小儿移植物与宿主病

更新时间:2019年6月3日
  • 作者:Phillip Ruiz,JR,MD,PHD;主编:Harumi Jyonouchi,MD更多的...
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概述

背景

通过细胞遗传地存在于其宿主的免疫介导和有害的反应的发生,否则被称为移植物与宿主疾病(GVHD),是已经描述为骨髓和固体器官移植的年龄的现象。1962年,Barnes和Loutit首先描述了小鼠的GVHD。 1Simonsen在20世纪60年代介绍了术语移植物与宿主反应,以描述通过将免疫富集细胞引入免疫组织宿主而引起的免疫损伤方向。 21966年,Billingham提出了发展GVHD需要的3个条件:(1)移植必须包含免疫能力的细胞,(2)主持人必须具备重要的移植物移植异体抗原,缺乏主机似乎外国移植,和(3)主机本身必须不能安装一个有效的免疫反应对贪污。 3.请参阅下面的图像。

自体移植物与宿主病(GVHD)涉及 自体移植物与宿主疾病(GVHD)涉及患者手臂的皮肤,在显示卵巢癌的自体外周血干细胞移植后植入症状后不久。图片courtesy of Romeo A. Mandanas, MD, FACP。

根据公认的定义,免疫攻击本身及其后果被称为GVHD。在实验和临床情景中,如下所示,急性GVHD描述了一种由皮炎,肠炎和肝炎组成的综合征,但通常在30-40天内,之后骨髓移植.慢性移植物抗宿主病通常在100天后发生,表现为多器官或多器官系统受损的自身免疫性综合征。 4然而,GVHD发生的时间来定义急性和慢性是任意的。

急性移植物抗宿主病(GVHD 急性移植物与宿主疾病(GVHD)涉及在患者患者中脱皮皮肤病变,术后骨髓骨髓移植治疗髓细胞癌。图片courtesy of Romeo A. Mandanas, MD, FACP。

随着移植实践的进步,临床表现现在比单独的时机更好地定义。国家卫生研究院(NIH)发布了诊断GVHD的共识标准,提出了2个急性GVHD(经典急性和晚期)和慢性GVHD(经典慢性和重叠综合征)的亚类别,对账户进行了器官功能的影响. 5然而,NIH共识标准取代慢性GVHD的旧分级系统(有限与广泛)的可行性仍在评估中。 6

下一个:

病理生理学

GVHD可在BMT或外周血祖细胞(造血干细胞)移植过程中发生;(2)输注未辐照血液制品(输注相关GVHD),特别是对免疫功能低下的个体;或(3)含有淋巴组织器官的实体器官移植。GVHD由免疫活性母细胞被动传播也被描述为新生儿的严重免疫缺陷。

当供体免疫细胞识别不同宿主抗原时,发生接枝腹膜反应。这些差异受人白细胞抗原(HLA)依赖性因子(即,主要和次要的组织相容性抗原)和非HLA依赖性因子(即细胞因子基因多态性,核苷酸结合寡聚域的遗传多态性(即,核苷酸结合寡聚域,[NOD2.),以及自然杀伤受体(NK)的杀伤免疫球蛋白受体(KIR)家族。 7

急性GVHD的免疫病理学特征通常分为不同阶段(1-3),其描述了与旨在去除特定宿主细胞群的调理方案的合适宿主环境,以及免疫的敏化和炫耀(效应器)阶段(见下图)。 89

acut的病理生理途径和机制 急性GVHD的病理生理途径和机制。

在第1阶段(传入阶段),化疗和辐射损伤的组织释放促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-1,随后增加粘附分子、主要组织相容性复合体(MHC)分子和共刺激分子的表达。这些细胞因子进一步激活宿主抗原提呈细胞(APCs)。

在第二阶段(供体T细胞激活、分化和迁移),注入的供体T淋巴细胞负责触发GVHD,并在被宿主细胞上表达的受体抗原激活后增殖。apc,如树突状细胞或巨噬细胞,将抗原呈递给CD4+T细胞,其识别与MHC II类分子相关的抗原。 10通过单核细胞和其他因素产生的IL-1刺激T-辅助细胞。反过来,T-辅助细胞释放化合物,如IL-2和干扰素(IFN)-γ;后者增强了在上皮细胞,巨噬细胞和树突细胞上的MHC类II的表达,进一步刺激了T细胞和NK细胞的活化。

IL-2激活细胞毒性CD8阳性T细胞,其与MHC级I阳性靶反应。此外,NK细胞和巨噬细胞似乎参与了GVHD的发展,尽管它们的角色没有明确定义。在确定GVHD发展的程度中的变量中是移植的T细胞的类型和性质,MHC抗原不匹配的程度以及T细胞和内皮细胞之间的相互作用程度。

急性GVHD的最终阶段(3)是免疫效应细胞和细胞因子制定末端器官损害,并有助于可能损失自耐受性。这种损伤在临床上表现为GVHD中的症状,并且可能是慢性GVHD发育的贡献因素。

如前所述,慢性GVHD在移植后第100天发生,和急性GVHD一样,它的发生似乎依赖于异体反应性。慢性GVHD的特点与自然发生的自身免疫性疾病相似,涉及的器官范围更广。临床表现包括硬皮病、肝功能衰竭、自身抗体产生和免疫复合物疾病(包括肾小球肾炎)。

宿主-受体MHC抗原或次要组织相容性抗原的差异可导致这种综合征,尽管动力学略有不同。胸腺功能的改变与胸腺生成减少可能导致该综合征与正常的自我耐受机制的崩溃。捐献者CD4+T细胞群是人类慢性GVHD开发所必需的;Th2细胞是慢性GVHD中的主要亚贫化,尽管疾病进展的机制仍然定义不足。

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流行病学

频率

美国

移植或转染种群中急性GVHD的发病率和频率与几种风险因素的存在有关,如下: 11

  • 组织相容性:与GVHD发病率和严重程度相关的最重要因素是人类HLA (MHC分子)差异的程度。使用同hla的兄弟姐妹作为骨髓捐赠者,中到重度急性GVHD的发病率低于10%至60%,这取决于预防和其他危险因素(见下图)。II-IV级急性移植物抗宿主病(GVHD)的发病率在1例HLA抗原不匹配时上升至70-75%,在2-3例HLA抗原不匹配时上升至90%。II-IV级移植物抗宿主病的发病率高达70%。从hla相同的供者或从hla不匹配的供者接受骨髓之间的差异被注意到。

    这个男孩出现了III期皮肤病变 该男孩开发了III阶段的皮肤涉及急性接枝与宿主疾病(GVHD)尽管接受环孢菌素A的预防。捐赠者是人白细胞抗原(HLA) - 靶向妹妹;然而,性差异增加了急性GVHD的风险。图片由Mustafa S. Suterwala,MD提供。
    这张照片描绘了一个进展的同一个男孩 这张照片描绘了与患有九级移植物与宿主病(GVHD)进行的同一个男孩。环孢菌素A和甲基己酮醇均以高剂量静脉注射。后来他因慢性GVHD引起的慢性肺病死亡。图片由Mustafa S. Suterwala,MD提供。
  • 接枝细胞组成:骨髓的T细胞消耗降低了GVHD的风险,但增加了接枝衰竭以及白血病复发的风险,这是由于丧失移植物与白血病效应的损失。脐带血细胞,当用作造血干细胞的来源时,引起GVHD的发病率降低,但外周血干细胞也不是真的。

  • 年龄和性别:老年患者发生急性GVHD的风险明显更高,在儿童人群中发生率约为20%,在20-50岁患者中发生率为30%,在51-62岁患者中发生率为70%。性别不匹配的骨髓接受者患GVHD的风险增加,可能是因为HLA与Y染色体相关。

  • MicroEnvironment:主机环境对于GVHD的开发非常重要。正在进行BMT并用皮肤和肠道净化处理的抗生素和抗生素治疗的患者,并将其放置在具有层流气流单元的保护环境中,其发病率降低了GVHD。

  • 慢性病:慢性GVHD在BMT后的30-50%的长期幸存者中发育。 12HLA差异、既往急性GVHD、老年和病毒感染(尤其是疱疹病毒组)与慢性GVHD风险增加有关。慢性GVHD在再生障碍性贫血移植的幸存者中也有较高的发生率。

  • 移植类型:干细胞移植中30-60%的同种异体移植受者发生急性移植物抗宿主病。肠移植后移植物抗宿主病的发生率为5%,肝移植后移植物抗宿主病的发生率为0.1-1%。 13输血相关的移植物抗宿主病常伴有骨髓发育不全;在日本,有免疫能力的人进行心脏直视手术,估计每500例中就有1例出现这种情况。

死亡率/发病率

急性移植物抗宿主病0- i级生存率为90%,II-III级生存率为60%,IV级生存率为0。死亡的主要原因是感染、出血和肝衰竭。急性GVHD有抗白血病作用。在慢性GVHD中,总生存率为42%,在更广泛的疾病和血小板减少的患者中死亡率增加。

骨髓性别不匹配者患移植物抗宿主病的风险增加,可能是因为HLA与Y染色体相关。

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