甲亢

正常的醛固酮生理学

醛固酮参与循环血液体积和血清钾浓度的稳态;反过来，这些反馈以调节肾上腺皮质的Zona Glomerulosa的醛固酮分泌。通过拉伸受体检测到的血容量的实际或表观耗竭和血清钾离子浓度的增加，通过实际或明显的耗尽来刺激醛固酮分泌;它受到过度血症和的抑制低钾血．

调节醛固酮分泌的机制是复杂的，涉及肾上腺的ZonaLoMerulosa，肾脏中的肾脏血管仪，心血管系统，自主神经系统，肺和肝脏（参见下图）。刺激醛酮的主要因素是Zona Glomerulosa的产生和释放是血管紧张素II和血清钾浓度。Juxtaglomerular装置是血管紧张素II生产的主要调节部位。

ACTH刺激醛固酮的分泌是一种急性和短暂的方式，但在矿皮质激素分泌的长期调节中似乎不发挥重要作用。肾小球带的主要抑制剂包括循环心房利钠肽(ANP)和局部的多巴胺。尽管ANP水平在醛固酮增多症中明显升高，但ANP和多巴胺都没有被认为是临床上醛固酮分泌紊乱的主要原因。

已经显示甲氧氯普酰胺以增加醛固酮分泌，表明多巴胺可以调节抑制醛固酮释放。虽然这两种神经肽在大鼠Zona Glomerulosa中产生，但仍然澄清肾上腺素细胞蛋白和血管活性肠肽（VIP）对醛固酮分泌的生理学作用仍然澄清。

前肾上腺素的合成、转化为肾素和全身分泌是由张力受体检测到的血容量收缩、交感神经系统的-肾上腺素能刺激和前列腺素I刺激的₂和E₂．这些过程被体积膨胀和ANP所抑制。

肾素转化血管紧张素，在肝脏中合成的诱发血管紧张素I，然后通过血管紧张素转换酶（ACE）在肺肽血管紧张素II中转化为八肽血管紧张素II。血管紧张素II都是醛固酮分泌和有效血管加压器的刺激剂。血管紧张素II代谢为血管紧张素III，一种七肽，其也是醛固酮分泌的刺激剂。

前列腺素的合成与分泌₂和E₂并且拉伸受体的正常功能取决于细胞内电离钙浓度。肾前列腺素分泌由儿茶酚胺和血管紧张素II刺激。醛固酮合成和分泌的复杂调节提供了几个点，在调节醛固酮分泌中的干扰处可以发生。

在一系列6个生物合成步骤中由胆固醇合成醛固酮（参见下面的图像）。只有最后的2步是醛固酮合成的;前4也适用于Zona FasciCulata的皮质醇合成。因此，特异性醛固酮合成酶中的一种缺陷不会导致高旋律和继发性的肾上腺增生。

酶醛固酮合成酶被基因编码CYP11B2.具有11β-羟化酶，18-羟基化酶和18-羟基丁二原酶活性。该基因位于人类染色体臂8q24.3-tel上，靠近基因CYP11B1，编码11β-羟化酶，催化皮质醇合成的最终步骤的酶。这些基因中的突变可导致醛固酮合成的许多疾病（参见差异）。 ^［4］

醛固酮作用对靶组织（例如，远端肾小管，汗腺，汗腺，大肠的唾液腺，唾液腺和上皮）通过特异性矿物质激素受体介导。Mineralocorcoid受体对Minellocorcoids和皮质醇表现出相同的亲和力，但远端小管和其他地方的醛固酮受体受到11β-羟类脱氢酶2型的皮质醇介导的活化，其局部地将皮质醇转化为无活性的可溶质。

原发性aldosteronism

术语初级甲状腺表现术（或原代醛固酮毒性[PA]）是指醛固酮分泌的肾素自然增加。这种情况主要是成年期疾病，其峰值发生在第四到第六十年的生命中。

超过90％的PA病例是由于醛固酮产生的腺瘤（APA），占患者的35％（30-40％）或特发性甲太表单胞症（IHA），占60％左右病例（几乎所有这些都是双边的）。单侧肾上腺增生（UAH）是PA的罕见原因，占案件的1-2％。大约1％的患者患有肾上腺皮质癌，纯粹是醛固酮分泌的，并且在诊断时通常很大;1％的含有家族性甲状腺表现，1％存在于产生异位醛固酮的腺瘤或癌症。 ^［5］

单侧肾上腺增生占所有单侧PA病例的14-17%。皮质腺瘤在皮质增生中的发病率估计为6-24%。单侧原发性醛固酮增多症患者的临床表现和结果是相似的，无论组织病理学诊断。单侧肾上腺皮质增生是罕见的。 ^［6］

APAs(有时称为醛固酮瘤)通常是良性的包被腺瘤，直径小于2cm。大多数病例是单发的，尽管在多达三分之一的病例中，有证据表明在同一肾上腺存在结节，表明这种情况是在以前的增生性腺体中出现的。

IHA患者具有双侧增厚和其肾上腺皮质的可变圆润性。对于这种疾病存在广泛的严重程度，这可能不会在没有低钾血症并且只有轻度的长期未被发现高血压．有人认为，IHA是由一种未被检测到的肾上腺皮质刺激因子引起的。或者，这种疾病可能是由于肾上腺皮质特异性基因的激活突变引起的。这两种假设都没有得到证实。

原发性醛固酮增多症仅占1%的病例，但更有可能发生在儿童时期。这些形式包括家族性高醛固酮症(FH) I型、II型和III型。

家族性甲状腺表现型I

FH型（FH-I），也称为糖皮质激素可剩余的醛固酮化（GRA），在筛查受影响个体的后代期间，或者患者可能在婴儿患者与高血压，弱点和没有茁壮成长由于低钾血症。FH-I以常染色体的主要方式遗传，并且具有低频率的新突变。

1966年GRA首次出现临床描述，1992年发现其遗传机制。FH-I是高度相关的不平等交叉的结果CYP11B1.（11β-羟化酶基因）和CYP11B2.（醛酮合成酶基因）在减数分裂时，产生抗培叶型融合产物。 ^［7，8］这种遗传重新排列导致表达CYP11B2.在CYP11B1启动子的控制下置于CYP11B1启动子和醛固酮合成，以通过ACTH而不是由肾素 - 血管紧张素系统异常调节。

结果是Zona FasciCulata中异位酶表达的accIC酶表达的抗癌醛甾酮的产生和18-羟基丙酮的17-羟基化类似物的产生。Zona FascIsulata的双侧增生，尿液中出现高水平的18-羟基甾醇。腺瘤形成是罕见的，但患者确实具有脑血管动脉瘤的发生率显着增加，他们需要筛选。

家族性醛固酮增多症II型

FH II型（FH-II）是一种非糖皮质激素抑制的普遍表现型普洛塞氏菌的遗传形式，首先被Gordon等人被认为是一个不同的实体，尽管先前已在20世纪80年代描述。像FH-I一样，它是以常染色体的主要方式继承。与FH-I相反，一些FH-II丝绸具有高腺瘤形成率。

但是，尚未确定机制和基因座位，尚未确定CYP11B.肾素和血管紧张素II受体基因被排除在外。然而，已经为许多家族建立了联系到频段7p22。 ^{［9，10.］}也有人推测，FH-II不是一种单一的疾病。

家族性醛固酮增多症III型

FH-III是一种稀有的常染液体优势形式的PA，其特征是早熟高血压，Nonglucococionoid-剩余的甲状腺表现和低钾血症。种系杂合乎畸形突变KCNJ5基因，编码kir3.4，向内整流k的成员⁺channel家族，已被确定为FH-III的一个原因。到目前为止，有4个突变(G151R，G151E，T158A， 和I157S)在6个家庭中均有报道。 ^{［11.，12.，13.］}

患有上述突变的患者的临床表型范围从严重的PA和高血压难以治疗需要双侧肾上腺切除术，以反应医疗治疗的温和或中度高血压。在一些患者中，已经描述了肾上腺增生。

来自不同中心的各种研究报告了体细胞的普遍存在KCNJ5散发性APA的突变范围为30-65％。 ^{［11.，14.，15.，16.］}有2个复发性突变，G151R和l168r.，而有一个3-核苷酸缺失的报告，delI157。 ^［17.］

生殖系和体细胞突变的影响残基都在Kir3.4钾通道的选择性过滤器中或附近，在不同物种之间高度保守。电生理研究表明，随着钠离子的增加，这些突变导致通道选择性的丧失⁺电导导致膜去极化。在肾小球带细胞中，膜去极化导致电压激活的钙离子开放²⁺通道，随着钙信号通路的激活，醛固酮生产的主要介体。

定价中KCNJ5突变在女性和年轻患者中比男性更普遍。它们也与较高的术前醛固酮水平相关。它们与肿瘤大小无关，但与较高的醛固酮水平和较低的K有关⁺浓度。

转录组和实时聚合酶链反应（PCR）分析证明了APASKCNJ5突变表现出增加的表达CYP11B2.基因及其转录调控因子NR4A2，从而增加醛固酮的生成。还发现有和没有APAsKCNJ5突变显示略微不同的基因表达模式。 ^［16.］另一项研究报告KCNJ5APAS的mRNA水平更高KCNJ5APA的突变显着高于皮质醇产生的腺瘤和嗜铬细胞瘤。 ^［15.］

躯体突变ATP1A1(编码Na+/K+ atp酶α -1[催化]亚基的基因，这是p型atp酶家族的一个成员)，ATP2B3（编码血浆膜钙的基因，转运ATP酶3 [PMAC3]，P型ATP酶家族的另一个成员），或CACNA1D（编码CAV1.3的基因，L型电压门控钙通道的α亚基）分别存在于所有醛固酮的腺瘤的所有病例的约6％，1％和8％。最近，de novo种系突变CACNA1D报告了2例既往未描述的综合征，表现为PA和神经肌肉异常。 ^［18.］

二级高醛甾酮症

二次甲级同关系胞是一种不同组疾病的集体术语，其特征在于称为肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮（R-A-A）轴的生理活化，作为稳定的机理，设计用于维持血清电解质浓度或流体体积。在常规肾功能存在下，它可能导致低钾血症。

继发性醛固酮增多症可分为2类，1类合并高血压，1类不合并高血压。前者包括肾血管性高血压，它是由肾缺血和低灌注导致R-A-A轴激活引起的。儿童肾动脉狭窄最常见的原因是纤维肌肉增生和神经纤维瘤病。20%的患者可能出现低钾血症。

血浆肾素活性(PRA)水平通常在参考范围内，但单剂量卡托普利1 mg/kg刺激后可检测到PRA水平升高。肾缺血也被认为是恶性高血压继发性醛固酮增多症的基础。

高肾素血症和继发性醛固酮增多症在嗜铬细胞瘤患者中也有报道，显然是由于功能性肾动脉狭窄造成的。产生肾素的肿瘤非常罕见，PRA水平非常高(高达50 ng/mL/h)，经常伴有前肾上腺素与肾素的比值增加。肿瘤通常起源于肾脏，包括肾母细胞瘤和肾细胞癌。

由于慢性肾功能衰竭导致的高钾血症也导致继发性甲状腺肿瘤。在唾液和粪便中可以测量低钠钾比率。固体器官移植患者的环孢菌素诱导的高血压也可能涉及甲级同关系胞的组分。

在没有高血压的情况下发生次级甲太表单胞统称由于稳态试图维持钠浓度或循环体积或降低钾浓度。它可能出现的临床条件包括腹泻，过量出汗，低心输出状态和肝脏或肾脏疾病的低恶霉血症肾病综合症．继发性醛固酮增多症也可在新生儿发育中发生(见下文)。

增加矿物质皮质依赖于年轻人

在婴儿期和儿童期间，钠重吸收的矿物质皮质依赖性增加，在新生儿时期达到峰值，然后逐渐随着推进年龄逐渐减少。发生这种增加，因为近端小管的钠和水的重吸收在早期寿命最低，导致远端肾小管水平的钠和水负荷增加。

因为来自远端小管的钠和水的吸收由R-A-A轴介导，所以PRA在新生婴儿的新生儿比成人中的高度为20倍至20倍。因此，新生儿显示醛固酮生产率的相对增加（>300μg/ m²/天与50μg/ m²和血浆醛固酮浓度(80 pg/dL vs 16 pg/dL)。这些在生命早期的增加解释了为什么年幼的婴儿表现出深刻的临床症状醛固酮增多症，并随着年龄的增长逐渐改善。

以下是醛固酮增多症的病因和类似醛固酮增多症的情况的总结:

原发性醛固酮增多症的原因包括:

• APA -高醛固酮，低PRA

• IHA - 响应姿势（双侧肾上腺增生）

• 原发性肾上腺增生 - 作出态度（单侧疾病）

• FH-I (GRA) -地塞米松对醛固酮(< 4 ng/dL)的持续抑制

• FH-II / FH-III - 家族性（可能是常染色体占优势）

继发性甲状腺表现的原因包括以下内容：

• 水肿疾病（例如，心力衰竭和肾病综合征） - 高醛酮，非抑制的PRA（> 2 ng / ml）

• 肾血管高血压

• Renin-producing肿瘤

• 怀孕 ^［19.］

模拟醛固酮多余的条件原因包括以下内容：

• 先天性肾上腺增生(11β-羟化酶缺乏和17α-羟化酶缺乏)-低醛固酮，低PRA，类固醇中间体升高

• 原发性糖皮质激素抵抗-高糖皮质激素分泌不受地塞米松抑制

• 脱氧皮质酮分泌肿瘤-脱氧皮质酮水平升高

• 明显矿物质皮质过量的综合症

• 透湿综合征

• 矿皮质激素受体功能突变增益 ^［20.］

• 甘草摄入

• 生胃酮

低钾血症可能通过富含钠或伴随的药物施用的药物沉淀，所述药物产生Kaliuresis（包括利尿剂和碳氧氧酮）。服用碳氧酮或吃大量甘草可能导致低钾血症，因为靶组织酶保护醛固酮受体免受相对较高的循环皮质醇（表观Mineralocorcoid过量）。

原发性醛固酮增多症在儿童中是一种罕见的疾病。最小的患有醛固酮分泌腺瘤的孩子3岁。早期使用低血钾作为诊断要求，如一些权威机构所提倡的，可能导致对原发性醛固酮增多症对高血压的贡献认识不足。

高血压患者PA的患病率在研究之间变化，从使用确认测试诊断PA的报告中的4.6％至16.6％。 ^［21.］PA患者还占治疗抗高血压人群的17-23％。 ^{［22.，23.，24.，25.，26.］}

在一般人群中观察到的大多数甲状腺表现症是散发性，大多数病例导致双侧肾上腺增生。APAS可能会比IHA早期诊断，因为它们比IHA更可能产生早期症状高血压和低钾血症。APAS占原发性甲状腺表现的40％。

腺瘤和增生之间的区别不像假设的那样清晰。在三分之一的情况下，存在相关的Zona肾小球的相关增生或结节，这意味着腺瘤可能在先前的增生组织中出现。

继承形式的主要高醛甾酮症(即FH-I (GRA) FH-II,和一个非常罕见的形式被称为跳频类型III [FH-III])约占1%的病例主要高醛甾酮症,尽管他们更可能发生在童年和青春期比其他形式的主要高醛甾酮症。

对继发性醛固酮增多症的研究发现，约15%参加高血压诊所的成年人PRA升高。儿童的可靠数字还不容易得到。

年龄、性别和种族相关的人口统计资料

由于这两种原因约占原发性醛固酮增多症病例的99%，它们的发病高峰出现在成年期，较不常见的原因在儿童醛固酮增多症中占较大比例。因此，有明显醛固酮增多症的儿童应评估先天性R-A-A轴缺陷和遗传性高钙皮质激素血症的证据。

关于成人的数据表明，甲太表单母主义具有女性优势。儿童不适用于儿童的等价信息，因为继承综合体由于遗传综合生素而言，可能代表更大比例的情况。

有关成人的文献表明，黑人在高血压相关发病率和死亡率方面的风险明显高于白人。他们也更有可能发展为低肾素高血压，尽管没有研究表明黑人原发性醛固酮增多症的患病率明显更高。

患者的年龄和诊断前的疾病持续时间是2个最重要的预后因素。成人研究表明，高血压在30-60％的病例中治愈，术后40-70％的病例（参见治疗）。 ^{［5，27.］}这一数字在儿童中可能更高，因为疾病持续时间较短，其他高血压原因的流行率较低。

原发性甲状腺激素可能导致高血压血管并发症（肥大后跟内膜光滑肌肉硬化），肾并发症（硬化）和心脏并发症（肥大，肥大，浓度扩张）。通过早期识别和治疗高血压，儿童可以避免这些并发症。

Lai等研究表明常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者PA患病率高，ADPKD合并PA患者心血管疾病的总风险增加。与血浆醛固酮水平正常的ADPKD患者相比，这些患者的替代标记物显示出更大的动脉粥样硬化迹象。该研究包括27例高血压ADPKD患者，其中9例(33%)有PA。 ^［28.］

PA的适当医疗或外科介入导致血压和左心室（LV）质量的长期降低，通过LV向内重塑（例如，通过降低LV直径和体积）。 ^［29.］此外，患有PA和相关的微白蛋白尿患者的治疗后6个月在治疗后6个月内显着降低。肾上腺切除术和矿物质皮质激素受体拮抗剂可以逆转肾内血流动模式，导致肾小球过滤速率和蛋白尿增加的下降。 ^{［13.，30.］}此外，PA的外科或内科治疗可改善PA的代谢并发症，如血糖控制和生活质量。

Rossi等人发现，肾上腺切除术后，由醛固酮产生的腺瘤引起的PA患者具有与最佳治疗的原发性高血压患者相比的长期心房原纤化存活率。然而，医学治疗的IHA患者的长期率较低。该研究的中位后续期间为11.8岁。根据调查员的说法，该报告的结果证明了需要肾上腺切除术治疗入射心房颤动的PA患者的重要性。 ^［31.］

Aldostonoma分辨率分数（ARS）是目前最准确的预测模型，用于肾上腺切除后的高血压分辨率，考虑到4个术前临床参数：25公斤/米的体重指数（BMI）²≥2例，女性，术前高血压病程6年及以上，术前抗高血压药物使用情况(≤2种)。除术前用药数(由于其在预测模型中的相对显著性而被评分为2分)外，每个参数都得到1分。0-1分预示高血压消退的可能性较低，而ARS评分为4-5分的患者在肾上腺切除术后高血压消退的可能性较高。

此外，数据表明TT基因型CYP11B2.醛固酮合成酶基因编码预测因醛固酮腺瘤接受肾上腺切除术患者高血压的解决。

GRA患者必须对其脑循环进行评估，因为这种疾病与脑血管动脉瘤的显着风险有关。只要高血压良好处理，发病率和死亡率不应大幅增加。

腺瘤患者中更常见的低钾血症虽然不应被认为是曾经认为的原发性甲状腺肿瘤的诊断特征。患有腺瘤的患者更有可能发展这种并发症，以及患有较高疾病的患者，但在诊断过甲太霉病之前接受利尿剂治疗的患者。

由于相关的肾脏浓缩缺陷，低钙血患者可能会经历神经肌肉症状，如弱点或瘫痪，便秘和聚需要援助。低钾缺血也危及胰岛素分泌，可以促进发展糖尿病糖尿病．

虽然在患有原发性甲状腺表现的成年人中报道了心肌纤维化，但儿童没有存在这种报道，可能是因为诊断时疾病持续时间较短。在用过量的矿物质皮质过度处理的大鼠中也报道了心肌纤维化，特别是如果存在高血糖症也存在。这种效果可以用amiloride改善。醛固酮在糖尿病心脏病中的作用受到质疑，并开始了在这种情况下的矿物质激素拮抗剂的试验。

患有轻度甲状腺肿瘤的患者必须学习如何避免钠中高的食物;这些食物会加剧其高血压并增加其倾向于发展低钾血症。

还应通知患者，药物可以导致高钾血症和低血压，特别是在发生常规疾病的情况下，如果这些条件发展，应建议看到他们的儿科医生。