衰减磷酸性佝偻病

更新:2020年5月18日
  • 作者:詹姆斯CM Chan,MD;首席编辑:Sasigarn A Bowden,MD更多的...
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概述

实践要点

衰弱的佝偻病是一种佝偻病的一种形式,其特征在于磷酸盐水平低,紫外线辐射或维生素D摄入治疗。期限从旧的英语单词演变wr,意思是“扭曲”。这种扭曲或弯曲的骨头从古代就为医生所知,和许多疾病一样,逐渐被发现包含不止一个单一的病因。佝偻病的临床实验室评估始于血清钙、磷酸盐和碱性磷酸酶水平的评估。对于诊断延迟或初次治疗不充分的儿童,截骨来矫正极度扭曲的腿弯曲可能是必要的。

自20世纪初以来,紫外线辐射或维生素D摄入已被认为是营养佝偻病的治疗,尽管某些形式的脊柱病疾病对该治疗仍然难以难以理解。研究这些耐火病例显示出低血清磷酸盐浓度作为常见因素。这种情况的家族性发生导致家族性衰减症的诊断。含维生素D的治疗不会在这些患者的雷切拉塞状态下产生变化,即使以相当高的剂量,导致维生素D抗性佝偻病。(见病因和治疗。)

随着近期对家族性次磷酸性佝偻病的遗传基础的理解的进展,术语X型次磷酸性佝偻病已经变得更常用。 1X-Linked Hypophosatemia(XLH)是一种主要的疾病,占所有家庭次磷血症的80%以上。XLH被认为是一种全身疾病,从磷酸盐调节基因的突变与X染色体上的内肽酶同源的突变(PHEX)。PHEX刺激成纤维细胞生长因子-23 (FGF-23),在骨中表达。 23.FGF-23需要肝素和Klotho与近端小管结合以刺激磷化尿。循环FGF-23浓度在XLH患者中已被证明是5倍高,导致显著的磷化尿。最后,XLH患者的血清1,25-二羟基维生素D3浓度正常或较低,提示维生素D代谢物形成不足。

剩下的20%家族次磷血症患者具有来自功能性常染色体隐性次磷血症佝偻病和遗传性低磷酸性佝偻病的常染色体显性次磷酸性佝偻病。 1

生长障碍和股骨/胫骨佝偻病是XLH的特征。延迟齿列;牙科脓肿;耳聋;畸形;肌腱、韧带和关节囊的骨外钙化;偶尔也会发生颅缝早闭。

男性和女性受试者的血清磷酸盐降低与正常水平的关系是相同的。 4女性通常比男性有明显少的骨病,这表明女性受影响的X染色体随机失活,这可能是里昂假说的预期。 56然而,降低的血清磷酸盐水平与肾小管最大浓度(T马克斯)磷酸盐在两性中,指向患有受影响的男性中骨病的额外因素。(参见病因学和工作。)

在XLH患者中,严重的低磷血症(< 2.5 mg/dL)与血清碱性磷酸酶升高有关。然而,尽管存在严重的低磷血症,血清钙、甲状旁腺激素和f 25-羟基维生素D浓度均正常。XLH患者甚至血清中1,25二羟基维生素D的浓度也不正常或偏低。骨x线片显示短而深的长骨和粗糙的中轴骨小梁,尤其是男孩。膝盖比手腕更严重的佝偻病也是典型的发现。

滤过的磷酸盐,没有在近端小管中重新吸收,由于水的回收,在Henle袢的厚下降肢集中。厚的下降肢变得富含粘多糖,吸引磷酸钙。这种晶体在向乳突迁移时沉淀成结石。 6

并发症

家族性衰弱的佝偻病的突出特征是矮小的身材。 67与该条件相关的短地是不成比例的,由下肢的畸形和生长延迟产生。

诊断

开始评估血清钙,磷酸盐和碱性磷酸酶水平的佝偻病临床实验室评价。在次磷酸性佝偻病中,钙水平可以在参考范围内或略低于参考范围内;碱性磷酸酶水平将显着高于参考范围。

仔细评估生命的第一年血清磷酸盐水平,因为婴儿(5.0-7.5mg / dl)的浓度参考范围与成人(2.7-4.5mg / dl)相比高。

血清甲状旁腺激素水平在参考范围内或略微升高,而钙质水平低或在较低的参考范围内。最重要的是,磷酸盐的尿液损失高于参考范围。

XLH中磷酸盐(TRP)的肾小管重吸收为60%;正常TRP以相同的血浆磷酸盐浓度超过90%。TRP使用以下公式计算:

1 -[磷酸盐清除(CPi) /肌酐清除(Ccr)] x 100

管理

2018年4月,burosumab (cryvita),一种结合过量成纤维细胞生长因子23 (FGF23)的单克隆免疫球蛋白G1 (IgG1)抗体,成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的首款XLH药物。临床试验表明,该药使磷水平正常化,改善骨矿化,改善儿童佝偻病,并帮助治愈成人骨折。 8910

通常的维生素D制剂在次磷酸盐佝偻病的治疗中没有用,因为它们缺乏显着的1-α-羟化酶活性。原始治疗方案提倡的维生素D在25,000-50,000 u / d水平(在毒性剂量下限),使患者陷入频繁的高钙血症发作。Calcitriol现在更广泛地可用并且大大减少,但不会消除这种风险。施用Amiloride和氢​​氯噻嗪以增强钙重吸收并降低肾癌症的风险。 11

对于诊断延迟或初次治疗不充分的儿童,截骨来矫正极度扭曲的腿弯曲可能是必要的。颅骨畸形可能需要治疗关节早闭。 12自发脓肿通常需要定期牙科手术。

患者教育

提供初步诊断后的遗传咨询,以帮助受影响的孩子的父母了解条件的遗传性基础。必须为咨询提供敏感性以避免家庭冲突。此外,患者和家庭需要了解紧密随访的重要性,以避免并发症。

下一个:

病因

关于导致X型次磷血症(XLH)的临床表型(XLH)的潜在机制的几个最具烦恼的问题仍未得到答复。等待解释的关键问题涉及管状T的平等减少马克斯与两性临床疾病的显著性差异并列。另一个问题涉及到简化后的管状T马克斯25-羟基胆钙化醇的1-羟基化反应。 131415

PHEX基因

尽管如此,在研究次磷酸佝偻病时已经进行了大踏进步,特别是克隆所谓的突变基因PHEX 16在基因中产生的变化是一种功能突变突变,​​导致衰减减少并导致称为成纤维细胞生长因子-33(FGF23)的物质的循环间隙。FGF23作用于肾脏,导致磷酸盐排泄增加和α-1羟化酶活性降低。现在已知基因产物是锌金属肽酶。 161718

PHEX在X染色体上发现的基因,被认为是通过形成锌依赖的蛋白质-蛋白质相互作用来保护细胞外基质糖蛋白(MEPES)不被蛋白质水解。一个突变PHEX基因可能导致未形成这种相互作用,导致C末端Asarm肽的蛋白水解和释放,其具有磷酸性和矿化抑制性质。在协同作用中作用的这两种机制可以考虑这种疾病的巨大高磷脂尿。 17

Zheng等人的一项研究表明,在x -连锁低磷佝偻病中,特定类型的突变,即截断或非截断,在PHEX基因与疾病的临床表现和严重程度无关。 19

磷酸盐水平低对骨代谢的影响

次磷酸佝偻病的发病机制是透明的;磷酸盐在近端管水平浪费是受影响个体无法建立正常骨化的基础。这种现象是继发于上皮细胞刷边界中磷酸钠Cot转折的缺陷。

响应于1α的正常磷酸盐重吸收,25-二羟基胆妥(Calcitriol)提供明确的证据表明磷酸钠Cot转运能力能够适当的功能,并且没有本质上有缺陷。该证据也突破了上述假设的假设,这意味着磷酸尿的发病机制中的额外因素。 18

无机磷酸盐水平不足会损害成熟成骨细胞的功能(即骨基质骨化),因为成熟骨的形成涉及羟基磷灰石[3-Ca]的沉淀3.(PO42: Ca(哦)2]晶体。虽然口服磷酸盐补充剂的治疗应该纠正缺陷,但所有此类尝试都失败了。这种失败可能是由于增强的抗原肽存在于突变的抗原肽的存在PHEX基因在骨。

改进的技术和后见之明的优势现在证实,补充磷酸盐引起甲状旁腺素(PTH)对因摄入磷酸盐引起的骨矿化暂时激增而导致的血清钙下降的反应。由于甲状旁腺激素抑制了肾小管磷酸盐的再吸收,因此这种激增会立即恢复到初始状态。资料显示甲状旁腺功能亢进可能是任何治疗前的临床疾病的一部分。

虽然关于低磷性佝偻病的病因学已经了解了很多,但还有很多尚未发现。

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下一个:

流行病学

虽然血清磷酸盐水平在受影响的麦芽和女性中类似地抑制,但骨粘性程度在杂合的女性中显着严重。 20.所有嗜血症均受到临床影响。 15

和所有的遗传性疾病一样,低磷性佝偻病从怀孕就开始了。婴儿出生体重一般正常,但早期生长可能比正常慢。作者的经验表明,异常在出生时很常见,包括颅骨早闭和骨密度增加。 21.

Endo等人的研究发现,在日本的X型次磷酸盐佝偻病的估计发病率约为20,000的1例,这种情况是该国最普遍的遗传性FGF-23相关次磷酸性病。 22.贝克-尼尔森等人的一项研究确定遗传性佝偻病是丹麦南部少数民族儿童佝偻病的普遍形式,尽管在该地区的所有儿童中,营养性佝偻病被发现是最常见的类型。 23.Rafaelsen等人的一项研究报告称,在挪威儿童中,x样显性低磷佝偻病的患病率约为1 / 60000。 24.

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下一个:

预后

除了大多数受影响的成年人身材矮小外,正常寿命和健康状况的预后是好的。

X链磷酸血症中发病率的主要方面是与磷酸盐相关的代谢过程。临床上,这些方面最明显的是对骨形成和生长的影响,导致非常严重的佝偻病,特别是在受影响的男性中。佝偻病的早期发展表明骨生长和重塑过程中的有序过程的变化,导致骨骼变形。牙齿形成异常导致晚期牙列和自发性脓肿形成。

在59例成年患者X型次磷血症患者中,Chesher等人发现,42%所需的至少一个截骨术,而牙科疾病,牙科病,听力障碍有63%,42%和14%的患者。, 分别。 25.

高钙血症、肾钙质沉着症和高血压

在治疗期间,可以发生急性高钙血症(具有导致烦躁,混乱和潜在癫痫发作)。肾寄生虫,过度侵略性治疗的长期结果可能会更加损害。除了维生素D的高钙血症,磷酸盐补充需要谨慎。用联合治疗治疗的XLH患者的长期研究表明了平均磷酸剂剂量和肾癌等级之间的不同关系;如果磷酸盐补充剂每天保持在60mg / kg体重低于60mg / kg体重,则肾癌症的风险最小化。 26.虽然超声检查显示,47%适当治疗的患者表明肾癌症的证据,但这种情况下X型次磷酸血症显然不会对肾功能衰竭进行。

由于持续的甲状旁腺功能亢进的后果,在治疗中的老年儿童报道了高血压。 27.肾钙质沉着不需要出现高血压就可以发生。因此,在治疗的病人应该仔细监测甲状旁腺功能亢进的实验室体征。

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