练习要点
虽然大多数丙戊酸丙戊酸（丙戊酸[VPA]）过量良好，但在急性摄取后可能会发生严重的毒性，包括死亡。
迹象和症状
少数历史特征特别暗示丙酸毒性。如果可能的话，应引发以下信息：
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过量的确切时间
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使用VPA制剂
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VPA用量
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以前的任何医学和精神病问题
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采取任何其他处方和非前列药物
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任何自杀意念
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任何家庭暴力的迹象
体检可以为中毒的性质提供线索。在VPA过量中可以看到的改变的生命体征包括以下内容：
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热疗/体温过低
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心动过速
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低血压（具有严重过量的）
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心脏骤停(严重过量)
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呼吸抑制，需要插管
在VPA过量的情况下CNS发现可能包括以下内容：
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昏迷
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混乱
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嗜眠症
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恶化癫痫发作控制
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头晕
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幻觉
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易怒
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头疼
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共济失调
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脑水肿
可能需要注意的其他物理发现包括:
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Alopecia（具有严重和慢性过量）
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厌食，恶心和呕吐（急性毒性最常见的症状）
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肾功能衰竭（罕见），anuria和遗尿病
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震颤和乔利明
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减数分裂和眼球震颤
看介绍更多的细节。
诊断
可能有用的实验室研究包括以下内容：
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血清VPA
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筛选抗惊厥药，对乙酰氨基酚和乙酰胱氨酸酸
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全血细胞计数(CBC)与鉴别
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血清化学（电解质，葡萄糖，锂）
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肝脏功能的研究
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阴离子间隙和渗透差距的测定
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凝固的研究
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凝血酶原时间（PT）和国际归一化比率（INR）
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妊娠试验（育龄妇女）
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血清脂肪酶
可能有保证的其他研究如下：
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头部的计算机断层扫描（CT）（用于脑水肿）
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心电图（ECG）
看检查更多的细节。
管理
治疗缬氨酸毒性的患者主要是支持性，但也可以包括净化，加强消除的程序和药物治疗。
初始稳定和复苏包括以下内容：
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稳定所有威胁危及生命的条件
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确保气道通畅;如果需要把管子插进
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建立IV访问
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获取用药过量信息，包括:(1)服用剂量;(2)处方剂量;(3)最后配药日期
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检查血糖水平
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考虑可能需要纳洛酮
去污方法包括以下内容：
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施用活性炭（理想情况下，摄入后1小时内）;最佳活性炭致毒素比率为10：1
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全肠灌溉（WBI）
消除可考虑的过程包括以下内容：
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血液透析（包括高通量），有或没有血液灌注
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连续性静脉静脉血液透析(CVVHD)
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多糖激活的木炭（MDAC;在大规模摄入或摄取延长释放产品的情况下，可能与WBI一起使用的最佳用途）
可能被尝试的药理剂如下：
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纳洛酮
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L-肉碱（Levarnitine）
背景
自1995年以来，当美国食品和药物管理局（FDA）批准治疗情绪障碍患者的治疗急性躁狂症时，缬沙甲酸（VPA）或VALPROATE的摄入越来越普遍。大多数VPA过量病例是良性的，但在急性VPA摄入后可能会发生严重的毒性，包括死亡。
VPA是一种8-碳2链脂肪酸，主要用于简单和复杂的部分癫痫发作，缺乏癫痫发作，广义滋补克隆癫痫发作和肌阵挛性癫痫的主要和佐剂控制。它在1978年被批准用于美国抗惊厥药。它还用于双极性疾病的急性和维持治疗，用于偏头痛预防，作为苯二氮卓类药物的辅助，用于治疗酒精和其他镇静催眠戒断综合征偶尔为慢性疼痛综合征。
病理生理学和病因
VPA毒性的发生方式如下:
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故意自杀中的故意摄入
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意外吞食
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故意中毒另一个人
药代动力学
吸收
VPA通常从胃肠道（GI）道快速吸收。峰血清浓度（CMAX）在1-4小时内记录。在美国，5种VPA的制剂可用于口头管理。这些产品已在接受250mg剂量的禁食个体中进行比较。获得了表示吸收速率的Cmax（Tmax）的时间的测量。各种制剂中发现了大差异，如下：
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VPA糖浆- 34.2 mg/L;0.9小时
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VPA胶囊 - 31.4 mg / L;2.2小时
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双丙戊酸钠肠溶缓释片26.0 mg/L;3.4小时
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双丙戊酸钠缓释片11.8 mg/L;19.7小时
在服药过量的情况下，这些差异甚至可能会增加，或发生显著变化。临床上，双丙戊酸戊酯片被发现在过量情况下导致达到峰值的延迟时间最长。
建议采用记录VPA浓度下降或长时间观察的连续测量来确定是否可以安全出院或精神安置。肠溶或缓释VPA制剂大量过量时，Tmax可降至近20小时。在一个案例中, [1]一名女性在摄入3小时后出现无法检测到的水平(< 2.8 mg/L)，但随后表现出意识水平下降。11小时时，她的水平为1160 mg/L。
分配
VPA的分布量（Vd）为0.1-0.5L / kg，大部分药剂限制在细胞外空间。过量后，蛋白质结合位点饱和，增加了VPA和Vd的自由分数。
蛋白质结合
在正常的血清水平下，VPA的蛋白质结合大于80-95％。然而，在急性过量发泡期间，当蛋白质结合位点饱和时，该百分比降低。在40mg / L的VPA浓度下，蛋白质结合为约90％，并且浓度为130mg / L，结合为约81％。浓度超过150mg / L饱和蛋白质结合，其低于70％。在一个病例报告中，蛋白质结合仅以451mg / L的VPA浓度为29％。 [2]尿毒症患者也可以降低蛋白质结合。
代谢
VPA主要通过缀合物在肝脏中代谢以形成葡糖醛酸酯，并通过线粒体氧化。小于5％的排泄在尿液中不变。许多代谢物是生物学活性的，有助于抗抑郁作用。它们也可能负责持续的毒性（例如，持续昏迷），即使血清VPA水平恢复正常。VPA代谢物未在血清VPA筛选上表示。
半衰期
VPA的消除半衰期范围为5至20小时。在肝脏疾病的患者中，它可能在新生儿中增加，以及摄取急性过量的人，特别是延长释放的DivalLex。半衰期为4-14小时的儿童，成人8-17小时，急性过量的人中长达30小时。根据是否涉及可能慢慢胃动力（例如，抗胆碱能或阿片药物）的诱捕剂，存在相当大的接合变异和可变性。VPA将导致GI运动减少。
剂量和药物相互作用
初始剂量可低至10毫克/公斤/天，分2或3次服用。维持剂量可高达60mg /kg/天，分2或3次服用。治疗范围为350 ~ 690 μ mol/L (50 ~ 100 mg/L)。当浓度高于690 μ mol/L (100 mg/L)时，可改善症状的控制。
当水平在治疗范围内时，可能会发生轻度症状。当水平超过450毫克/升时，可能会严重毒害。含有昏迷的850毫克/升水平高于850毫克/升的患者，其中63％需要插管。血液动力学不稳定和代谢酸中毒可能在高于850-1000 mg / L的水平下发生。由于过量的延长的半衰期，水平超过3天的时间超过3天，超过1000mg / l进入治疗范围。
VPA增加了血清水平的血清水平，苯巴比妥和原酮，主要是抑制各种细胞色素P450（CYP450）同工酶参与其新陈代谢。 [3.]Cimetidine和Ranitidine通过抑制肝混合官能氧化酶来增加VPA水平（从而降低VPA代谢）。减缓GI慢的药物（例如，阿片类药物和抗组胺药）可以在选择期间延迟VPA的吸收。
毒性机制
已发现VPA影响γ-氨基丁酸（GABA）的作用。与增强GABA（例如，苯甲虫和苯二氮卓类药物）的镇静催眠作用不同，VPA似乎间接增加了中枢神经系统（CNS）可用的GABA的量。体外研究表明，通过增加谷氨酸脱羧酶的活性并通过抑制GABA转氨酶来增加GPA水平。
VPA与电压敏感钠通道相互作用。它的存在抑制了重复烧制神经元并依赖于频率。通过这种方式，其作用与苯妥辛和卡马西普的作用类似。尽管有这种效果，但钠通道阻滞未被认为是抗惊厥活性的基础，并且它没有促进毒性的毒性。
VPA改变脂肪酸代谢，损害β-氧化（线粒体过程），并破坏尿素循环。这将导致高血清血症那 [4.]在其他代谢紊乱中。最终，最终器官效应（例如，肝炎，胰腺炎和血流动力学折衷）可能是由于这些代谢过程受损的严重毒性的结果。
在雄性中，长期使用VPA可能导致生殖功能的损害。这种损伤主要是由于氧化应激的抑制因动物研究支持抗氧化剂的保护作用。 [5.那6.]
Alpers-Huttenlocher综合征(AHS)是一种由线粒体DNA聚合酶γ (POLG)突变引起的神经代谢紊乱，与发生致命VPA肝毒性的风险增加有关。 [7.]
通过几种机制，VPA耗尽肉碱水平，导致脂肪酸的运输减少及其在细胞质中的积累。这个过程可能导致发展脂肪肝．
流行病学
美国和国际统计
根据美国毒药协会的毒药协会，从1994年到8705年，从2717张暴露于2005年，急性摄入急性摄入急剧摄入稳步增加。 [8.]提高暴露的可能原因是valproate对情绪稳定的使用，而不是其初始用途，这主要是作为抗惊厥药。然而，近年来，VPA曝光率以较低的速度稳定，2010年报告了3211次曝光，2018年报告了2996年。 [9.那10.]
丙甲酸毒性的国际频率是未知的。
年龄、性别和种族相关的人口统计资料
虽然大多数急性VPA摄入量发生在20岁以上的人中，但在急性摄取后，年龄不会影响结果。3岁以下的儿童患有长期抗抑郁药物（长期Valproate Theray）并具有共存医疗疾病（例如流感，水痘）可能会增加雷西综合征的风险，这可能导致发烧，嗜睡和呕吐。值得注意的是，2年的孩子患有特殊，潜在致命的肝毒性综合征的特异性风险（1：800），即使没有先前提到的危险因素也是如此。 [11.]
急性丙戊酸过量后的结果不会因性别或种族而变化。
预后
具有戊酸酯毒性的患者的预后取决于摄入量，施用的净化和消除策略（如果指出），以及给予的支持性护理。在积极的去污，消除和充分的支持性护理后，严重的摄入可能在没有后遗症的情况下解决。
除了用作抗癫痫药物外，VPA还被用于治疗情绪障碍。因此，急救人员必须考虑多种药物过量的可能性和其他抗癫痫药物的可用性，包括镇静催眠药、锂和用于治疗情绪障碍的其他药物。必须监测患者是否有其他中毒性综合征的体征和症状。应获得对乙酰氨基酚的水平，以排除摄入这种物质。
据报道，L-肉碱有助于VPA过量与高血症，肝毒性和昏迷相关的情况;但是，它的作用仍有待确认，其最佳用途尚未确定。一些作者建议当VPA水平超过450mg /升时，建议在过量的过量使用升肉碱。
然而，审查316名VPA毒性患者接受了支持性护理，没有左旋肉碱，发现总体而言，这些患者具有良好的结果。关于多元分析，预后不良的主要风险因素是介绍昏迷。 [12.]
