小儿常见可变免疫缺陷

更新日期:2018年10月16日
  • 作者:C Lucy Park,MD;主编:Harumi Jyonouchi,MD更多的...
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概述

练习要点

常见的可变免疫缺陷(CVID)是最普遍的一次免疫缺陷疾病之一,是一种未知病因的异质免疫障碍。CVID的特征在于血清免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白A(IgA)的血清水平降低,以及减少约一半的免疫球蛋白M(IgM)。 [1]

迹象和症状

CVID的临床表现包括以下内容:

  • 反复感染

  • 自身免疫疾病

  • 淋巴增生

  • 肉芽肿疾病

  • 恶性肿瘤

反复感染可能包括以下内容:

  • 化脓性窦肺道感染,尤指青春期后

  • 在某些情况下,感染异常生物体(例如,耶氏肺孢子菌,分枝杆菌,各种真菌)

  • 支原体肺炎尿路中的感染,关节和深度脓肿

  • 持续的腹泻和吸收不良引起的吉亚迪亚兰布里亚

  • 用疱疹自发性感染严重和复发性感染

  • 不寻常的肠道病毒感染,包括慢性脑膜脑炎和皮肌炎样疾病;症状有急性或隐匿性,表现为脑炎、癫痫、头痛、感觉运动障碍和人格改变

CVID患者的自身免疫条件如下:

  • 特发性血小板减少紫癜(ITP)

  • 溶血性贫血

  • 更罕见的是自身免疫性中性粒细胞减少症

  • 其他固体器官特异性自身免疫疾病(例如,可生育贫血,甲状腺疾病,白癜风)

  • 胰岛素依赖性糖尿病

  • 银屑病

  • 系统性红斑狼疮

  • 类风湿关节炎

  • 幼年型类风湿性关节炎

  • 葡萄膜炎

  • 严重的胃肠病,具有严重的不良吸收,结节性淋巴增生和慢性炎症性肠病(例如,溃疡性结肠炎,克罗恩病)

体检结果可能包括以下内容:

  • 广义淋巴结病和脾肿大

  • 未能在幼儿中茁壮成长,继发于频繁感染和增加的能源支出

临床表现更多的细节。

诊断

CVID的诊断依据如下:

  • 缺陷功能抗体形成(例如,对疫苗接种的低IgG反应)

  • 血清免疫球蛋白(Ig)G和IgA水平降低(通常)

  • 降低血清IgM水平(一般情况下,但并非总是如此)

  • 排除其他已知的抗体缺乏的原因

检查更多的细节。

管理

通过定期输注人免疫球蛋白和抗微生物治疗,医疗保健的主要成分是抗感染性和预防进一步的传染性发作。自身免疫表现的患者可能需要免疫抑制治疗。

免疫球蛋白替代定期静脉内施用,如下:

  • 根据Ig谷水平和临床症状调整剂量和频率

  • 每次输注之前测量血清IgG水平,并因此调节IVIG的剂量

  • 在成人的400-500mg / dl中保持谷胱甘油血清IgG浓度

  • 对于大多数患者,每3-4周400-600毫克/公斤的剂量就足以减少感染的频率

  • 一些慢性肺病患者每月需要高达600-800毫克/千克

  • 一旦建立了常规方案,IVIG就可以在家里使用

皮下注射Ig (SCIG)是静脉通路困难或静脉注射有严重副作用的患者的另一种方法。

抗感染性治疗如下:

  • 感染应尽早用充分剂量的抗菌素治疗

  • 只要有可能,应基于微生物敏感性测试使用窄谱药物

  • 应该避免使用预防性抗生素

  • 抗病毒剂可能在一些持续或严重病毒感染的患者中有用

一些严重的自身免疫过程患者可能需要免疫抑制治疗:

  • 全身皮质类固醇

  • 环孢素A.

  • 抗cd20单克隆抗体(美罗华)

  • 抗tnf单克隆抗体(英夫利昔单抗)

治疗药物更多的细节。

下一个:

背景

常见可变免疫缺陷患者的常见免疫缺陷是缺陷的抗体形成。如预期在异质疾病中,这组患者据报道许多不同的免疫系统缺陷。

B细胞缺陷

常见可变免疫缺陷中的基本和常见的免疫缺陷是B淋巴细胞分化为产生各种免疫球蛋白(IG)同种样的血浆细胞的失败。早期的研究表明,主要的B淋巴细胞缺陷是一小组患者常见的可变免疫缺陷的原因。来自这些患者的B淋巴细胞未能在体外刺激散热丝裂原(PWM)时分化为IG产生的细胞,即使在用正常的T细胞与普通的促进时,也可以分化为在体外刺激;它们也是l-selectin负面。由于改变的B细胞表面分子表达,这些研究描述了B细胞分化的失效。

在少数常见可变免疫缺陷的患者中描述了新发现的遗传缺陷的初级B细胞功能障碍(参见原因)。这些包括编码Taci的基因中的CD19缺乏和突变(跨膜活化剂和钙调制环旋蛋白配体交流器,TNFRSF13B.TNFRSF13C.)。CD19在调节对抗原和B细胞存活的B细胞反应方面发挥至关重要的作用。

TACI是TNF受体超家族成员之一。TACI在B细胞的同型转换、终末分化和t细胞独立的抗体应答中起着不可或缺的作用。TACI导致免疫缺陷占估计10-15%的患者常见可变免疫缺陷的突变。ICOS.突变与活化T细胞表面上的不存在ICOS表达相关联,并导致减少的类交换存储器B细胞。BAFFR缺陷也与减少的转换和非开关存储器B细胞相关联。

B细胞通过重新排列免疫球蛋白重链和轻链基因和骨髓中的初始阳性和阴性选择,从多能血液生成干细胞中产生骨髓中的骨髓。表达IgM和IGD的成熟B细胞留下骨髓并进入次级淋巴器官。在次级淋巴卵泡内,亲和力成熟和阶级切换通过可变区基因的体细胞高原和转换重组进行。这些B细胞成为内存B细胞或长寿命的血浆细胞,其回家回骨髓并产生高亲和力抗体。

计数外周血b细胞亚群可能有助于对常见可变免疫缺陷进行分类。这些亚群包括类转换记忆B细胞(CD27+IgD-IgM-)、非转换记忆B细胞(CD27+IgD+IgM+)、IgM记忆B细胞(CD27+IgM+IgD)暗淡),过渡性B细胞(CD38 ++ + IgM +++),Plasmablasts(CD38 ++ IgM-),成熟B细胞(CD19 + CD21 +)和CD21B细胞(CD19 + CD21)。扩展CD21.据报道,患者外周血中的B细胞报告了常见的免疫缺陷;这些与激活钙途径的缺乏有关。

一些研究小组已经报道了使用流式细胞术技术基于b细胞亚型的常见可变免疫缺陷的分类。巴黎 [2]和弗赖堡 [3.]分类是基于是否存在类转换记忆B细胞。一项EUROclass试验统一了这两种分类,并试图提供与b细胞亚群表型和临床表现的临床联系。 [4.]该数据包括303例患有常见可变免疫缺陷的患者,并提出了阶级切换存储器B细胞的严重减少与粒状疾病,脾肿大和自身免疫细胞分析有关。

在常见可变免疫缺陷的患者中报道了干扰Ig基因表达的调节,记忆B细胞的缺乏和体细胞高原(SHM)异常的突变。内存B细胞在引入SHMS的发芽中心中发育,然后是抗原介导的细胞选择,对抗原具有高亲和力。常见可变免疫缺陷的患者报告了与严重呼吸道感染的增加频率相关的低水平。来自这些患者的B细胞无法经历同种型切换,并且在体外刺激时,不能在B细胞上上调活化标记物。

普通变量免疫缺陷中描述的其他缺陷包括:

  • 用Phorbol酯或抗μ抗体刺激后缺乏蛋白质激酶C活化

  • 增加了与CD95(APO-1 / FAS)的表达增加相关的自发细胞凋亡

  • 与蛋白质酪氨酸磷酸化异常相关的B​​细胞信号转导级联受损

  • 染色体放射敏感性,可能是由于DNA修复能力受损

  • IgM内存B细胞的丧失,与经常性的临床特征相关肺炎由封装微生物和支气管扩张

  • 在B细胞和血浆骨质特性细胞(PDC)中受损的TLR9信号传导,导致较低的共刺激分子表达并降低促炎细胞因子的产生

  • 在B细胞中受损TLR 7/8信号

  • 骨髓中的减少或不存在血浆细胞与增加的并发症和不良临床结果有关

T细胞缺陷

大量文献表明,大多数普通可变免疫缺陷患者具有未成熟表型的完整B淋巴细胞。普通可变免疫缺陷B细胞可以分泌免疫球蛋白(Ig),尽管通常仅限于IgM,如果给予适当的体外刺激。利用B细胞有丝分裂原、可溶性t细胞因子、单克隆B细胞分化因子、eb病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、抗cd40 +白细胞介素(IL)-4和IL-10诱导普通可变免疫缺陷B细胞Ig分泌。CD40配体(CD154)通过激活的CD4表达+细胞并在诱导B细胞增殖和分化中枢转。

大约40%的常见可变免疫缺陷患者在活性T细胞上具有低表达CD40配体。至少30%的常见可变免疫缺陷患者由于CD4的较数较多而导致淋巴衰竭+子集。当体外刺激其外周血单核细胞时,这些患者在体外产生的体外产生。通过T细胞受体的刺激减少IL-2产生与CD40配体表达减少相关。在某些家庭中报告了ICOS的表达减少,其具有由于纯合突变引起的常染色体隐性常见可变免疫缺陷ICOS.基因。ICOS缺乏导致严重的B细胞缺陷,这是由于T细胞帮助受损引起的。

普通可变免疫缺陷患者的T细胞在新抗原锁孔-帽贝血青素和二硝基酚(DNP)-Ficoll免疫后出现抗原特异性前体T细胞的频率较低。许多常见可变免疫缺陷患者存在CD4缺陷+t细胞对抗原的引物,通过循环应答CD4的数量来衡量+免疫后T细胞。许多患者减少了CD4+CD45RA+(“未提升”)T细胞,表明T细胞的激活。

据报道,大多数常见可变免疫缺陷的患者通过循环CD8增加干扰素γ的产生+子集,博士的数量增加+/ CD4+具有上调的Fas表达的T细胞,凋亡增加。异常似乎驻留在CD4中+T细胞可以通过用诸如替代的T细胞活化途径刺激磷痣醋酸盐和离子霉素来克服T细胞。这与T细胞中的缺陷信号转导一致。

普通可变免疫缺陷患者的T细胞中内源性环磷酸腺苷(cAMP)水平升高与T细胞中蛋白激酶A型I (PKAI)的激活增加以及对抗cd3的增殖反应降低相关。PKAI的选择性拮抗剂可显著增加抗cd3刺激的增殖反应,特别是CD4+淋巴细胞。约25-30%的常见可变免疫缺陷患者增加了CD8的数量+淋巴细胞,正常或降低CD4+, CD4/CD8比值降低(< 1)+T细胞在脾肿大和支气管扩张患者中最多见。这些细胞共同表达人类白细胞抗原(HLA)-DR和IL-2受体,表明在体内激活。

大约60%的普通可变免疫缺陷患者对t细胞受体刺激的增殖反应减弱,IL-2、IL-4、IL-5和干扰素γ基因表达的诱导降低。普通可变免疫缺陷患者t细胞受体无明显异常;t细胞受体基因分析显示基因重排的正常异质性。在一组肉芽肿性疾病患者中,T细胞和单核细胞产生的TNF增加。评估t细胞功能的标准测试,包括体外增殖对有丝分裂原、抗原和异体细胞的反应,在多达50%的常见可变免疫缺陷患者中低于正常水平,其中一小部分患者的反应很低。这些结果支持了这样的假设,即大多数可变免疫缺陷患者存在继发于t细胞信号异常和t细胞和b细胞相互作用缺陷的抗体缺陷。

Ig产量(主要是IgG和IgM)的恢复是暂时或永久性的人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)或者丙型肝炎病毒(HCV)在常见的可变免疫缺陷患者中有感染的报道。这些病例表明,常见的可变免疫缺陷与免疫调节因子和完整的b细胞系统的潜在可逆缺陷有关。

其他缺陷

患者常见的可变免疫缺陷患者中注意到外周血树突细胞(DCS)的数量的降低。低数量的DC与自身免疫发病率更高,脾肿大和肉芽肿疾病以及临床并发症的发病率较高。DCS在B细胞生长和血浆细胞的分化中发挥作用,进入免疫球蛋白分泌的血浆细胞。其他人报告了DCS在具有常见可变免疫缺陷患者患者中的缺陷功能,诱导同种异体T细胞的弱增殖,并在CD40信号传导时产生显着的白细胞介素12。

在常见的可变免疫缺陷患者中,经典和替代补体途径的功能能力增加被注意到。许多常见的可变免疫缺陷患者的补体分裂产物水平增加,推测来自补体激活,有自身免疫的表现。其他研究报告甘露糖结合凝集素水平与常见可变免疫缺陷患者的下呼吸道感染和支气管扩张频率之间存在强烈的负相关。

其他缺陷包括以下内容:

  • 调节性T细胞(Tregs.)与自身免疫表现,肉芽肿疾病和脾肿大有关(减少T.regs.随着CD21的扩展而显着相关B细胞)。

  • 降低了t的标记表达regs.,例如Foxp3,Granzzyme A和PSTAT5与T的程度相关联regs.功能障碍

  • 降低胸腺和骨髓输出,减少TREC(+)和KREC(+)淋巴细胞

  • 淋巴细胞增多患者和差淋巴细胞增殖

  • 增加了CD8 +细胞数

  • 缺乏抗原特异性T细胞

  • 受限制的T细胞受体曲目

  • CD8 + T细胞的寡核膨胀

  • CD4+ CD45RA+ T细胞减少

  • IL-2、ifn - γ、IL-4、IL-5、IL-10和IL-12的产生减少

  • T细胞活化受损

  • 细胞内酪氨酸激酶表达受损

  • 减少ZAP-70动员

  • 缺乏CD28共信用

  • 加速T细胞死亡和CD95表达增加

  • 单粒细胞质和血浆细胞质树突细胞缺损

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下一个:

死亡率/发病率

普通可变免疫缺陷患者如果没有支气管扩张和慢性肺损害、严重的自身免疫性疾病或恶性肿瘤,预后相当好。

Resnick等人在473例常见的MT可变免疫缺陷患者中总结了发病率和死亡率。纽约州西奈医院在过去的4年里。 [5.]较低的生存率与诊断时的年龄、较低的基线IgG、较高的IgM和较少的外周B细胞有关。非感染性并发症患者的死亡风险高11倍。死亡率与淋巴瘤、任何形式的肝炎、功能性或结构性肺损伤和胃肠道疾病相关,但与支气管扩张、自身免疫、其他癌症或肉芽肿疾病无关。

Chapel等人报告欧洲共同的可变免疫缺陷注册表数据,其中包括326名患者至少10年以来,症状发病了。 [6.]第75百分位的生存率是诊断后25年,第60百分位的生存率是诊断后41年。没有发现生存率与性别或初始血清IgG、IgA或IgM水平之间的联系。在欧洲的登记中,最高的死亡率是肠病表型或多克隆淋巴细胞浸润表型的患者。死亡率增加与淋巴样恶性肿瘤之间也有关联。

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下一个:

流行病学

美国

估计常见可变免疫缺陷的发生率为每30,000人口约1例,基于过去2年的数据。

国际的

欧洲免疫系统学会(ESID)登记处报告了2880年在2011年的基于互联网的数据库中。普遍存在(每10万名居民)由国家(法国0.977)各不相同。西班牙.567,荷兰0.865,英国0.604,意大利0.719,德国0.524,波兰0.073)。

人口统计资料

常见的可变免疫缺陷在许多不同的种族中都有报道。常见的可变免疫缺陷同样影响男性和女性。

这最常被诊断为20-40岁的成年人。然而,约28%的受试者被诊断为21岁之前。特征症状发作的中位年龄为男性和女性27年的年龄为24年,但雄性均在33.5岁的中位年龄的女性中位于30年代的中位数患者常见的可变免疫缺陷。 [5.]

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