小儿1型糖尿病

大多数儿童糖尿病患者为1型糖尿病(T1DM)，终身依赖外源性胰岛素。糖尿病(DM)是一种慢性代谢紊乱，由合成代谢激素胰岛素的绝对或相对缺乏引起。胰岛素是由位于胰腺的朗格汉斯岛的β细胞产生的，这些细胞的缺失、破坏或其他损失会导致1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病[IDDM])。1型糖尿病可能的发病机制如下图所示。(参见病因)。

2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病[NIDDM])是一种异质性疾病。大多数2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，而他们的β细胞缺乏克服这种抵抗的能力。 ^［6］虽然这种糖尿病以前在儿童中并不常见，但在一些国家，20%或更多的儿童和青少年糖尿病患者患有2型糖尿病，这种变化与肥胖率的增加有关。其他患者可能有遗传的胰岛素释放障碍，导致成熟型青年糖尿病(MODY)或先天性糖尿病。 ^{［7，8，9］}本主题仅讨论1型糖尿病。(见病因学和流行病学)

低血糖症

从孩子和家庭的角度来看，低血糖可能是最不喜欢和最害怕的糖尿病并发症。孩子们讨厌低血糖发作的症状和可能导致的个人控制能力的丧失。(见病理生理学与临床) ^［10］

通过给快速吸收的口服碳水化合物或葡萄糖来管理轻度低血糖;对于昏迷的病人，肌肉内注射胰高血糖素，刺激肝糖原的释放，并将葡萄糖释放到循环中。在适当的情况下，替代疗法是静脉注射葡萄糖(最好不超过10%的葡萄糖溶液)。所有低血糖治疗可在大约10分钟内恢复。(见治疗。)

偶尔，低血糖昏迷的孩子可能不能在10分钟内恢复，尽管适当的治疗。在任何情况下都不应进行进一步的治疗，特别是静脉注射葡萄糖，直到检查血糖水平仍然发现低于正常。过度治疗低血糖会导致脑水肿和死亡。如果昏迷持续，寻找其他原因。

低血糖症在4岁以下的儿童中尤其值得关注，因为这种情况被认为可能导致日后的智力障碍。持续性高血糖现在被认为是更有害的。

高血糖

在其他方面健康的个体中，血糖水平通常不会超过180 mg/dL (9 mmol/L)。在患有糖尿病的儿童中，如果胰岛素不足以满足给定的葡萄糖负荷，血糖水平就会上升。当血糖水平超过180 mg/dL (10 mmol/L)时，超过肾脏葡萄糖再吸收阈值，导致糖尿，典型症状为多尿、多饮。(见病理生理学、临床和治疗。)

所有患有糖尿病的儿童都有高血糖发作的经历，但是在非常年幼的儿童(年龄小于4岁)持续的高血糖可能会导致以后的智力损伤。 ^{［11，12］}

糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒(DKA)比低血糖症少见得多，但可能严重得多，会造成危及生命的医疗紧急情况。 ^［13］酮症通常不发生时，胰岛素存在。然而，在缺乏胰岛素的情况下，严重的高血糖、脱水和酮的产生有助于DKA的发生。DKA最严重的并发症是脑水肿，这增加了死亡风险和长期发病率。非常年幼的儿童在第一次诊断时最有可能出现脑水肿。

DKA通常伴随着高血糖和渗透性利尿症状的增加。胰岛素泵的使用者，由于缺乏皮下胰岛素储备，可能出现酮症和血糖水平更正常。他们更容易出现恶心、呕吐和腹痛，症状类似于食物中毒。DKA可表现为呼吸窘迫。

注射部位肥大

如果儿童持续在同一区域注射胰岛素，可能会导致皮下组织肿胀，造成难看的肿块，并对胰岛素的吸收产生不利影响。旋转注入点解决了这个问题。

脂肪萎缩也可能发生，可能与胰岛素抗体相关联。这种情况不太普遍，但更难以置信。

糖尿病性视网膜病变

糖尿病视网膜病变是许多发达国家获得性失明的最常见原因，在青春期前或糖尿病发病5年内罕见。视网膜病变的患病率和严重程度随着年龄的增长而增加，并且在糖尿病控制不佳的患者中最为严重。 ^［14］患病率似乎在下降，但估计80%的1型糖尿病患者发展为视网膜病变。 ^［15］

糖尿病肾病和高血压

糖尿病肾病的确切机制尚不清楚。发病率最高的是在青春期后，诊断后的10-15年，它可能发生在多达30%的1型糖尿病患者。 ^［16］

在肾病患者中，白蛋白排泄率（AER）增加，直到出现坦率的蛋白尿，这可能发展为肾功能衰竭。血压随着AER升高而升高，高血压加速了肾功能衰竭的进展。患糖尿病肾病也会增加患糖尿病视网膜病变的风险。

进展可通过改善糖尿病控制、给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)和积极的血压控制而延迟或停止。定期对微量白蛋白尿进行尿液筛查，为早期识别和治疗提供了机会，以防止肾功能衰竭。

15岁以下持续性蛋白尿的儿童可能有非糖尿病原因，应转诊给儿科肾病医生作进一步评估。

周围神经和自主神经病变

外周神经和自主神经在1型糖尿病中受到影响。 ^［17］高血糖对轴突和神经内毛细血管微血管变化的影响是提出的机制之一。(在成人中，周围神经病变通常发生在远端感觉丧失。)

涉及心血管控制(如心率、体位反应)的自主变化已在多达40%的糖尿病儿童中被描述。随着持续时间的延长和控制的恶化，心血管控制的变化更有可能发生。 ^［18］在一项由253名1型糖尿病患者(平均年龄为14.4岁)进行的研究中，Cho等人报道，心脏自主神经功能障碍的发病率与较高的体重指数和中枢性肥胖相关。 ^［19］

胃轻瘫是另一种并发症，可能是由自主神经功能障碍引起的。胃排空明显延迟，导致腹胀和血糖水平不可预测的漂移问题。

Macrovascular疾病

虽然这种并发症在儿科患者中未见，但它是成人糖尿病患者发病和过早死亡的一个重要原因。1型糖尿病患者发生致命性心肌梗死(MI)和中风的风险是未患糖尿病的两倍;女性的心肌梗死风险是男性的4倍。1型糖尿病患者患动脉粥样硬化的风险也要高出4倍。

周围血管疾病和周围神经病变合并可引起严重的足部病变。吸烟、高血压、高脂血症和糖尿病控制不良极大地增加了血管疾病的风险。尤其是吸烟，可能会使心肌梗死的风险增加10倍。

自身免疫疾病

2-5%的糖尿病儿童患有甲状腺功能减退症。 ^［20.］甲亢影响1%的糖尿病儿童；这种情况通常是在诊断糖尿病时发现的。

虽然阿狄森氏病不常见，影响不到1%的儿童糖尿病患者，它是一种危及生命的状况，很容易被忽视。阿狄森氏病可降低胰岛素需要量，增加低血糖发生频率。(这些影响也可能是未被发现的甲状腺功能减退症的结果。)

乳糜泻，与小麦制品中的麸质异常敏感有关，可能是一种自身免疫性疾病，有5%的1型糖尿病儿童可能发生这种疾病。 ^［21］

Domobiosis Lipoidica可能是另一种形式的自身免疫疾病。这种情况通常，但不是排他的，在1型糖尿病患者中发现。Domobiosis Lipoidica影响了1-2％的儿童，可能在糖尿病患儿的儿童中更常见。

限制关节的灵活性

关节活动受限(主要影响手和脚)被认为与糖尿病控制不良有关。 ^［22］

最初约有30%的1型糖尿病患者被描述为关节活动受限，50%的10岁以上糖尿病患者的关节活动受限时间超过5年。这种情况限制了关节的伸展，使得双手很难平放在一起。严重关节受累患者的皮肤有增厚和蜡质外观。

关节活动受限与糖尿病视网膜病变和肾病的风险增加有关。在过去的几年中，糖尿病控制的改善似乎使这些额外并发症的发生率降低了大约4倍。患者严重的关节活动受限也明显减少。

胰岛素是消化碳水化合物、脂肪和蛋白质所必需的。胰岛素通过让葡萄糖进入肌肉细胞，刺激葡萄糖转化为糖原(糖原)作为碳水化合物储存，从而降低血糖水平。胰岛素还能抑制从肝糖原(糖原分解)中储存的葡萄糖的释放，减缓脂肪分解为甘油三酯、游离脂肪酸和酮的速度。它也会刺激脂肪的储存。此外，胰岛素抑制蛋白质和脂肪的分解以产生肝脏和肾脏中的葡萄糖(糖异生)。

高血糖

当胰岛素缺乏导致不受抑制的糖异生并阻止循环葡萄糖的使用和储存时，会导致高血糖（即随机血糖浓度超过200mg/dL或11mmol/L）。肾脏不能重新吸收过量的葡萄糖负荷，导致糖尿、渗透性利尿、口渴和脱水。脂肪和蛋白质分解增加导致酮的产生和体重减轻。如果没有胰岛素，患有1型糖尿病的儿童会逐渐消瘦，最终死于DKA。胰岛素缺乏的影响如下图所示。

低血糖症

胰岛素抑制糖原生成和糖原分解，同时刺激葡萄糖摄取。在非糖尿病患者中，当血糖水平降至83mg/dL（4.6mmol/L）以下时，胰岛细胞产生的胰岛素受到抑制。如果将胰岛素注射到未摄入足够碳水化合物的糖尿病儿童体内，血糖水平会逐渐下降。

大脑依赖葡萄糖作为燃料。当血糖水平低于65 mg/dL (3.2 mmol/L)时，会释放反调节激素(如胰高血糖素、皮质醇、肾上腺素)，并出现症状低血糖症发展。这些症状包括出汗、发抖、意识混乱、行为改变，最终在血糖水平降至30-40毫克/分升以下时出现昏迷。

不同的人(同一个人的血糖水平也不同)出现症状的血糖水平差异很大，这部分取决于糖尿病的持续时间、低血糖发作的频率、血糖下降的速度和总体控制。(葡萄糖也是红细胞和肾髓质的唯一能量来源。)

Chan等人的一项研究表明，1型糖尿病患儿出现低血糖是胰岛素敏感性降低的标志，而这些患者出现高血糖，尤其是夜间高血糖，则是胰岛素敏感性提高的信号。相反，研究人员发现，在2型糖尿病患儿中，代谢综合征和高血糖的标志物与胰岛素敏感性降低相关。研究中的患者年龄在12岁到19岁之间。 ^［23］

大多数1型糖尿病病例(95%)是环境因素与基因易感者相互作用的结果。这种相互作用导致了自身免疫性疾病的发展针对胰岛的胰岛素生产细胞。这些细胞逐渐被破坏，胰岛素缺乏症通常在90%的胰岛细胞被破坏后发生。

遗传问题

明确的证据表明1型糖尿病的遗传成分。同卵双胞胎一生中有60%的几率发展为1型糖尿病，尽管只有30%的人在第一个双胞胎被确诊后的10年内发展为1型糖尿病。相比之下，异卵双胞胎的一致性风险只有8%，这与其他兄弟姐妹的风险相似。

母亲患有糖尿病的儿童患糖尿病的频率为2-3%;如果孩子的父亲患有1型糖尿病，这个数字会上升到5-6%。如果父母双方都患有糖尿病，那么孩子患糖尿病的风险会上升近30%。

人类白细胞抗原(HLA) II类分子DR3和DR4与1型糖尿病密切相关。超过90%的1型糖尿病患者表达1或这两种分子，而普通人群中这一比例为50-60%。

表达DR3的患者也有发展其他自身免疫性内分泌疾病的风险乳糜泻．这些患者更有可能在较晚的年龄发展为糖尿病，有阳性的胰岛细胞抗体，并似乎有较长的时间残留胰岛细胞功能。

表达DR4的患者通常在诊断时更年轻，更可能有胰岛素抗体阳性，但他们不太可能有其他自身免疫性内分泌疾病。DR3和DR4的表达为1型糖尿病的最大风险;这些患者同时具有DR3和DR4组的特点。

新生儿糖尿病，包括小于6个月的婴儿的诊断，很可能是由于胰岛β细胞iKir6.2亚基钾通道的遗传缺陷，并进行遗传筛查。 ^［24］这一点特别重要，因为这些儿童对磺酰脲治疗反应良好。

环境因素

环境因素是重要的，因为即使是同卵双胞胎也只有30-60%的一致性1型糖尿病，而且因为发病率在不同的生活条件下基因相似的人群中是不同的。 ^［25］目前还没有确定单一因素，但感染和饮食被认为是两种最可能的环境因素。

病毒感染可能是1型糖尿病发生过程中最重要的环境因素， ^［26］可能是通过启动或修改自身免疫过程。实例已报告的直接毒性作用感染的先天性风疹。一项调查显示，怀孕期间肠道病毒感染会增加孩子患1型糖尿病的风险。矛盾的是，1型糖尿病的发病率在传染病总负担较低的地区较高。

饮食因素也是相关的。母乳喂养的婴儿患1型糖尿病的风险较低，人均牛奶摄入量与糖尿病发病率之间存在直接关系。一些牛奶蛋白（如牛血清白蛋白）与胰岛细胞抗原具有抗原相似性。

在烟熏食品和一些水供应中发现的化学物质亚硝胺，已知会在动物模型中引起1型糖尿病;然而，还没有确定的联系与人类。

距离赤道越远，1型糖尿病的发病率就越高，这一已知的联系现在可能有了一个解释。紫外线照射减少和维生素D水平较低，这两种情况在高纬度地区更容易发现，与1型糖尿病的风险增加有关。 ^［27］

化学原因

链脲佐菌素和RH-787，一种鼠药，选择性地损害胰岛细胞，可导致1型糖尿病。

其他原因

导致1型糖尿病发生的其他因素包括:

• 先天性没有胰腺或胰岛细胞

• 胰腺切除术

• 胰腺损伤(即囊性纤维化，慢性胰腺炎，重型地中海贫血，血色病，溶血性尿毒综合征）

• Wolfram综合征(尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋[DIDMOAD]

• 染色体疾病如唐氏综合症，特纳综合征，Klinefelter综合症,或二氏综合征(唐氏和特纳综合症的风险约为1%)

发生在美国

糖尿病的年总发病率约为24.3例/ 10万人-年。虽然大多数新的糖尿病病例为1型糖尿病(每年约15,000例)，但越来越多的年龄较大的儿童被诊断为2型糖尿病，特别是在少数群体中(每年3700例)。 ^［28］

Mayer-Davis等人的一项研究表明，2002 - 2012年间，美国青少年中1型和2型糖尿病的发病率显著上升。据报道，在对年龄、性别、种族或民族进行调整后，1型糖尿病(0-19岁)和2型糖尿病(10-19岁)的发病率在这一时期分别以相对每年1.8%和4.8%的速度增长。少数民族青年的增长幅度最大。 ^［29］

国际事件

1型糖尿病的发病率和患病率有广泛的地理差异。 ^［30.］年发病率从中国每10万人口0.61例到芬兰每10万人口41.4例不等。在生活方式不同的邻近国家(如爱沙尼亚和芬兰)和基因相似的人口(如冰岛和挪威)之间观察到巨大的差异。

同样引人注目的是意大利大陆（每10万人口中有8.4例）和撒丁岛（每10万人口中有36.9例）之间的发病率差异。这些变异强烈支持环境因素在1型糖尿病发展中的重要性。大多数国家报告说，发病率在过去20年中至少翻了一番。发病率似乎随着距离赤道的距离而增加。 ^［31］

与种族有关的人口

不同环境因素对1型糖尿病发展的影响使种族因素的影响复杂化，但种族差异是明显的。白人的发病率最高，而中国人的发病率最低。美国白人患1型糖尿病的可能性是美国黑人或西班牙人的1.5倍。目前的证据表明，当移民从低发病率地区迁移到高发病率地区时，他们的1型糖尿病发病率趋向于较高水平。

与性有关的人口统计学

性别的影响随总体发病率的不同而不同。在发病率高的地区，男性的风险更大，特别是老年男性，他们的发病率往往有季节性变化。在发病率低的地区，女性的风险似乎更大。

与年龄相关的人口

1型糖尿病在任何年龄可能发生，但发生的发生率通常随着年龄的增长而增加，直到中间陪伴然后下降。 ^［32］1型糖尿病在出生后的第一年发病，虽然不常见，但也可能发生，因此必须考虑任何婴儿或学步儿童的1型糖尿病，因为如果延迟诊断，这些儿童的死亡风险最大。(因为婴儿或学龄前儿童很容易漏诊糖尿病，如果有疑问，可以检查尿液中的葡萄糖。)婴幼儿的症状可能包括:

• 严重的念珠菌性尿布/餐巾皮疹

• 无法解释的问题

• 体重增加或减少不佳

• 口渴

• 呕吐和脱水，经常用湿纸巾/尿布

在发病率高的地区，据报道发病率呈双峰变化，在儿童早期（即4-6岁）出现明确的峰值，在青春期早期（即10-14岁）出现第二个更大的发病高峰。 ^［33］

除了严重的DKA或低血糖外，1型糖尿病几乎没有直接的发病率。并发症的风险与糖尿病的控制有关。有了良好的管理，病人就能过上充实、正常和健康的生活。然而，与非糖尿病儿童相比，1型糖尿病儿童的平均预期寿命减少了13-19岁。 ^［34］

发病率和死亡率

在没有完整的儿童糖尿病国家登记册的情况下，很难确定1型糖尿病的死亡率，尽管按年龄分列的死亡率可能是一般人口的两倍。 ^{［35，36］}1-4岁的儿童尤其危险，可能在诊断时死于DKA。青少年也是一个高危群体。大多数死亡是由于DKA治疗期间延误诊断或忽视治疗以及随后的脑水肿造成的，尽管未经治疗的低血糖也会导致一些死亡。不明原因的睡眠死亡也可能发生，而且似乎更可能影响年轻男性。 ^［37］

芬兰一项基于人群的全国队列研究调查了早发型和晚发型1型糖尿病患者的短期和长期死亡率趋势。结果表明，早发1型糖尿病患者(0-14岁)的生存率随着时间的推移而提高。晚发1型糖尿病(15-29岁)患者的生存率自1980年代以来不断恶化，急性并发症导致的死亡比例在这一组中有所增加。总的来说，酒精被认为是1型糖尿病患者死亡的一个重要原因;在两组中，女性的标准化死亡率都高于男性。 ^［38］

1型糖尿病的并发症可分为3大类:急性并发症、长期并发症和相关自身免疫性疾病引起的并发症。

急性并发症，包括低血糖、高血糖和DKA，反映了维持胰岛素治疗、饮食摄入和运动之间平衡的困难。

长期的并发症出现来自延长高血糖的破坏性影响以及胰岛素缺乏对各种组织的其他代谢后果。虽然儿童时期的长期并发症很少，但保持对糖尿病的良好控制对于预防后期生命中的并发症是重要的。 ^［39］发生并发症的可能性似乎取决于代谢控制、遗传易感性、生活方式(如吸烟、饮食、运动)、青春期状态和性别等因素的相互作用。 ^{［40，41］}长期并发症包括：

• 视网膜病

• 白内障

• 胃轻瘫

• 高血压

• 进行性肾功能衰竭

• 早期冠状动脉疾病

• 周围性血管疾病

• 周围神经和自主神经病变

• 感染风险增加

相关的自身免疫性疾病在1型糖尿病中很常见，特别是在患有HLA-DR3的儿童中。有些情况可能先于糖尿病的发生，而其他情况可能发生得更晚。多达20%的糖尿病儿童患有甲状腺自身抗体。 ^［42］

儿童患者的1型糖尿病与认知和大脑结构的改变有关，Siller等人的一项研究发现1型糖尿病年轻患者的左颞-顶叶-枕叶皮质体积比对照组小。该研究还表明，在儿科患者中，1型糖尿病症状越严重，在诊断后约3个月，大脑结构差异越大。研究人员发现，在1型糖尿病患者中，糖尿病酮症酸中毒的表现与磁共振成像(MRI)上主要白质束的径向、轴向和平均扩散系数降低存在关联。糖化血红蛋白(HbA1c)水平较高的患者，海马、丘脑和小脑白质体积较低，右侧后顶叶皮质厚度较低，右侧枕叶皮质厚度较大。研究中的患者年龄为7-17岁。 ^［43］

Dabelea等人的一项研究发现，在儿童或青少年时期被诊断患有糖尿病的青少年和年轻人中，与糖尿病相关的并发症和共病包括糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变(但不是动脉硬化或高血压)在2型糖尿病患者中比1型糖尿病患者更普遍。 ^［44］

新型冠状病毒肺炎

一项研究表明，与无1型糖尿病的儿童相比，HbA1c水平为9%或以上的1型糖尿病儿童因2019冠状病毒病(COVID-19)而面临更大的死亡、插管和脓毒症风险。然而，该报告也发现证据表明，糖化血红蛋白水平在7%或以下的儿童，这种风险并不大。研究人员发现，非1型糖尿病儿童、1型糖尿病儿童和HbA1c≤7%的1型糖尿病儿童的COVID-19死亡率分别为0.047%、0.328%和0%。 ^［45］

教育是一个持续的过程，包括孩子、家庭和糖尿病团队的所有成员。 ^{［46，47］}(请看下面的视频。)可以采用以下策略:

• 在诊所里接受正规的教育

• 在诊所或家中进行机会主义教学，以应对危机或困难，如急性疾病

• 治疗露营或其他有组织的活动

• Patient-organized会议

  糖尿病病假规则。

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  把糖尿病带回学校。

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  给孩子的碳水化合物——把它们算进去:持续的碳水化合物饮食。

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糖尿病相关组织和患者资源包括: ^［48］

• 儿童糖尿病患者

• 国际儿科和青少年糖尿病学会

• 国际糖尿病联合会

• 英国糖尿病

• 美国糖尿病协会

• 国际青少年糖尿病研究基金会

• Runsweet