲尼克斯和克里斯·法利在20世纪80年代和90年代的高调案例中得到了证明。在美国急诊科就诊的患者中，与可卡因相关的发作中有12-15%是快速球症。在速球比赛中，注射或鼻吸海洛因，然后立即吸可卡因。在夏季的几个月里，可卡因比其他时候更难买到，因此海洛因吸食者可能在夏季与快克一起快速吸食。海洛因的作用比快克持续的时间长，而且它能调节从快克戒断后的继发症状。在这两种情况下，第二种药物是用来补充而不是替代第一种药物的。

对快克上瘾的人也可以使用海洛因来抑制长时间使用快克产生的躁动。尸体包装者——用消化道作为藏匿大量精心包装的可卡因包的走私者——经常使用类似的方法。他们可能会服用苯二氮卓类药物，以防止包装破裂时药物浓度过高。有些人会先给自己服用一种便秘剂，例如用阿托品来服用地phenoxylate，以防止自己在到达目的地之前排便。

溶解和注射快克比购买足够的可卡因粉产生同样的效果要便宜得多。一些使用者在静脉注射前将可卡因溶解在柠檬汁或醋中，据报道，这种做法产生的快感比吸食等量的可卡因更强烈。如果错过静脉，结果是疼痛和潜在的脓肿形成。

各种药物都能增强可卡因的作用并导致并发症。可服用有机磷来抑制伪胆碱酯酶，延长可卡因的作用。然而，因为它产生有机磷中毒，死亡风险增加。胆碱酯酶抑制剂等氨基甲酸盐，都有类似的效果。另一种做法是共同使用快克可卡因和苯妥英来增强醉意。在这种做法中，未结合苯妥英导致低白蛋白血症患者在药物水平降低时出现症状;如果死亡，通常是由于呼吸衰竭和随后的循环系统衰竭。

当可卡因与单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药(tca)、甲甲基多巴和利血平等药物混合使用时，严重影响的风险会增加。这些药物改变了肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢，增强了它们的作用，在可卡因存在的情况下，诱发肾上腺素能危机。当血清素选择性再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(百忧解)，与拟交感神经药物同时服用时，可能会导致血清素综合征。

非法毒品经常掺有额外的化学物质，以增加街头毒品的表面数量或增强药效。例如，市面上8-20%的兴奋剂含有可卡因和甲基苯丙胺盐酸盐。

掺假物是故意添加到可卡因中或在制造过程中遗留下来的。代用品是一种具有类似于可卡因药理特性的化合物，可以代替其使用。这些物质中有许多在静脉注射、注射或吸烟时引起肺部和全身反应;因此，它们可能在很大程度上助长可卡因的毒性。

在用于切割可卡因的物质中有以下几种:

• 局部麻醉剂(如普鲁卡因、利多卡因、丁卡因)
• 其他兴奋剂(如安非他明、咖啡因、哌醋甲酯、士的宁)
• 麦角酸二乙胺(LSD)
• 苯环己哌啶(PCP)
• 苯妥英
• 海洛因
• 大麻
• 大麻

在美国69%-93%的可卡因中，兽医用的抗寄生虫左旋咪唑被发现是掺假物。 ^［8，5］左旋咪唑和可卡因一样，能增加大脑中相同区域的多巴胺水平，这可能是它目前无处不在的原因。 ^［9］中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、脑白质病和皮肤血管炎在使用左旋咪唑污染的可卡因后已被报道。 ^［9，8］

其他掺假物可能包括:

• 奎宁
• 滑石(即硅酸镁)
• 抗坏血酸
• 硼酸
• 粉笔
• 洗衣粉
• 松肉粉
• 泻药
• 熟石膏
• 玉米淀粉
• 乳糖

快速心律失常导致大多数急性可卡因相关非创伤性死亡。猝死的其他原因包括中风、蛛网膜下腔出血、高热和躁动性谵妄的后果。心肌梗死(MI)可由急性血管痉挛、心律失常或慢性加速动脉粥样硬化性疾病引起。

节律障碍

对心血管的影响主要来自对心脏的直接作用，其次来自对中枢神经系统的影响。中枢和外周肾上腺素能刺激来自于神经节前交感神经末梢去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制。通过阻止儿茶酚胺在突触前末端的再摄取，可卡因导致儿茶酚胺在突触后膜上积累。

如果没有突触前再摄取，神经递质对受体的作用就会持续下去。内源性儿茶酚胺的作用因此增强，导致心动过速、高血压、血管收缩和心肌耗氧量增加。尽管与可卡因相关的快速心律失常主要是由儿茶酚胺水平的增加引起的，但可卡因的局部麻醉特性可损害心室中的脉冲传导，为可折返性心室心律失常提供了基质。

滥用可卡因的人可能会接触到有毒水平的循环儿茶酚胺。在一项研究中，48毫克可卡因使去甲肾上腺素的循环水平增加了一倍多(420 pg/mL增加到900 pg/mL)。 ^［10］然而，大多数与可卡因相关的节律障碍死亡发生在低剂量或中等剂量可卡因使用的患者中。这一发现表明，长期可卡因使用者的死亡机制可能不同，在这些人中，猝死最有可能是肾上腺素能效应和长期儿茶酚胺毒性的结果。

在大鼠研究中，长期使用显著增加左心室去甲肾上腺素含量。这从理论上表明，如果过量的去甲肾上腺素也在人的左心室积聚，长期服用可卡因的人发生恶性心律失常的风险可能会增加。值得注意的是，随着心室儿茶酚胺浓度的增加，儿茶酚胺的合成速率降低，反映了生理上试图减少继发于慢性可卡因刺激的交感神经张力。

心脏组织学的改变可能产生致心律失常的解剖底物。独立于冠状动脉疾病或临床记录的心肌梗死，可卡因使用可能引起分散的心肌炎病灶、微灶性纤维化和收缩带坏死，其严重程度与血清和尿液中可卡因浓度相关。尽管在可卡因和其他兴奋剂滥用者的心脏中很常见，但这种发现只在少数心脏检查中发现。

提供解剖性心律失常的其他条件包括导致沃尔夫-帕金森-怀特(WPW)综合征的副通路和左心室增大。

在有致心律失常解剖底物的病人中，即使是低水平的可卡因也能引起快速心律失常。在一项研究中，19名因服用可卡因而心脏骤停的幸存者中，8人出现了心脏停搏(5人是因为大量服用过量)，其余11人因心室颤动(VF)而出现了心脏骤停。在后一组中，所有患者都有导致心律失常的解剖学基础:2例患者有心肌梗死，3例有WPW, 6例有左心室肥厚或心肌病。在随后的电生理测试中，几名患者出现了心律失常，只有在服用可卡因后才诱发。 ^［10］

在心脏肿大时，正常的电传导可能被破坏，这可以在长期使用可卡因时观察到。对大鼠的研究表明，可卡因会引起心肌细胞的基因变化。血流动力学过载导致高水平心房利钠因子(ANF)的产生。在大鼠注射40mg /kg可卡因后4小时内，ANF mRNA编码水平增加。当同样的剂量给大鼠超过28天，编码胶原蛋白和重链肌凝蛋白的mRNA水平增加，左心室质量增加了20%。胶原蛋白分泌增加和左心室质量增加是猝死的独立危险因素。

在人类身上也观察到了类似的发现。可卡因吸食者的心脏比不吸食者重10%。在一项针对200名长期使用可卡因的康复计划无症状患者的研究中，三分之一的QRS电压升高，表明左心室增大。另一项对无症状康复患者的研究显示，超过40%的患者的超声心动图可证实左心室质量增加。 ^［10］

一项由Darke、Kay和Duflou进行的尸检研究比较了死于可卡因毒性、阿片类药物毒性和死于上吊的可卡因或阿片类药物毒理学阴性的死者的心脑血管病理。 ^［11］考虑到性别、年龄和身体质量指数(BMI)的影响，每7个可卡因使用者中就有1人被发现有左心室肥厚，这是两组中做出这种病理诊断的2.5倍。对于长期接触高浓度可卡因而导致心脏肿大的患者来说，即使是低浓度的可卡因也可能是致命的。

可卡因也有奎尼丁类(IC)直接心脏毒性作用，引起心室传导延迟，反映为QRS增宽和QT段延长。大剂量时，快速钠通道的封锁延长了心脏动作电位0期的斜率，这可能导致负性肌力反应、心动过缓，并且通常作为死亡的前兆，由收缩力下降和心律失常引起的低血压。

当血液中可卡因含量较高时，比如可卡因包破裂时在身体包装器或填充物中观察到的水平，或者在可卡因大量供应的暴饮暴食者中，可卡因的膜稳定作用可能会导致心脏停止跳动。在这种情况下，血液水平可能超过50,000 ng/mL。如果病人也一直在饮酒，就更有可能发生心脏骤停，由此产生的一氧化碳。对可卡因的欣快作用产生耐受性，但对其膜稳定的局部麻醉作用却不产生耐受性。

心肌梗死和急性冠状动脉综合征

一项针对10085名18-45岁美国成年人的全国代表性研究发现，经常使用可卡因与心肌梗死的可能性增加有关。大约每4例非致命性心肌梗死中就有1例可归因于频繁使用可卡因(在本研究中定义为一生使用10次)。 ^［12］

与可卡因相关的心肌梗死患者通常有固定的动脉粥样硬化病变。可卡因可引起心率和血压升高，导致心肌需氧量增加。额外的代谢需求可将无症状梗阻转化为具有临床意义的梗阻。

大量证据表明，可卡因的使用会加速冠状动脉粥样硬化。根据1995年对平均年龄为34岁的男子的创伤死亡进行的一项研究，偶然发现可卡因代谢物，25%的人有2条或2条以上的血管病变，19%的人有3-4条血管病变。在对照组中，只有6%有2支血管疾病，没有人有3支或4支血管疾病。在另一项对22名平均年龄32岁的长期可卡因使用者的研究中，他们都是在血清可卡因水平可检测到的情况下突然死亡的，36%的患者在一条或多条冠状动脉中发现了超过75%的截面积严重狭窄。 ^［10］

Hollander和Hoffman回顾并分析了91例可卡因诱发心肌梗死患者的文献。54例患者的心导管检查显示31%的患者有明显的冠状动脉粥样硬化。对可卡因相关心肌梗死患者的尸检研究显示，超过一半的患者存在动脉粥样硬化病变。 ^［13］

在对法医记录的另一项审查中，495名死亡患者的可卡因毒理学结果呈阳性;其中6例平均年龄29岁，主要累及左冠状动脉前降支的完全性血栓闭塞性心肌梗死。所有患者均有明显的冠状动脉粥样硬化，其中83%的患者病变导致1条或多条血管的管腔狭窄面积超过75%。

在Hollander和Hoffman回顾的患者中，24%的患者在没有临床显著的冠状动脉疾病的情况下存在血栓闭塞。 ^［13］可卡因增加血浆纤溶酶原激活物水平的作用增强了血栓形成。此外，可卡因通过肾上腺素能介导的血小板聚集增加直接或间接激活血小板。

可卡因增加了强效血管收缩剂内皮素的产生，同时减少了一氧化二氮的产生，一种强效血管扩张剂。作为α -肾上腺素能刺激的结果，可卡因可能通过增加钙穿过内皮细胞膜的流入而产生直接的血管收缩作用。这些因素都可能引起冠状动脉痉挛。尽管这可能发生在没有明显冠状动脉疾病的患者中，但在冠状动脉已经狭窄的部分痉挛最为明显。因此，对于有严重梗阻的患者，包括那些狭窄之前没有症状的患者，即使是中等程度的冠状动脉痉挛也会造成毁灭性的后果。

在健康冠状动脉中，内皮细胞释放内皮衍生放松因子(EDRF)和前列环素，两者协同作用，放松血管平滑肌，抑制血小板粘附和聚集。轻度动脉粥样硬化和高胆固醇血症损害冠状动脉内皮介导的血管舒张，动物研究表明内皮功能障碍易使人发生血管收缩和动脉痉挛。对儿茶酚胺的血管收缩作用的过敏也在内皮功能障碍的人中被证实。因此，使用可卡因的轻度冠状动脉疾病患者可能容易在早期动脉粥样硬化病变部位发生闭塞性血管痉挛。

内膜增生、动脉粥样硬化加速和内皮功能障碍共同形成血栓前环境。

可卡因还能增强血小板血栓素的产生，减少蛋白C和抗凝血酶III的产生，以及前列环素的产生和释放。聚集血小板是血清素的重要来源。在内皮功能不全的患者中，血清素由于对血管平滑肌无拮抗作用而引起强烈的血管收缩。

长期使用似乎会耗尽周围神经末梢储存的多巴胺。在接受可卡因戒断的患者中，超过三分之一的患者经常发生st段抬高(类似于变异性心绞痛)，根据Holter监测记录。抑制多巴胺介导的继发于多巴胺消耗的冠状动脉血管扩张已被提出作为假设的原因。

与可卡因相关的缺血性胸痛患者，即使是那些有心肌梗死的患者，在停止使用可卡因后，症状也会好转。

可卡因对心脏的影响还包括心肌炎而且扩张型心肌病．在可卡因使用者中，心肌炎的发生率可能是对照组的5倍。心肌炎可能是微血管损伤的结果，在死于可卡因毒性的病人中，这是一种常见的尸检发现。产生这些作用的机制尚不清楚，但假设包括对淋巴细胞活性的直接影响，继发于自然杀伤细胞活性增加的心肌细胞细胞毒性，过敏反应(嗜酸性粒细胞浸润提示)，以及儿茶酚胺诱导局灶性心肌炎。

可卡因对心肌产生直接的负性肌力作用，导致短暂的中毒性心肌病。在一个小系列研究中，10名长期使用可卡因的受试者中有8人出现胸痛，但没有心肌梗死，但左心室射血分数低于50%。在一份病例报告中，Jouriles描述了一名35岁的妇女，在吸食强效可卡因后，出现低血压、癫痫和低氧血症，射血分数为10%。 ^［14］

神经系统的影响

与对照组相比，可卡因使用者发生缺血性或出血性中风的风险增加14倍。在Darke、Kaye和Duflou的研究中，经尸检的可卡因中毒病例中，约10%的病例出现了大脑基础血管动脉粥样硬化，而在两组中均不足1%。 ^［11］

可卡因通过抑制去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的突触前再摄取，起到中枢神经系统兴奋剂的作用。它还会导致肾上腺释放肾上腺素。可卡因刺激作用的强度和持续时间是由血液中可卡因含量的上升速率(给药途径的作用)和血液中可卡因含量的峰值来调节的。

可卡因可引起全身性强直和阵挛性惊厥以及局灶性癫痫。可卡因对西格玛和毒菌碱受体的强烈刺激和突触血清素浓度的增加被认为是因果关系。可卡因降低了癫痫发作的阈值，并可能对神经元产生刺激作用，从而促进抽搐。

发作频率在1-29%之间，这可能反映了在使用和同时使用其他药物时的差异。在474名因可卡因滥用而出现并发症的患者中，8%首次发作，其中85%在用药期间发作。

可卡因相关的癫痫发生在幼稚的使用者和长期使用者之间。癫痫最常见的是单次强直阵挛发作，无需干预就会消退。然而,癫痫持续状态可能发生。癫痫持续状态的第一阶段表现为全身性强直阵挛性发作，并伴有高血压、高热和出汗。大约30分钟后，可能出现第二阶段，此时大脑自动调节失效，脑血流量减少，出现全身性低血压。在这一阶段，唯一的临床表现可能是轻微的抽搐，但脑电癫痫活动仍在继续。

增加突触内多巴胺的药物会改变多巴胺受体的密度和敏感性，对大脑不同区域的不同受体亚型产生不同的影响。 ^［15］兴奋性谵妄、可卡因相关横纹肌溶解症(CAR)和抗精神病药恶性综合征(NMS)有许多共同的特征，都可以用异常的多巴胺能功能来解释。

长期使用可卡因会降低整个纹状体奖赏中枢多巴胺-1 (D1)受体的密度，但不影响多巴胺-2 (D2)受体的数量。黑纹状体多巴胺功能的拮抗可引起锥体外系运动功能障碍，包括肌张力障碍反应、运动迟缓、运动障碍、静坐障碍、伪帕金森症和麻木。神经抑制剂是通过阻断黑质纹状体通路中的多巴胺受体而引起障碍反应的主要药物。可卡因可能会增加神经安定剂诱发的肌张力障碍的风险，这一问题由于街头销售的物质(如作为可卡因出售的氟哌啶醇)而加剧。

随着时间的推移，持续使用可能会导致多巴胺的消耗。因此，可卡因可能是张力障碍反应的独立原因。两种生化事件，神经抑制剂对多巴胺受体的封锁和可卡因对多巴胺的消耗，都导致了同样的效果，即大脑黑质纹状体区生理性多巴胺的缺失。这些事件可能代表了可卡因相关的肌张力障碍的病理生理学基础。宫内接触可卡因已被认为是婴儿肌张力障碍的一个原因。

激动(兴奋)谵妄

表现为躁动性谵妄的患者，也称为兴奋性谵妄，是猝死的高风险患者，病死率约为10%。 ^［16］激惹性谵妄是可卡因中毒死亡患者的常见表现。在1979年至1990年期间，佛罗里达大都会戴德县法医部门调查的与可卡因相关的死亡中，兴奋性谵妄是大约六分之一的死亡的最终事件。兴奋性谵妄患者会立即出现奇怪和暴力行为，包括攻击、好斗、多动、高温、极端偏执、意想不到的力量和/或不连贯的喊叫。所有这些都伴随着心肺骤停。 ^［15］

尽管心脏重量、心室肥厚和过去的心肌梗死不是危险因素，但反复滥用可卡因与致命的兴奋性谵妄有关，其机制被认为是一种引燃效应。 ^［17］然而，增加风险的使用频率还没有确定。

兴奋性谵妄患者可能比其他可卡因使用者对儿茶酚胺激增的危及生命的影响更敏感。兴奋性谵妄似乎是由多巴胺转运体调节缺陷引起的突触内多巴胺浓度增加引起的。与无兴奋性谵妄的对照组相比，无兴奋性谵妄的使用者纹状体多巴胺转运体上的可卡因识别位点增加。死于兴奋性谵妄的人没有这种增加;因此，他们可能在清除突触中的多巴胺方面存在问题，这种情况很容易导致躁动和谵妄。

高温也可能是由多巴胺受体下调引起的，它增加了致死性兴奋性谵妄的发生率。兴奋性谵妄导致的死亡在夏季月份比其他时间更为常见(55% vs 33%的其他意外可卡因中毒死亡);因此，高的环境温度和湿度可能在高热症的发展中起作用。致死性兴奋性谵妄的一个独立危险因素是身体质量指数(体重(公斤)/身高(平方米))高于四分之一，在超过阈值后风险似乎会增加，而不是以剂量-反应方式增加。

约束也被认为是一个促成因素，特别是当病人俯卧时。在兴奋性谵妄的人俯卧克制时发生的猝死似乎是由至少3个因素共同引起的，这些因素增加了需氧量并减少了供氧量:

1. 精神或药物引起的激动性谵妄状态加上警察的对抗使儿茶酚胺对心脏产生压力。

2. 与兴奋性谵妄相关的过度活跃，加上与警察和/或限制措施的斗争，会增加心脏和肺部的需氧量。

3. 捆绑的姿势会抑制胸壁和横膈膜运动，从而损害呼吸。

高热

体温失调也是可卡因中毒的一个问题，Callaway和Clark报告说，患者的直肠温度高达45.6°C。 ^［18］高温是严重毒性的标志，它与许多并发症相关，包括肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血、酸中毒、肝损伤和横纹肌溶解。

因为多巴胺在调节核心体温中起着重要作用，多巴胺能神经传递的增加可能会导致可卡因使用者(包括那些兴奋性谵妄的人)因精神兴奋剂引起的体温升高。

D2受体参与了降低核心温度的过程。兴奋性谵妄患者下丘脑温度调节中心的D2受体数量明显减少。D2受体的减少导致通过D1受体介导的无对抗的温度升高，这在兴奋性谵妄死亡的个体中不受影响。

Ruttenber等人假设，高温可能是由于在温暖的环境温度和湿度条件下大量的肌肉活动，加上下丘脑和中边缘系统的异常体温调节。 ^［15］由于外周释放的儿茶酚胺可直接刺激肌肉或其他生热组织，因此可能需要中枢和外周儿茶酚胺受体的拮抗作用来防止精神兴奋剂诱导的高温。

可卡因引起的癫痫也会导致体温过高，尽管可卡因可以在没有癫痫的情况下诱发体温过高。在动物研究中，高温是持续可卡因输注致死性的最显著参数。

继发于中毒或戒断的躁动增加了运动性活动，从而增加了产热。病人的容量需求因此增加，如果没有得到满足，就会导致肾脏灌注减少。发热也可能导致肌肉分解增加，导致肌红蛋白尿。肌红蛋白尿与肾灌注减少一起引起急性肾小管坏死。

Cocaine-associated横纹肌溶解(汽车)

兴奋、谵妄和高热常先于CAR的发作。如果兴奋性谵妄和CAR有相似的原因，其严重程度的范围从无兴奋性谵妄的横纹肌溶解或高温到这三种情况的各种组合。

长期而非短期使用可卡因会导致多巴胺能功能的持续变化，使使用者处于兴奋性谵妄和CAR的风险中。在长期使用可卡因的无症状人群和未经治疗的精神分裂症患者中观察到肌肉酶水平的升高。这一证据支持了多巴胺能功能的慢性改变可以影响骨骼肌生理的假说。

酸血症

酸血症在临床上具有显著毒性，可能在可卡因相关死亡中起重要作用。在实验研究中，细胞内pH值降低时，钙向肌丝的输送减少，收缩蛋白反应减弱，导致心肌收缩力下降。

酸中毒也通过复极和去极化异常增强心律失常，导致再兴奋状态。当pH值降低时，钙自发地从肌浆网释放，导致短暂的去极化电流，可在舒张期沉淀心律失常。此外，酸中毒降低了心肌细胞间隙连接之间的电导，从而减缓了动作电位的传播。在可卡因的存在下，钠电导降低，传导速度可能发生严重降低，增加通过再入兴奋产生心律失常的可能性。

频率

美国

美国疾病控制和预防中心2019年《毒品相关风险和后果年度监测报告》发现，2018年，估计有552.9万名12岁及以上的人(占人口的2.0%)报告在过去一年使用可卡因，其中75.7万人(占人口的0.3%)使用快客可卡因。2018年，估计有97.7万(0.4%)12岁及以上的人报告在过去一年发生了涉及可卡因的物质使用障碍。 ^［1］

美国中毒控制中心协会国家中毒数据系统的年度报告报告称，2019年有1264例单次接触可卡因。据报告，167例病例取得了重大成果，11例死亡。 ^［19］

从20世纪70年代初到2011年停止，药物滥用意识网络(DAWN)，一个对大约600家医院急诊科的全国性调查，报告了患者因使用非法药物或非医疗使用合法药物而寻求治疗的次数。根据DAWN的数据，2011年，在约1,252,500例涉及非法药物的急诊科就诊中，可卡因占505,224例(40.3%)。可卡因的参与率高于其他任何违禁药物，每10万人中有162人到急诊科就诊。 ^［20.］

国际

联合国毒品和犯罪问题办公室(UNODC)估计，2018年全球有1900万过去一年的可卡因使用者。毒品和犯罪问题办公室发现，有迹象表明，西欧和中欧的可卡因使用在增加，北美的可卡因使用趋于稳定，而南美洲的可卡因使用趋势喜忧参半。 ^［21］

从选定的欧洲城市的废水分析显示，2011-2016年期间，污水增加了30%或更多。 ^［21］来自澳大利亚的废水分析显示，2016/17至2019年期间可卡因消费量增加了50%。 ^［21］2014年至2015年，瑞士一个城市急诊科对出现精神活性药物急性毒性的患者进行了一项研究，发现在50624例病例中，可卡因占33%。 ^［22］

死亡率和发病率

黎明监测了美国40个大都市地区法医/验尸官报告的死亡情况。在大多数地区，可卡因是2010年DAWN ME/C数据中涉及与毒品有关的死亡的前五种毒品之一。 ^［23］

美国药物过量死亡数据显示，2000年至2006年，涉及阿片类药物的可卡因相关过量死亡从每10万人中的0.37例增加到0.91例，2010年下降到每10万人中的0.57例，然后在2015年增加到每10万人中的1.36例。相比之下，2000年至2006年期间，与可卡因相关的过量死亡不涉及阿片类药物，从每10万人中的0.89人增加到1.59人，然后在2015年下降到每10万人中的0.78人。 ^［24］

静脉注射的后遗症可能引起疾病。“口袋注射”是指通过将针插入锁骨上方和胸锁乳突肌外侧的颈部凹陷处(与锁骨上入路相同，用于锁骨下中心静脉导管插入)，尝试向颈内静脉注射。这种尝试会撕裂胸膜尖部和/或血管，导致气胸、血胸或气胸水。这通常是在左侧观察到的，因为大多数人的右手占优势，对他们来说，最容易尝试注射到左侧颈部。

静脉注射可引起中心静脉或动脉动脉瘤或假性动脉瘤，破裂可引起胸内或腹腔出血、血管阻塞和动静脉瘘。可能会发生类似结节性动脉周炎的坏死性脉管炎，经常对肾脏造成严重影响，如微动脉瘤形成、节段性狭窄和血栓形成。结果是严重的高血压和少尿性肾功能衰竭。类似的病变可能发生在小肠、肝脏和/或胰腺。

静脉药物使用可能观察到的其他后遗症包括:

• 艾滋病毒感染
• 血栓性静脉炎
• 蜂窝织炎
• 脓肿
• 病毒性和滑石引起的肝炎
• 亚急性细菌性心内膜炎
• 杂质粒子肺栓塞
• 破伤风
• 疟疾
• 棉花发烧

比赛

2011年急诊科门诊DAWN数据的种族分类如下表2所示。

表2。黎明数据,2011(在新窗口中打开表)

美国疾病控制与预防中心报告称，按种族/民族分列的2018年过去一年的可卡因使用情况，以及占人口的百分比如下 ^［1］：

• 白色- 2.1%
• 黑色- 1.8%
• 西班牙- 1.9%
• 美洲印第安人或阿拉斯加原住民- 1.9%
• 夏威夷原住民或其他太平洋岛民- 1.6%
• 亚洲- 1.4%

性

据《黎明报》2011年的报告，男性因吸食可卡因到急诊室就诊325,396次，女性为179,520次。 ^［1］这种差异可能有生理基础。

以每公斤毫克为基础，鼻内使用可卡因的女性血浆可卡因含量明显低于男性。在月经周期的黄体期使用可卡因的妇女，其血浆水平峰值低于月经周期的卵泡期。 ^［25］尽管有这些差异，但要注意之前讨论过的女性增加可卡因心脏毒性的可能性(见《药理学》的章节)背景）.

与女性相比，男性能更快地察觉到可卡因的作用，报告的欣快感和焦虑发作次数也更多。

年龄

与年龄相关的可卡因使用和与可卡因有关的急诊科就诊数据分列如下表3和表4所示。 ^［1］

表3。目前可卡因使用年龄:2016年(在新窗口中打开表)

表4。2011年DAWN关于可卡因急诊科就诊数据，按年龄分类(在新窗口中打开表)

Yarnell的一篇评论得出结论，可卡因滥用在老年人群中呈上升趋势，但仍未得到充分诊断和治疗。在老年人中，可卡因的使用与许多不良的医疗后果有关，包括高血压、肺部问题、心肌梗死或冠状动脉痉挛、中风和认知障碍的发病率较高。 ^［26］

与乙醇一样，可卡因对死亡率的主要影响可能是与他杀、自杀和机动车碰撞有关。 ^［27］在一项对纽约市3年来14 843名致命伤害者的研究中，15-24岁的人在使用可卡因后的致命伤害超过了与其他原因有关的所有死亡。虽然与可卡因使用有关的死亡中约有三分之一是其直接药理作用造成的，但三分之二是创伤造成的。

通过在尿液或血液中检测其代谢物苯甲酰ecgonine来确定可卡因使用情况，在上述患者中发现26.7%使用可卡因，在18.3%的患者中检测到游离可卡因，表明最近使用过。死者中有28.1%的人体内检测出乙醇。作为比较，纽约市一般人口的住户调查显示，在过去30天内可卡因使用的估计频率总体上低于1.3%;使用率最高的人口群体是西班牙裔和黑人男性，其使用率为3-4.1%。

在这项研究中，在所有意外中毒案件中，69.7%、29.2%的他杀、15.3%的自杀和9.3%的意外事故中发现了可卡因的使用。

自杀

使用酒精和非法药物可使自杀风险增加16倍，远远高于单独使用任何一种药物所观察到的自杀率。一项对纽约市自杀案例的研究表明，在61岁以下的人中，有20%的人在死后几天内使用过可卡因。在自杀的西班牙裔男性中，近一半的可卡因毒理学检测呈阳性。可卡因使用者通常选择暴力手段进行自我毁灭，特别是使用火器。

家庭暴力

家庭成员非法使用毒品会使妇女死于配偶、情人或近亲之手的风险增加28倍。

据布鲁克夫说，大约45%的家庭暴力施暴者在前一个月每天都使用酒精或其他药物达到中毒的程度。 ^［28］大约12%的人吸毒成瘾，14%的人酗酒和吸毒成瘾。在袭击发生当天，最常见的麻醉品是可卡因。约30%的袭击者使用过可卡因和酒精，13%的袭击者使用过酒精、大麻和可卡因。

在另一项关于家庭暴力的研究中，三分之二的攻击者在攻击当天使用了酒精和可卡因的混合物。这种药物组合的活性代谢物，即可卡因，比母体药物更能使人中毒，寿命更长，而且可能更能激发暴力行为。

其他问题

对于有一种成瘾障碍的人来说，有第二种成瘾障碍的风险增加了7倍。

使用可卡因的人感染艾滋病毒和其他性传播疾病的几率会增加。

怀孕期间使用快克可卡因与不良围产期结局有关。一项系统回顾和荟萃分析发现，早产、胎盘移位、头围减小和出生体重过低的风险显著增加。 ^［29］

促使急诊科就诊的事件可能提供了一个机会，以强烈警告患者今后使用可卡因，并鼓励患者寻求药物滥用的治疗。

有关病人教育资源，请参阅急救和受伤中心和精神卫生中心．另外，请参阅病人教育文章可卡因滥用，药物依赖和滥用，药物滥用，俱乐部毒品,中毒．