皮肤癌-黑色素瘤

流行病学

皮肤癌是最常见的癌症，恶性黑色素瘤是最严重的皮肤癌。黑色素瘤是美国第五大常见癌症。尽管癌症的总体发病率和相关死亡率有所下降，但皮肤黑素瘤的发病率继续上升，美国国家癌症研究所(NCI)报告称，皮肤黑素瘤的新病例率平均每年增加1.5%。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，到2020年，美国预计将诊断出约100,350例新发黑色素瘤，其中男性约60,190例，女性约40,160例。 ^［1］根据2011-2015年的统计数据，每年每10万美国男性和女性中有22.8例新发皮肤黑色素瘤病例，而2013-2015年的数据表明，在他们生命中的某个时候，约2.3%的美国男性和女性将被诊断患有皮肤黑色素瘤。 ^［2］美国癌症协会估计，到2020年将有6850人死于黑色素瘤。{参考文献82}大约10-20%的皮肤黑素瘤发生在头部和颈部。

尽管美国皮肤黑色素瘤的新病例率有所增长，但在2006年至2015年期间，死亡率平均每年下降1.2%。从2008-2014年，皮肤黑色素瘤患者的5年生存率为局部疾病98.4%，局部疾病63.6%，远处/转移性疾病22.5%;总体5年生存率为91.8%。 ^［2］

在头颈部的病变中，大多数黑色素瘤出现在面部(47%)。其余部位分布在颈部，占29%，头皮(14%)和耳朵(10%)。此外，大约55%的粘膜黑素瘤发生在头部和颈部。

风险因素

黑色素瘤的许多危险因素已经被确定。最重要的风险因素是暴露在阳光下，特别是紫外线b (UV-B)辐射。紫外线辐射引起多种基因变化，导致黑素细胞恶性转化。头部和颈部皮肤黑素瘤明显更有可能发生在高水平的日晒人群中。相反，躯干上的黑色素瘤往往发生在暴露在环境阳光下水平较低，但胸部和背部也经历了强烈但间歇性的休闲暴露的人身上。早年的晒伤，晒黑床的紫外线照射，以及紫外线- a疗法都是导致黑色素瘤发展的其他因素。

那些容易晒伤的人，比如金发或红发、蓝眼睛、浅色皮肤、晒黑能力差的人，最容易患上黑色素瘤。雀斑和良性痣的存在也表明黑色素瘤发展的风险增加。痣的数量似乎比大小更重要。成人中出现100个以上的良性痣或儿童中出现50个以上的临床正常痣会增加风险。

此外，患有任何非典型或发育不良痣的患者具有更高的风险。先前诊断为黑色素瘤的患者风险也增加，5-10%最终发展为第二次原发病变。

最后，遗传可能发挥作用，如在家族性非典型多发性痣和黑色素瘤(FAMMM)综合征的情况下。至少有一个一级亲属患病的患者更有可能发展为恶性黑色素瘤。的CDKN2A(p16)染色体突变是最常见的孤立遗传元凶。 ^［3.］携带两种或两种以上黑素皮质素-1受体(受体染色体16q24变异的人患黑色素瘤的风险是正常人的两倍。 ^［4］

黑色素瘤高危人群应接受皮肤自检和适当防晒的指导。他们还应接受定期的皮肤病学检查，并遵循风险分层方案。有关病人教育资源，请参见癌症和肿瘤中心，以及皮肤癌而且皮肤活组织检查．

尽管黑素瘤的治疗有了很大的进步，但患者最大的希望仍然是早期诊断。大多数黑色素瘤最初是由患者或其伴侣发现的。经典的警告信号和症状包括任何改变颜色、大小或形状的皮肤病变。持续性瘙痒也是一种常见的早期症状。更严重的病变经常变得易碎、柔软、疼痛、结痂或溃疡。

美国癌症协会开发了ABCDEs，作为早期黑色素瘤预警信号的简单指南。任何皮肤损伤都应该怀疑是黑色素瘤一个对称，有不规则B秩序，是杂色或深色的C颜色，大于6毫米DIameter，或isElevated。经验丰富的视觉检查往往是区分黑素瘤与其他常见的良性色素性皮肤病变的关键，如:单纯性黑素瘤、交界痣、复合痣、皮内痣、蓝色痣、日光黑素瘤和脂溢性角化病．

虽然只有不到25%的黑素瘤是在例行的办公室检查中最初诊断出来的，但那些被医生发现的黑素瘤往往更薄。因此，初级保健提供者定期进行全身皮肤检查对早期诊断至关重要。头颈部的整个皮肤表面都应该检查，尤其要注意暴露在阳光下的地方。某些部位经常被忽视:头皮、口腔和颈部。用梳子把头发分开，可以很容易地检查头皮。在寻找黑色素瘤的过程中，口腔经常被遗忘;然而，它的重要性怎么强调都不为过。为了实现治愈粘膜黑色素瘤的希望，必须尽早发现口腔色素病变并获得活检样本。颈部在寻找区域转移中很重要。

皮肤恶性黑色素瘤的类型

皮肤恶性黑色素瘤的四种主要类型是浅表扩散型、恶性扁豆型、结节型和肢端扁豆型。 ^［5］其他较为罕见的黑色素瘤亚型包括粘连性、无色素性、粘液样和粘膜性。 ^［6］

浅表扩散黑色素瘤约占所有黑色素瘤的70%。浅表扩散黑素瘤的生长是两期的。最初的径向生长阶段，生长局限于表皮，随后是垂直生长阶段，在此期间黑素细胞深入乳头状和网状真皮层。60%以上的浅表扩散黑素瘤呈薄灶(< 1mm);这些病变有很高的治愈率，并可能出现多种色调的红色，蓝色，灰色，黑色和白色。这种类型的病变最有可能与先前存在的痣有关，尽管大约三分之二的黑素瘤总体上没有相关的痣。 ^［7］

大约13%的黑素瘤是恶性扁豆(LM)型。典型的扁平病灶，呈长放射状生长阶段。恶性扁豆瘤被认为是侵入性最小的黑素瘤。这些病变通常出现在阳光照射的区域，特别是面部、颈部和四肢。 ^［8］每个病变开始时都是棕褐色或棕色斑疹，随着时间的推移逐渐增大，并随着垂直生长而变成较暗、不对称的色素沉着和颜色斑点。恶性黑素瘤的发病率正在增加，特别是在老年人群中。 ^［9］

结节性黑素瘤是侵袭性病变，只有垂直生长阶段。这些病变占黑素瘤的15%，大多数在诊断时厚度超过2mm。它们表现为深色、带蒂或息肉样丘疹或结节。

肢端长质黑色素瘤(ALM)占黑色素瘤的5%以下。这是黑皮肤人群中最常见的一种黑色素瘤。最常见的部位是手掌、足底和甲下区域。肢端长质黑色素瘤与其他类型的黑色素瘤相比预后最差。西班牙裔白人和亚洲/太平洋岛民的生存率比其他种族的成员低，可能是因为肿瘤厚度增加和表现较晚期等因素。 ^［10］肢端长质黑素瘤与BRAF突变频率显著降低相关，BRAF突变常在间歇性阳光照射引起的黑素瘤中发现。 ^［11］

纤维增生性黑色素瘤(DM)是一种罕见的黑色素瘤亚型。虽然它们只占所有皮肤病变的1%，但75%以上的病变都发生在头颈部。结缔组织增生黑色素瘤的临床表现是独特的，这些肿瘤通常不符合ABCDE标准，而ABCDE标准可应用于更典型的皮肤病变。它们常与恶性扁豆病变合并发现。结缔组织增生性黑色素瘤往往具有局部侵袭性和高浸润性。因此，它们经常与累及颅神经和颅底有关。大约一半的病变会复发。

粘膜黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤，约占头颈部黑色素瘤病例的1-4%。这些肿瘤大部分(55%)发生在鼻腔，其次是口腔(40%)。尽管粘膜黑素瘤的生长模式与皮肤黑素瘤的结节模式相似，但它们的不同之处在于肿瘤的厚度与预后没有很好的相关性。虽然大多数患者表现为临床局限性疾病，但超过50%的患者在治疗后出现局部复发。不论原发病变的厚度如何，预后均不佳。在文献中，平均5年生存率为0-44%。 ^［12］

暂存

2017年，美国癌症联合委员会(AJCC)黑色素瘤专家小组根据对46000多名患者的多机构研究结果，修订了皮肤黑色素瘤的分期系统。 ^{［13，14，15］}2018年实施了第八版AJCC癌症分期手册。 ^［16］分期坚持传统的肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分类体系。该系统根据局部、区域和远处特征对黑素瘤进行分类，如下:

• I期和II期-局部原发性黑色素瘤

• III期-转移至区域淋巴结盆和/或任何数量的转移中，卫星和/或微卫星转移

• IV期-远处转移性疾病

克拉克的水平

两种流行的黑色素瘤微分期系统是克拉克水平和布雷斯洛厚度分级。根据黑色素瘤对皮肤深层的渗透深度，克拉克方法被用于分期，如下所示:

• I级-局限于表皮

• II级-扩散至乳头状真皮层

• III级-扩散至乳头状真皮层-网状真皮层交界处

• 四级-扩散至网状真皮

• V级-渗入皮下脂肪

在Clark系统中，I级或II级病变通常是生长在径向期的肿瘤。III级及以上肿瘤已达到垂直生长阶段。在AJCC分级系统中不再考虑Clark级别。

‘厚度

布雷斯洛厚度分级用于根据病变的厚度来分级黑色素瘤，从表皮的颗粒层测量到垂直维度上肿瘤浸润的最深点。布雷斯洛厚度分类通常是最广泛接受的方法，因为其结果是最一致的可重复性。该系统现在已被修订的AJCC分期系统所取代，该系统也是基于测量的垂直肿瘤厚度，已根据循证分析进行更新，以更好地反映预后价值。 ^［13］

原发肿瘤的定义(T) ^［13］

小于或等于1.0 mm -病变薄(T1):

• T1a -小于0.8 mm，无溃疡
• T1b -小于0.8毫米，有溃疡
• T1b - 0.8-1.0 mm伴或不伴溃疡

< 1.0 mm ~ 2.0 mm—中间厚度(T2):

• T2a -无溃疡
• T2b -伴溃疡

> 2.0 mm ~ 4.0 mm—中间厚度(T3)

• T3a -无溃疡
• T3b -伴有溃疡

大于4mm -厚病变(T4):

• T4a -无溃疡
• T4b -伴溃疡

区域淋巴结定义(N) ^［13］

Nx-未评估区域节点

N0-未发现区域转移

N1 - 1个肿瘤累及淋巴结或任意数量的在途、卫星和/或微卫星转移，无肿瘤累及淋巴结

• N1a -一个临床隐匿性淋巴结(即通过前哨淋巴结[SLN]活检发现)
• N1b - 1个临床检测到的淋巴结
• N1c -无区域性淋巴结疾病伴任何数量的过境、卫星和/或微卫星转移

N2 - 2或3个肿瘤累及淋巴结或任意数量的在途、卫星和/或微卫星转移伴1个肿瘤累及淋巴结

• N2a- 2个或3个临床隐匿性淋巴结(即通过SLN活检发现)
• N2b- 2个或3个淋巴结，至少有一个被临床检测到
• N2c- 1个临床隐匿性或临床检测到的淋巴结，伴有任意数量的在途、卫星和/或微卫星转移

N3 - 4个或4个以上肿瘤累及淋巴结，或任何数量的在途、卫星和/或微卫星转移伴2个或2个以上肿瘤累及淋巴结，或任何数量的无或伴途、卫星和/或微卫星转移的缠结淋巴结

• N3a - 4个或更多临床隐匿性淋巴结(即通过SLN活检发现)
• N3b - 4个或4个以上的淋巴结，至少有一个被临床检测到，或存在任意数量的缠结淋巴结
• N3c -两个或两个以上临床隐匿性或临床检测到的淋巴结和/或存在任意数量的缠结淋巴结，并伴有任意数量的在途转移、卫星转移和/或微卫星转移

远处转移的定义(M) ^［13］

M0 -无远处转移

M1 -远处转移的证据

M1a -皮肤远处转移;软组织，包括肌肉;和/或非区域性淋巴结

• M1a(0) -乳糖脱氢酶(LDH)水平未升高
• M1a(1) - LDH水平升高

M1b -肺远处转移伴或不伴M1a病灶

• M1b(0) - LDH水平未升高
• M1b(1) - LDH水平升高

M1c -远处转移到非中枢神经系统(CNS)内脏部位，伴或不伴M1a或M1b病变部位

• M1c(0) - LDH水平未升高
• M1c(1) - LDH水平升高

M1d - CNS远处转移伴或不伴M1a、M1b或M1c病灶

• M1d(0) - LDH水平未升高
• M1d(1) - LDH水平升高

AJCC临床预后分期(cTNM) ^［13］(在新窗口中打开表格)

*原位黑色素瘤

AJCC病理预后分期 ^［13］(在新窗口中打开表格)

预后因素

总的来说，头颈部皮肤黑色素瘤的两个最重要的预后因素如下:

• 肿瘤的厚度 ^［17］
• 区域淋巴结盆地的现状。

预后指标可根据TNM分期进一步细分。考虑局限性疾病(T分型)时，肿瘤厚度是最重要的预后指标;然而，溃疡的存在也被发现是预后的重要预测因素。

在区域性疾病(N分类)中，已经确定了三个具有统计学意义的预后因素。淋巴结转移患者最重要的指标是阳性淋巴结的数量。淋巴结内的肿瘤负荷(镜下与肉眼病变)和原发肿瘤的溃疡也是重要因素。

最后，在远处转移(M分型)患者中，扩散的解剖部位是最重要的预后指标。转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结的患者比转移到肺部或内脏器官的患者预后更好。

虽然不包括在正式的分期系统，原发病变的解剖位置也被发现与预后相关。在对5093例患者的回顾中，Garbe等人发现头颈部皮肤黑色素瘤的10年生存率(54%)明显低于躯干(61%)、上肢(76%)或下肢(71%)。 ^［18］此外，面部病变患者的预后似乎比头皮或颈部皮肤黑色素瘤患者更有利。

Tellez等人的一项回顾性研究表明，在过去一年内怀孕或分娩的女性中发现皮肤黑色素瘤更危险。研究发现，在怀孕期间或怀孕一年内确诊的女性中，12.5%的人在治疗后出现癌症复发，25%的人发生转移，而报告中其他女性的这一比例分别为1.4%和12.7%。(随访时间通常至少为7年。)然而，研究人员提醒说，由于进行这项研究的医疗中心倾向于看到更复杂的病例，研究结果可能不具有普遍的说明性。 ^{［19，20.］}

活组织检查

皮肤黑素瘤的预后和治疗在很大程度上取决于病变的厚度。因此，评估可疑病变的关键是获得全层活检标本。切除活检是最好的选择小病变或大病变在美容有利的位置。切除活检应延伸至皮下脂肪，周围边缘小(2-3毫米)。穿孔活检可用于大病变或低怀疑黑色素瘤病变在美容不利的位置。活检应在病变的最高或最厚处进行。

不建议进行切口活检。同样，不鼓励使用不允许全厚度样本的技术，如剃须或刮匙活检。此外，色素病变不应该用激光治疗、电灼或冷冻治疗来明确治疗，除非活检分析证明它们是良性的。

切除

迄今为止，已经进行了四项前瞻性随机试验，以确定适当的切除边缘。Veronesi等人于1988年、Balch等人于1993年、Banzet等人于1993年、Cohn-Cedermark等人于2000年分别研究了不同厚度黑色素瘤的局部复发率。 ^{［21，22，23，24］}基于他们的研究结果，建议原位黑素瘤切缘为0.5 cm，小于1mm的病变切缘为1cm, 1.01-2.0 mm厚度的病变切缘为1-2 cm，大于2mm的病变切缘为2cm。一般情况下，切除边缘应约为肿瘤最深穿透处的10倍宽;因此，对于厚度为2mm的病变，建议切缘为2cm。

在头颈部手术的外科医生面临着一个困难的困境，既要切除足够多的组织以获得足够的无肿瘤边缘，又要在美容敏感区域保留正常组织。保留组织的愿望可能会导致头颈部黑色素瘤的复发率普遍增加。

莫氏显微外科

近年来，莫氏显微手术(MMS)的适应症得到了广泛的扩展。的美国皮肤病学会现在已经认识到MMS是一种治疗黑色素瘤的有效技术，尤其是面部黑色素瘤。的美国国立卫生研究院也认识到MMS是治疗黑色素瘤的潜在有用技术。然而，在1997年的黑色素瘤手术实践指南中外科肿瘤学会认为MMS不适用于黑色素瘤的治疗。 ^［25］

1997年，Zitelli等人证明MMS的5年生存率和转移控制率与局部广泛切除治疗的匹配历史对照组相当或更好。 ^［26］使用莫氏技术，作者能够保留正常组织，因为83%的肿瘤被切除了6毫米的边缘。Bricca等人在对625例原发性皮肤黑色素瘤患者进行MMS检查的研究中证实了这些结果。 ^［27］与常规手术治疗相比，MMS表现出较低的总体复发率(0.2% vs 9%)和较低的转移率(在所有布雷斯洛厚度组中)。

尽管有这些有希望的结果，MMS目前还没有被认为是头颈部皮肤黑色素瘤的护理标准。在对其使用提出任何建议之前，还需要进行更多的研究。

选择性淋巴结清扫术

对于大多数实体瘤，包括皮肤恶性黑色素瘤，生存最有力的预测因素是区域淋巴结的状态。随着对恶性黑色素瘤肿瘤生物学的认识不断发展，淋巴结切除术在评估高危区域淋巴结中的传统作用受到了挑战。

对于临床表现为区域淋巴结转移的患者，进行淋巴结清扫和原发病灶的治疗是合适的。该手术通常是选择性颈清扫术，以切除涉及疾病的特定淋巴部位，因为黑色素瘤区域转移倾向于以推动而不是侵入性的方式生长。对于临床上明显的颈部广泛的区域转移，全面的颈部清扫术是合适的。

在计划进行颈部清扫术时，必须考虑原发病变的部位，以便将所有介入的淋巴引流到可疑或阳性淋巴结。当一个人计划对临床阴性颈部进行选择性淋巴结清扫(ELND)时，还必须考虑原发部位。对于涉及头皮顶叶或额部、太阳穴、前额外侧、脸颊外侧或耳朵的原发性病变，腮腺浅表切除术联合颈部清扫术是合适的，因为腮腺可能藏有初级梯队淋巴结。对于头皮上的原发病变，在从耳屏到头皮顶点绘制的一条线的后方，后外侧颈清扫术，包括耳后、枕下、颈外和后三角节群，是合适的。对于原发病变不明但有颈部淋巴结病变证据的患者，宜行I-V级全面颈部清扫术。

临床上阴性淋巴结盆的治疗存在显著争议。对于薄黑素瘤(1.0 mm)，隐性淋巴转移的风险足够低，预防性颈清扫术是没有必要的。厚黑素瘤(>4.0 mm)患者预后较差，预防性颈清扫术对改变预后没有任何作用。临床阴性淋巴结盆选择性治疗的最强支持是中等厚度(1.01-4.00 mm)的黑素瘤。

一些回顾性研究表明，临床阴性淋巴结盆择期治疗可能有利于生存;然而，来自两个大型前瞻性、多中心试验的数据未能显示出这种优势。组间黑色素瘤手术试验(IMST)是第一个前瞻性随机试验，显示ELND治疗黑色素瘤患者的生存获益。然而，这种益处仅限于60岁或更年轻的患者，以及那些肿瘤没有溃疡或厚度为1-2毫米的患者。 ^［28］

因此，对于临床上阴性淋巴结盆的“等待和观察方法”是一个强有力的论据，因为没有证据表明剥离的发病率有明显的生存益处。然而，东方肿瘤合作小组对高剂量干扰素(IFN) α -2b作为高危黑素瘤辅助治疗的试验结果表明，ELND不应推迟到疾病临床可检测。 ^［29］在这项随机的前瞻性试验中，与对照组相比，接受IFN α -2b治疗的患者无复发生存率和总生存率均有所提高。在一小部分接受干扰素治疗的隐匿性淋巴结转移患者与对照组相比存在显著差异。该试验的数据强烈支持所有中厚度恶性黑色素瘤患者的选择性淋巴结分期手术。

前哨淋巴结活检

前哨淋巴结(SLN)的概念，正如莫顿第一次描述的那样，已经成为选择性淋巴结清扫辩论的潜在解决方案。 ^［30.］SLN是肿瘤引流模式中的第一个淋巴结。理论上，恶性细胞在继续进入第二梯队淋巴结之前必须通过SLN。因此，通过对SLN取样，外科医生可以在临床上阴性的淋巴结盆中发现区域疾病的最早证据。

在过去的几年中，SLN的活检和检查技术发展迅速。在目前的技术中，放射性物质和/或蓝色染料被注射到肿瘤周围。除了术中使用手持式γ探针外，术前淋巴显像检查还用于定位第一个引流肿瘤的淋巴结。这些淋巴结被切除并送往病理评估。sln病理阳性的患者接受治疗性淋巴结清扫。

十多年的经验始终表明，术中淋巴定位和SLN活检功能是选择性淋巴结清扫的高度敏感替代品，能准确反映整个淋巴结池的组织学状态。结合蓝色染料和γ探针淋巴闪烁，SLN活检的成功率超过90%，假阴性率为2%或更低。

SLN活检技术比ELND有许多潜在的优势。首先，术前淋巴显像能够识别所有参与原发肿瘤引流的淋巴结盆。相反，ELND传统上是针对最有可能发生淋巴结引流的部位。一些淋巴显像研究显示，相当数量的肿瘤引流到多个或不可预测的淋巴结盆。这对于在淋巴系统丰富的区域(如头部和颈部)发展的病变尤其如此。

O 'Brien等人证实了这一点，他们报告了97例皮肤头颈部黑色素瘤患者的临床预测淋巴引流通路与淋巴显像中发现的通路之间34%的不一致性。 ^［31］因此，选择性淋巴结清扫在多达三分之一的病例中可能被误导。相比之下，SLN活检的目标是最有可能出现转移性疾病的淋巴结盆，从而为外科医生提供更准确的预后和分期信息。

SLN活检相对于ELND的第二个优点是平均切除1-3个淋巴结，而不是整个淋巴结池。这一特征允许对样本淋巴结进行更彻底的检查，以寻找转移性疾病的证据。典型的淋巴结检查包括常规苏木精和伊红染色淋巴结中部的1或2个切片。使用这种技术，只有不到1%的提交材料被仔细审查。该技术可以在1000个健康细胞的背景中准确检测1个肿瘤细胞。

新的技术已经开发出来，以提高肿瘤细胞检测的敏感性。这些技术包括免疫组化技术、细胞培养和聚合酶链式反应(PCR)技术，这些技术可以将敏感性提高到10万个健康细胞中1个肿瘤细胞，增加2个数量级。然而，这些复杂的方法过于昂贵和劳动密集型，不能常规应用于淋巴盆的全部内容物。

SLN活检技术的发病率也比ELND低。当淋巴闪烁术和术中伽玛探针定位结合蓝色染料技术时，通常可以在1厘米以内的三维空间内确定前哨淋巴结的精确位置。然后可以通过一个通常小于1厘米的皮肤切口去除SLN，通常是在门诊。

头颈部前哨淋巴结活检

的广泛使用前哨淋巴结(SLN)活检在头颈部黑色素瘤的治疗中一直受到一些问题的限制。如前所述，头颈部的淋巴引流是复杂的，有多个主要通道，可能存在多个SLN位点。 ^［32］由于前哨节点之间的距离较小，因此切除这些节点在技术上也具有挑战性，使得检测和隔离变得困难。此外，大约25-30%的前哨淋巴结位于腮腺内，由于担心面神经损伤，许多外科医生提倡浅表腮腺切除术而不是SLN活检。 ^［33］此外，经验丰富的病理学家和核医学人员的合作对手术的成功至关重要。

虽然有几篇文章研究了SLN活检在头颈部恶性黑色素瘤中的应用，但尚未建立明确的共识。许多论文(包括Alex等人1998年、Bostick等人1997年、Schmalbach等人2003年、Wagner等人2000年和Wells等人1997年的论文)提供了令人信服的证据，证明SLN活检是一种可靠和安全的检测头颈部黑色素瘤转移的技术。 ^{［34，35，36，37，38］}

在90%以上的病例中，sln被成功定位。事实上，联合使用蓝色染料作图和γ探针淋巴显像，5项研究显示成功率为95%或更高。含肿瘤sln的比例为11-17%，假阴性率为0-4.5%。此外，Schmalbach等人和Loree等人的综述描述了在至少93%的病例中准确定位了肝内sln。 ^{［39，40］}这些淋巴结随后被切除，无任何永久性面神经损伤。当SLN无法分离时，浅表腮腺切除术是一种安全的淋巴结收集替代方法。

其他研究，如Jansen等人的前瞻性回顾，证明了头颈部SLN活检的困难。 ^［41］在他们的30例患者中，90%的病例中发现了sln，但其中15%的淋巴结无法通过手术识别。此外，10名患者中有4名患者的肝内sln未受影响，原因是担心在解剖过程中损伤面神经分支。最后，在10例淋巴结转移患者中发现2例SLN假阴性标本。本研究的灵敏度为80%，与之前的文章相比有一定的差距。

因此，显然需要更长期的研究来评估SLN活检是否对头颈部皮肤黑色素瘤患者的预后具有重要性或显著的生存益处。然而，大多数数据表明，SLN理论适用于头颈部区域，该技术可能是一种有前途的辅助管理这种毁灭性的疾病。

Evrard等人的一项回顾性研究表明，在皮肤头颈部黑色素瘤患者中，SLN活检结果是一个很好的预后指标。研究人员发现，SLN阳性的患者复发风险为69.2%，而SLN阴性的患者复发风险为30.8%。此外，总体生存率和无病生存率分别为49%对82%和41.8%对69.3%。SLN活检的漏检率为7.1%。 ^［42］

在皮肤黑色素瘤的治疗中，辅助全身治疗主要保留在2个亚群患者中。第一组患者是IIB期或III期疾病患者，他们在决定性手术后复发的风险很高。这包括有溃疡病变、厚肿瘤(深度大于4毫米)或有淋巴结转移的个体。第二亚组患者包括远处转移的患者。

恶性黑色素瘤是一种相对耐药的肿瘤。因此，化疗的效果很差，没有发现任何方案对生存有明确的影响。达卡巴嗪(DTIC)是唯一一种对黑色素瘤有显著活性的化疗药物。然而，DTIC单药治疗的有效率令人失望，平均为10-20%。(在临床试验中，DTIC常被用作对照剂，以评估新的靶向疗法和免疫疗法的有效性。)此外，即使是多药化疗，如卡铂和紫杉醇也很少产生超过40%的反应率。一般来说，标准化疗从未被证明能诱导黑色素瘤持久缓解或延长生存期。

干扰素作为生物反应调节剂，增强巨噬细胞的吞噬作用和自由基的产生，并增加自然杀伤细胞的活性。自1984年以来，一系列4个东方肿瘤合作小组(ECOG)和组间试验评估了高剂量干扰素α -2b (IFN α -2b)对大约2000名IIB期和III期黑色素瘤患者的疗效。

聚乙二醇干扰素α -2b是一种增强吞噬细胞和淋巴细胞活性的免疫调节细胞因子。它于2011年3月被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为包括完全淋巴结切除术在内的决定性手术切除术的辅助治疗。

该药的批准是基于一项5年、开放标签、多中心试验，在该试验中，服用聚乙二醇干扰素α -2b的患者比未服用该药的患者癌症复发延迟约9个月。 ^［43］

大剂量INF - alfa-26治疗

东部肿瘤合作组(ECOG)试验E1684、组间试验E1690、组间试验E1694和ECOG试验E2696共同证实，与单独观察相比，高剂量IFN α -2b (HDI)治疗在无复发生存(RFS)方面具有统计学上的显著获益。 ^{［44，45，46］}虽然对总生存期(OS)的影响在各个研究中有所不同，但E1684试验表明，与单独观察相比，HDI具有显著的生存益处，E1694试验表明，神经节苷酸GM2/锁孔帽贝血色素苷(GMK)疫苗具有类似的益处。基于这些试验的结果，FDA批准了一种52周的辅助治疗方案，包括每周5天静脉注射HDI，持续4周，然后皮下注射INF α -2b，每周3次，持续48周。

尽管HDI疗法前景看好，但相关的副作用和毒性并非微不足道。大多数患者会出现流感样症状，许多(20-30%)患者会出现严重的、无法忍受的疲劳。神经和精神方面的副作用也很常见。随着靶向治疗和免疫治疗的出现，HDI治疗黑素瘤不再被认为是晚期疾病的一线治疗。

抑制剂

正常细胞信号的一个重要组成部分是丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，或MAP激酶- erk信号通路，这是一种信号功能，有助于打开和关闭细胞生长。靶向疗法已经被开发出来，试图基于影响这一途径的突变来提供黑色素瘤治疗，所谓的“驱动”突变会导致不受控制的细胞分裂。

BRAF抑制剂

BRAF是一种激活该途径的蛋白激酶，而BRAF本身是由Ras激活的。影响BRAF的突变经常被发现与癌症有关。超过50%的黑素瘤具有braf激活突变，超过90%位于密码子600 (BRAFV600E，其次是BRAFV600K，按频率排序)。 ^［47］BRAF抑制剂、MEK抑制剂、NRAS抑制剂和cKIT抑制剂都有可能靶向具有影响MAPK-ERK途径的基因突变的黑色素瘤。

首个BRAF抑制剂vemurafenib于2011年8月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗带有BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。 ^{［48，49］}Dabrafenib和encorafenib也直接靶向BRAF分子，vemurafenib和Dabrafenib作为单药治疗都被证明可以提高转移性黑色素瘤患者的生存率。 ^{［48，50，51，52］}然而，使用单药BRAF抑制剂治疗，大多数幸存者最终会出现疾病进展。 ^［48］因此，BRAF抑制剂联合其他靶向治疗在实践中是首选。 ^［53］

MEK, NRAS和cKIT抑制剂

MEK1突变也可能发生，导致肿瘤细胞存活。FDA批准的MEK抑制剂包括曲美替尼、cobimetinib和binimetinib。在BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤患者中，曲美替尼已被证明可以提高无进展生存期和总生存期。 ^［54］然而，MEK抑制剂通常与BRAF抑制剂联合使用，以靶向MAPK/ERK信号通路中的两个步骤，提高疗效并希望降低毒性。dabrafenib-trametinib和vemurafenib-cobimetinib联合治疗均显示无进展生存期和总生存期进一步改善。 ^{［55，52，56，57，58］}binimetinib-encorafenib联合疗法尚未与其他联合疗法进行前瞻性比较，但初步结果显示，在BRAFV600突变阳性转移性黑色素瘤患者中，联合疗法的无进展生存期和总生存期最佳。 ^［59］

NRAS和cKIT抑制剂仍在进行治疗黑色素瘤的临床试验。

的不利影响

超过90%的接受BRAF抑制剂单药治疗的患者会出现皮肤毒性，包括严重的光敏性、增生性表皮肿瘤、增生性光化性角化病、痛性掌跖角化病、疣状角化病、角化性毛尖型疹和干燥症。 ^{［60，61，62］}MEK抑制剂治疗的不良反应范围从痤疮样到严重丘疹性皮疹，而使用免疫检查点抑制剂可能与非特异性麻疹样皮炎、白癜风和苔藓样皮肤皮疹以及湿疹、牛皮癣、结节病或自身免疫性大疱性疾病的恶化有关。 ^{［63，64，65，66，67］}肿瘤学家和皮肤科医生合作控制BRAF/MEK激酶或免疫检查点抑制剂治疗的皮肤毒性，有助于防止不必要的药物治疗中断，提高患者的生活质量。

免疫疗法

随着我们对免疫系统的认识不断提高，新的医疗方法已经开发出来，重点是改善人体免疫系统，以帮助对抗癌症。对黑色素瘤肿瘤生物学和抗肿瘤免疫学的理解取得了进展，在无病生存方面取得了突破，甚至在某些情况下治愈了转移性黑色素瘤或局部黑色素瘤但转移风险很高的患者。

人体细胞免疫反应的基础是T淋巴细胞，它通过T细胞受体(TCR)识别特定抗原，T细胞受体是一种表面蛋白，与抗原递呈细胞(APC)表面的主要组织相容性复合体(MHC)分子相互作用。 ^［68］通过这种TCR/MHC相互作用，T细胞识别特定的抗原;然而，T细胞的激活需要与APC的另一种相互作用， ^［69］通过T细胞上的CD28与APC上的B7的相互作用，首次发现了这种激活。 ^{［70，71，72］}然而，在T细胞上发现了第二个表面分子;它被称为细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)，也可以在APC上与B7结合，与CD28/B7结合的作用相反。 ^{［73，74］}也就是说，当抗原被识别时，它有效地关闭了免疫反应，而不是打开它。 ^{［75，76］}因此，CTLA-4作为一个“检查点”，以防止免疫反应的正常，健康的细胞被认为是“自我”。

癌细胞可以利用CTLA-4来抑制人体自身对它们的免疫反应。通过使用抗CTLA-4抗体阻断CTLA-4分子，检查点可以被抑制，让T细胞识别肿瘤细胞，也允许正常的“激活”相互作用发生，开启人体的自然细胞免疫来攻击癌细胞。这种检查点抑制的概念对黑色素瘤免疫治疗的发展至关重要。T细胞和apc相互作用中的多个其他检查点已经被确定，这些检查点调节T细胞与肿瘤细胞的相互作用。黑色素瘤中第二个重要的检查点是T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体，它通过与APC上的程序性死亡配体1 (PD-L1)相互作用抑制T细胞的反应。 ^{［77，78，79］}检查点抑制本质上是利用单克隆抗体阻断对T淋巴细胞的“关闭”信号，一旦识别出肿瘤细胞，让人体通过自然激活机制更好地对抗肿瘤细胞。

Ipilimumab是一种CTLA-4单克隆抗体，在大型临床试验中被证明可以延长总生存期后，最初被批准作为免疫疗法。Ipilimumab于2011年3月被FDA批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。 ^{［80，49］}它还提高了先前接受化疗或白介素2治疗的患者的生存率和缓解率。一项联合分析显示，伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤的生存曲线为21%，从3年左右开始，表明免疫治疗有可能长期治愈黑色素瘤。 ^［81］然而，伊匹单抗可能有严重的不良反应。

PD-1抑制剂已成为治疗晚期黑色素瘤的一线药物，因为与CTLA-4抑制剂相比，PD-1抑制剂具有更高的疗效和耐受性。Nivolumab和pembrolizumab是PD-1抑制剂，在大量患者中显示出长期无进展生存。 ^{［82，83，84，85］}在CheckMate 066试验中，与达卡巴嗪相比，Nivolumab在新患者中显示出更高的总生存期、无进展生存期和客观缓解率。 ^{［86，87］}然而，在CheckMate 037试验中，与之前用ipilimumab和BRAF抑制剂治疗的患者相比，nivolumab并没有导致明显不同的生存率。 ^［88］在KEYNOTE-02试验中，与化疗治疗伊匹单抗难治性疾病相比，派姆单抗改善了无进展生存期，但没有改善总生存期。 ^［89］在KEYNOTE-006试验中，纳入了先前未接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者，在无进展生存期和总生存期方面，派姆单抗优于伊匹单抗 ^{［90，91］}Pembrolizumab在晚期黑色素瘤停止治疗后表现出持久的完全缓解，90.9%的患者完全缓解后24个月无病生存期，89.9%的患者在完全缓解后停止使用Pembrolizumab。

Nivolumab已被批准用于单药治疗，以及与CTLA-4抑制剂ipilimumab联合用于治疗晚期黑色素瘤的辅助治疗。在CheckMate 067试验中研究了PD-1/CTLA-4抑制剂联合nivolumab/ipilimumab，与单独使用ipilimumab相比，总体生存率提高;与单独使用nivolumab相比，它也显示出了希望。 ^［92］然而，联合用药显示出严重的治疗相关不良反应。pembrolizumab和ipilimumab的联合在一期试验中也显示出了前景。 ^［93］

Cemiplimab也是一种PD-1抑制剂。Atezolizumab, avelumab和durvalumab是PD-L1抑制剂的例子，它们与PD-1在相同的检查点起作用。

尽管免疫治疗和靶向治疗在治疗晚期黑色素瘤方面取得了成功，但它们的最佳排序还没有很好地建立起来。最佳的长期临床反应最常见的是使用抗pd1抗体(pembrolizumab或nivolumab)的检查点治疗，单独或联合ipilimumab，特别是在没有驱动突变的患者中。然而，靶向治疗往往会诱导更及时的反应，通常是首选的患者谁有非常症状，晚期疾病与驱动突变。在使用检查点抑制剂治疗产生反应之前，也可以注意到疾病的短暂恶化。检查点抑制剂和靶向治疗的作用和时机目前正在临床试验中研究。由于这些疗法的快速发展性质，在治疗晚期黑色素瘤患者时，应始终强烈考虑聘请熟悉并有机会进行临床试验的肿瘤学家。

2015年10月，FDA批准使用talimogene laherparepvec (Imlygic)治疗黑色素瘤，这是一种转基因、减毒活单纯疱疹病毒，可在肿瘤内复制并制造免疫刺激蛋白、粒细胞-巨噬细胞集束刺激因子(GM-CSF)。talimogene laherparepvec是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，用于局部治疗术后黑色素瘤复发时不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变。它通过注射到可见、可触摸或超声引导可检测到的病变中。 ^{［94，95］}

疫苗是治疗黑色素瘤的另一种选择，各种疫苗接种策略可分为两类。多价肿瘤细胞疫苗向免疫系统提供黑色素瘤特异性抗原靶点，从而刺激抗体和t细胞反应。其中一种疫苗目前正在约翰韦恩癌症中心进行III期试验。第二类疫苗包括神经节苷和多肽，它们比多价疫苗以更集中和可重复的方式引起抗体和/或t细胞反应。纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的一项研究表明，神经节苷GM2联合bacille Calmette-Guérin(卡介苗)可改善III期黑色素瘤患者的无复发生存期和总生存期。

美国皮肤病学会(AAD)建议将5%的咪喹莫特乳膏作为局部治疗恶性长叶状瘤原位黑色素瘤的二线治疗方法，这种治疗在一开始就不可能进行手术(初级治疗)或已经进行了最佳手术(辅助治疗)。 ^［96］

最后，尽管黑素瘤传统上被认为是一种抗辐射肿瘤，但最近的试验数据表明，外束辐射作为黑素瘤的辅助治疗可能是有价值的。对于有证据表明有多个阳性淋巴结或囊外扩散的患者，颈清扫术后放疗是合适的。放射治疗也可用于缓解转移性疾病。然而，手术仍然是大多数局部黑素瘤的主要治疗方式。

在过去的几十年里，头颈部黑色素瘤的发病率急剧上升。这种变化很大程度上与普通人群日晒增加有关。黑色素瘤和其他癌症一样，最好的治愈机会是早期积极治疗。黑素瘤的主要治疗方法是广泛的手术切除，大多数外科医生对中等厚度的病变进行SLN剥离或择期淋巴结切除术。初级放射治疗和化疗通常用于晚期病变的姑息性治疗。晚期黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗是最近的治疗进展，显示出巨大的前景，并且是第一批在生存曲线中显示出长期平台期的治疗，表明长期治愈。控制这种疾病的最大希望在于仔细监测和早期发现非典型色素病变。