Pseudohypoaldosteronism

假醛固酮增多症(PHA)包括一组电解质代谢紊乱，其特征是肾小管对醛固酮的作用无反应或抵抗。它表现为血钾过高，代谢性酸中毒，肾小球滤过率(GFR)正常。容量耗尽或高容量;肾盐消耗或保留;低血压或高血压；肾素和醛固酮水平升高、正常或偏低，可在导致该综合征的各种情况下观察到。

自原发性PHA首次被描述以来，又进一步细分为典型的PHA I型(PHA-I)和PHA II型(PHA-II)，也称为戈登综合征或氯离子分流综合征。PHA-I本身已被认为是一种异质性综合征，包括至少2个临床可识别的实体，或肾脏或多个靶器官缺陷(MTOD)。儿童早期高钾血症，或肾小管性酸中毒(RTA) IV亚型5，是PHA-I肾型的变体。

PHA-II是一种罕见的家族性肾小管缺陷，以低肾素和醛固酮水平的高血压和高钾代谢性酸中毒为特征。Paver和Pauline在1964年首次报道了PHA-II， ^［1］虽然它是戈登，戈登在1970年首先将其作为一种新的临床实体。 ^［2］除了戈登综合征外，PHA-II还包括所谓的青少年高钾综合征。

大多数具有PHA-II的个体的分子基础与WNK1或WNK4功能缺失突变有关。 ^{［3.，4，5，6，7］}WNKs是一个丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族，与所有其他蛋白激酶相比，它具有不寻常的催化赖氨酸位置。WNK1或WNK4调节远端肾元及其他上皮的氯离子共转运体。

下表总结了PHA-I和PHA-II的特征。除了两种原发性PHA外，还描述了一种获得性或继发性PHA。

表格原发性假醛固酮增多症的特点(I型和II型)（在新窗口中打开表）

肾PHA-I(包括儿童早期高血钾变体)可能是由于醛固酮受体数量或功能的成熟障碍。这种常染色体显性遗传病与人类矿皮质激素受体基因(高钙）在众多的胶质和散发病例中。

在MTOD PHA-I中，还涉及其他器官，包括汗腺、唾液腺和结肠。最基本的异常是上皮钠通道(ENaC)的α或β亚基功能突变的丧失，导致含有该通道的许多器官(如肾、肺、结肠、汗腺和唾液腺)的钠转运缺陷。 ^［8］

离子通道的Degenerin /上皮钠通道（DEG / ENAC）超家族的嗜睡敏感构件包括3个同源单位（α，β，γ），并且在衬里的上皮细胞的顶端膜中表达，结肠和远端肾。ENAC在TRANSEPITHELIAL钠和液体平衡中起着重要作用。

这些儿童的肾素和醛固酮过高状态是持续的细胞外液(ECF)容量耗尽的结果，而不是由于外周对矿皮质激素的抵抗。

II型PHA的主要异常被认为是肾脏钾分泌机制的特定缺陷，它限制了钾尿反应，但没有限制矿皮质激素的钠和氯的再吸收作用。在PHA-IIB和IIC中，这种缺陷涉及远端肾元中WNK1或WNK4激酶功能的缺失。 ^{［3.，5，6，7］}Wnk4专门在远端肾上表达，而WNK1在最偏振上皮的功能（肝胆管管道内腔，胆囊，胰管，附睾，汗水管和结肠隐窝）。

这些激酶调节远端肾上的噻嗪敏感性Na-Cl Cot转发器（NCCT）。具体而言，WNK1或WNK4中的功能突变消除了NCCT的WNK调节，导致导致PHA-II的不诱导的NCCT活性。

早期的研究涉及近端和管状缺陷。增强了远端肾的氯化物吸收，提出了主要异常;因此，提出了名称氯化物分流综合征。这种增加了氯化物的远端肾的再生厌恶，反过来限制了钠依赖性和宁环状依赖性电压，这是钾和氢离子分泌的驱动力，导致高钾血症和酸中毒。

氯化钠的重吸收增加导致高氯血症，伴随体积扩张和高血压。 ^［9］体积扩张导致继发性醛固酮增多症，从而导致低肾素血症。有证据表明氯化钠重吸收增强发生在钾分泌部位近端的几个肾元段(即近端小管的近端和Henle袢的增厚上行肢的近端)。

一种解释该综合征中肾小管缺陷的替代机制是尿道前列腺素代谢物，肾前列腺素合成产物的异常低。噻嗪类敏感NCCT基因中的突变被排除为原因。

其他作者继续推测戈登综合征可能是由于布美他尼敏感的Na-K-Cl共转运体活性的普遍增加;然而，这种可能性尚未得到评估。在对心房利钠肽(ANP)输注缺乏反应的基础上，有人提出，由于遗传性对利钠因子的作用不敏感，导致近端小管重吸收增加;然而，其他作者并没有证实这一过程。

肾脏PHA-I似乎以常染色体显性模式遗传，表达可变。许多儿童被发现在人类矿物皮质激素受体基因(NR3C2；乐队4 q31.1)。常染色体显性PHA-I是由矿皮质激素受体基因杂合突变(NR3C2人类# 600983)。肾原醛表型是由于MR的单倍不足(2个功能等位基因中的1个缺失)或突变MR对野生型MR活性的负显性影响。 ^［10.］尽管许多情况似乎是散发性的，但在一些明显无症状的父母中发现了升高的血浆醛固酮水平。

MTOD PHA-I很可能是一种常染色体隐性遗传病。父母之间的亲缘关系发生率很高，外显率也各不相同。大多数被研究的亲族在上皮钠通道(ENaC)的3个亚基，α (α)， β (β)或γ (γ)的任何基因中都有功能缺失突变。常染色体隐性phai可由编码ENaC亚基的3个基因中的任何一个的纯合或复合杂合突变引起:α亚基(SCNN1A， OMIM# 600228)， β亚基(SCNN1B，OMIM＃600760）或γ亚基（SCNN1G，omim＃600761）。

这种形式的PHA患者有ENaC纯合或复合杂合突变，两种等位基因表达异常蛋白。也有人提出了零星病例，这些病例被认为是由单基因多态性引起的，单基因多态性不会导致负盐平衡，但在一起可能会负相互作用。

PHA-II是一种遗传异质性的疾病。它被分为PHA-II A到E类型，代表不同的遗传模式和不同的受影响基因。phai - iia已被定位到1q31-q42, phai - iib是由突变引起的wnk4.phai - iic基因17q21 (OMIM # 601844)， phai - iic是由在wnk1.phai - iid是由12p13基因(OMIM # 605232)的突变引起的KLHL3phai - iie是由5q31基因的突变(OMIM # 605775)引起的CUL3基因(OMIM# 603136)在2q36上表达。 ^［11.］

继发性PHA局限于肾脏，曾在患有阻塞性尿路病的婴儿和儿童中被描述，尿路感染，细胞间隙性肾炎，镰状细胞肾病，系统性红斑狼疮淀粉样变、新生儿髓样坏死，以及一些患有单侧肾静脉血栓形成的婴儿。在多发性骨髓瘤和肾移植患者中也有报道。肾小管损伤被认为是这些疾病中醛固酮反应减弱的原因。

药物可损害肾素或醛固酮的合成或引起矿皮质激素抵抗。可导致PHA的药物包括:

• 环氧合酶抑制剂(例如，非甾体抗炎药[NSAIDs])——这些药物会由于抑制肾素释放而导致高钾血症和代谢性酸中毒

• -肾上腺素能拮抗剂-这些药物改变钾的分布，干扰肾素醛固酮系统，导致高钾血症

• 肝素-肝素抑制醛固酮合成酶，并引起高钾血症作为醛固酮合成受损的结果

• 血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂:这些药物通过抑制血管紧张素II的形成，可导致高钾酸中毒的低醛固酮症

• 保钾利尿剂(如阿米洛利、曲姆特利和螺内酯)——这些药物损害远端钾分泌;螺内酯可拮抗醛固酮的作用，阿米洛利和曲姆蝶烯可直接关闭集管细胞腔膜内的钠通道

• 甲氧苄氨嘧啶

• 环孢素A -环孢素抑制钠活化和钾活化的基底外侧腺苷三磷酸酶，从而降低细胞内钾

由于高钾血症的风险，这些药物应谨慎使用肾小管间肾炎，肾功能温和至中度损害和糖尿病肾病患者。

由于1958年的肾病-i的第一个描述，因此在文献中报道了70多种这种盐浪费综合征。 ^［12.］这种情况也被称为面颊和佩里综合征或典型的婴儿PHA，是PHA- i最常见的形式。儿童早期肾PHA-I高血钾变异型是儿童RTA IV型最常见的亚型，在男性和女性中发病率相同。偶尔会有几个兄弟姐妹受到影响。

MTOD PHA-I在几个亲族中已被报道。PHA-II是罕见的。继发性(获得性)PHA也很少见，但在临床实践中可能发生得更频繁。

肾PHA-I只发生于新生儿和婴儿，通常随年龄增长而改善。儿童早期高钾血症发生于婴儿和幼儿，男性和女性的发病率相同。MTOD PHA-I发生于新生儿和婴儿，但持续到成年。PHA-II发生于年龄较大的儿童和成人。虽然这种缺陷在出生时就存在，但通常要到青春期才被诊断出来。继发性PHA可发生在任何年龄。

肾PHA-I患者可能在出生后早期和整个生命的前2周出现严重症状，或者他们可能无症状。这种疾病往往是短暂的，年龄大于2岁的患者症状会消失。在婴儿期肾小管成熟时，尿盐损耗逐渐减少。大一点的儿童可能无症状与正常的盐摄入量，但血浆醛固酮仍然升高。随着年龄的增长，血浆肾素活性(PRA)降至正常水平。

成年患者PHA-I具有常规血清电解质而无需盐补充，但可能更容易受到压力下的电解质扰动。血浆醛固酮水平整个寿命仍然升高。受影响的成年人是否有更高的肾血症病毒风险尚不清楚;因此，对肾病学家或通知的初级护理提供者的年度访问是谨慎的。

儿童早期高血钾的儿童通常在6个月内达到正常身高;5年左右，不再需要治疗。

在MTOD PHA-I中，盐的浪费更为严重。这种形式的PHA比肾脏形式的预后差。患者容易出现呼吸道症状;新生儿期可能发生死亡。与单纯肾型PHA不同，随着年龄的增长不会出现改善。治疗必须贯穿整个童年，甚至可能贯穿一生。

当高血压发展时，大多数用PHA-II的个体是无症状的，直至青春期。这些患者需要终身疗法。

继发性PHA患者经内科或外科治疗后，所有异常均趋于消失;然而，高钾血症可能持续3年之久。在梗阻缓解后的早期，多尿和肾钠流失可能会暂时加重，并且一定程度的多尿可能会持续。停用可损害肾素或醛固酮合成或引起矿皮质激素抵抗的药物后，异常情况改善或消失。