小儿暴发性肝衰竭

更新:2017年8月09日
作者:Hisham Nazer, MBBCh, FRCP, DTM&H;主编:Carmen Cuffari医学博士

概述

背景

暴发性肝衰竭(FHF)通常被定义为在没有肝病的情况下出现严重的肝功能损害或肝细胞严重坏死。然而,与成人不同的是,儿童的脑病可能在终末期不存在、晚期或明显。因此,儿童的重点是在没有败血症或弥散性血管内凝血的情况下出现显著的凝血功能障碍,这是不能通过注射维生素K在8小时内纠正的。

在许多小儿FHF病例中,确切的病因仍未查明。同样,导致儿童FHF肝性脑病的病理生理学机制尚未完全明确(见病理生理学和病因学)

FHF影响既往健康、无公认肝病危险因素的儿童。儿童通常表现为肝炎样临床表现;黄疸是大多数病人的主要症状。FHF患儿病情危重,症状和意识水平迅速恶化。数天至数周后,病情发展为昏迷,并出现腹水、脑水肿和去皮和去脑姿势(见报告)。

需要一系列的实验室研究来确定小儿FHF患者的病因、严重程度和预后。肝活检通常是必要的程序考虑在处理这种情况(见检查)。

对患者进行对症治疗和生命支持。当发现可识别的病因时,直接治疗是针对特定的FHF病因。一个重症监护病房(ICU)和儿科肝病设置与设备的肝移植应提供适当的诊断和管理。原位肝移植仍然是治疗FHF的唯一有效方式(见治疗与管理)

药物干预通常针对病原体或并发症的治疗(见药物治疗)。

有关这个主题的更多信息,请参阅急性肝衰竭。

病理生理学

FHF通常始于易感者暴露于一种能够造成严重肝损伤的物质,尽管在许多FHF病例中确切的病因尚不清楚。同样,导致儿童FHF肝性脑病的病理生理机制尚未完全明确。

一种理论强调神经毒性或神经活性物质积聚的作用是肝细胞衰竭的结果。这些物质包括假神经递质、氨、增加的-氨基丁酸受体活性,以及增加内源性苯二氮类物质的循环水平。肝脏对这些神经毒素清除率降低和吸收增加可能导致脑病。血清氨水平可能正常或轻微升高,即使在深度昏迷的患者,因此不是大脑功能受损的唯一解释。

病毒制剂可通过直接的细胞毒性作用或对病毒抗原的超免疫反应造成肝细胞损伤。显然,宿主和agent之间的相互作用决定了FHF的发生率。

肝毒性代谢物,由于代谢错误或服用肝毒性药物而积累,可引起肝细胞损伤。病因

在发达国家,儿童暴发性肝衰竭的病因与成人明显不同。病毒性肝炎和药物性肝毒性是FHF最常见的两种病因。大部分患者的病因尚不清楚(即特发性)

传染性病原体

在大约50%的患者中,FHF是由急性病毒性肝炎引起的,通常由A、B、C、D或E型肝炎病毒引起。急性病毒性肝炎A和E型通常是自限性疾病。急性肝衰竭、长期胆汁淤积、腹水和溶血是急性病毒性肝炎和E.[4]常见的不典型表现许多其他病毒也被认为是儿童期FHF的病因,包括爱普斯坦-巴尔病毒;巨细胞病毒(CMV);副粘病毒;水痘一带状疱疹病毒;疱疹病毒1型、2型和6型;细小病毒;和腺病毒[5]。

乙型肝炎病毒(HBV)是流行地区FHF最常见的病因。已知的感染源包括分娩的抗乙肝e抗原(HBe)阳性妇女、乙肝表面抗原(HBsAg)亚决定因子携带者和献血。

血清中存在针对HBV核心抗原(IgM抗hbcag)或HBsAg的免疫球蛋白M (IgM)抗体,支持诊断急性HBV感染。然而,在HBV感染引起的FHF患者中,血清HBsAg阴性。在三分之一以上的患者血清中检测不到HBV DNA。

甲型肝炎病毒感染是所有年龄段人群中公认的FHF病因,估计患病率为1.5-31%。因此,所有病例都应进行随访,直到完全康复甲型肝炎病毒感染的诊断是通过患者血清中存在抗甲型肝炎病毒IgM进行的。

丙型肝炎病毒(HCV)感染不是儿童FHF的重要原因。HCV感染可通过检测血清中的抗-HCV抗体或HCV RNA来诊断。急性白血病儿童感染丙肝的风险很高,可能是由于治疗引起的免疫抑制,也可能是由于多次输血引起的。适当的输血试验实际上可以消除白血病中的HCV

丁型肝炎病毒(HDV)也不是儿童FHF的重要原因。HDV的诊断是通过血清中抗HDV抗体的存在来确定的。乙型肝炎病毒的慢性携带者,无论是否患有慢性肝炎,重复感染丁型肝炎可导致FHF。

戊型肝炎病毒主要影响流行地区的青少年和青壮年。

肝毒素的药物

这些因素是FHF的第二大常见原因,约占病例总数的20%肝毒性药物包括对乙酰氨基酚、氯代烃、水杨酸盐、甲醇、异烟肼、静脉注射四环素和丙戊酸钠最常见的药物是对乙酰氨基酚,在某些地区,它是FHF最常见的原因。过量对乙酰氨基酚可引起直接肝毒性和肝细胞坏死。(5、10)

代谢紊乱

这些原因因病人的年龄而异。由于代谢性原因的患者既往有肝病,因此将代谢性原因纳入儿童FHF病因学并没有得到统一的批准。

在新生儿中,先天代谢错误,包括酪氨酸血症、遗传性果糖不耐受、半乳糖血症和新生儿血色素沉着症,是FHF的主要代谢原因。在年龄较大的儿童和青少年FHF患者中,应考虑Wilson病,这是该年龄组中最常见的代谢原因。[11, 12, 13, 14]

循环条件

循环病因在FHF中并不常见。它们包括充血性心力衰竭、心肌病、败血症、休克、紫绀性心脏病、主动脉梗阻性病变、血管闭塞、心肌炎和严重窒息。

其他条件

非a - e型肝炎在成人和儿童中均有发现。美国和欧洲FHF患者的患病率约为24%。患者通常表现出与其他类型肝炎相似的症状。非a - e型肝炎是一种排除性诊断,当排除了其他可识别的原因时进行诊断。患者具有相同的生化和组织学表现,但未检测到病毒标志物,未发现药物暴露史或其他原因引起FHF。与其他病因相比,非a - e型肝炎的特点是病死率高,自发复发率低,并有再生障碍性贫血的独特并发症。

其他疾病还包括霍奇金病、白血病浸润和自身免疫性肝炎。

流行病学

在美国,如果考虑所有的病因,包括感染、药物、先天代谢错误和未知原因,每年至少有数百名各个年龄段的儿童患上FHF。

预后

儿童急性肝功能衰竭是一种潜在的毁灭性疾病在不进行肝移植的情况下,死亡率可达80-90%。在一些儿科系列报道中,存活率为50-75%。

预后标准包括患者年龄、肝病病因、脑病程度和发病、血清胆红素水平、凝血酶原时间(PT)或国际标准化比(INR)、血清肌酐水平、因子V水平、动脉pH水平。

脑病发病前出现黄疸至少1周与预后不良有关。脑病发病前病情持续时间超过8周的患者发生门静脉高压症表现如肾功能衰竭的可能性较高。脑水肿的发病率增加与发病前持续时间少于4周的疾病有关。出血性素质和全身性虚脱提示预后不良。

病程中达到的最大INR是预后的敏感预测指标。INR为4或4以上时,死亡率达到86%;印度卢比低于4卢比,低至27%。

患有FHF的儿童如果有严重的凝血功能障碍,在脑病发作前病程延长,入院时丙氨酸转氨酶较低,则更有可能需要肝移植对于这些患者,尽早转介到专门的中心考虑肝移植是至关重要的。器官捐献者的短缺影响了存活率。

预后评分系统仍然不能成功地建立一个准确的预后急性肝衰竭。已经开展了一些研究,以评估急性肝功能衰竭儿童的小儿终末期肝病评分的预后准确性。这样的评分可以帮助确定肝移植评估和上市的最佳时机。(17、18 19)

患者教育

提高公众对潜在肝毒素的认识至关重要,包括对乙酰氨基酚(即扑热息痛)和布洛芬等非处方药物。尽管有有效的解毒剂,对乙酰氨基酚过量仍然是儿童急性肝功能衰竭的常见原因

有关患者教育信息,请参阅肝炎中心和肝脏、胆囊和胰腺中心,以及甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化。

演讲

历史

暴发性肝衰竭(FHF)影响既往健康、无公认肝病危险因素的儿童。儿童通常表现为肝炎样临床表现,症状迅速恶化。无症状的肝豆状核变性儿童可出现FHF。(11、12、13)

黄疸是大多数小儿FHF患者的主要症状。流感样疾病的前驱症状可先于黄疸。发热、厌食、呕吐、腹痛和肝臭是相关的临床表现。婴儿最初可能表现为进食不良、易怒和睡眠节律紊乱,脑病的明显特征仅在后来才表现出来。

意识改变也是FHF患者的一个标志。大多数患者在黄疸发作后2周内出现精神改变。患者可能会出现嗜睡和/或困惑,对疼痛刺激反应缓慢。

FHF患儿病情危重,症状和意识水平迅速恶化。数天至数周后,病情发展为昏迷,出现腹水、脑水肿、脱皮和去脑姿势。

体格检查

严重的凝血功能障碍可导致消化道出血。肝脏大小可能正常、小或大;肝脏可能会随着病人整体状况的恶化而萎缩。

特别注意脑水肿的早期症状和体征。这些症状包括肌肉张力增加、动脉高血压、癫痫、躁动和瞳孔对光反应迟缓。

分类

FHF通常被定义为在没有肝病的情况下出现严重的肝功能损害或肝细胞严重坏死。然而,与成人不同的是,儿童的脑病可能不存在、较晚出现或未被发现。因此,儿童的重点是在没有败血症或弥散性血管内凝血的情况下出现显著的凝血功能障碍,这是不能通过注射维生素K在8小时内纠正的。

这导致了第二届世界小儿胃肠病学、肝病学和营养学大会更新了定义,提出了更详细的儿童肝功能衰竭的分类和定义该小组对儿童超急性、急性和亚急性肝功能衰竭提出了以下定义(所有定义都意味着以前没有肝病):

  • 超急性肝功能衰竭的定义是:根据临床标准(如对乙酰氨基酚毒性),由总持续时间长达10天的急性肝功能障碍引起的凝血功能障碍。黄疸最初临床上常无症状,脑病也各不相同。

  • 急性肝功能衰竭的定义是:根据临床标准,由于急性肝功能障碍超过10天但总持续时间少于30天而引起的凝血功能障碍。脑病不存在或无法识别,特别是在年轻患者中。如果有脑病,则倾向于晚期前。

  • 亚急性肝功能衰竭的定义是:根据临床标准,急性肝功能障碍超过31天但总持续时间少于6个月的凝血功能障碍。黄疸几乎总是存在的,脑病往往标志着临终前的恶化。可见于肝豆状核变性、自身免疫性肝病和药物治疗后。(11、13、14)

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诊断注意事项

摘要暴发性肝衰竭(FHF)在新生儿和幼儿中的非典型表现,是造成诊断延误甚至漏诊的主要原因。

鉴别诊断

检查

方法注意事项

需要一系列的实验室研究来确定暴发性肝衰竭(FHF)患者的病因、严重程度和预后。肝活检通常是一个必要的程序,考虑在处理FHF。

肝脏功能的研究

肝酶水平与疾病的严重程度没有很好的相关性;在FHF患者中,它们可能升高,正常,甚至降低。在代谢紊乱的患者中,该水平通常显著升高。随着肝渐进性坏死,肝酶水平降低。

直接和间接血清胆红素水平通常都升高。典型的是结合性高胆红素血症。

代谢面板

血糖水平下降,尤其是婴儿。也可能出现低钠血症(见血清钠)、高钾血症(见钾)、呼吸性碱中毒或代谢性酸中毒(见酸碱解释)。

肾脏功能的研究

血清肌酐、磷酸盐和其他水平最近被认为是生存和移植需要的强有力的预测因子。

凝固概要

凝血酶原时间(PT)延长。然而,在FHF患者中,服用维生素K通常并没有发现凝血酶原时间(PT)的令人满意的下降。

病毒原因测试

甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV;见乙型肝炎测试)、丙型肝炎病毒(HCV;见丙型肝炎试验)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒和许多除肝炎以外的其他病毒也是公认的儿童FHF病因。

乙型肝炎病毒是流行地区FHF最常见的病因。血清中存在HBV核心抗原免疫球蛋白M (IgM)抗体(IgM抗hbcag),支持急性HBV感染的诊断。

甲型肝炎病毒感染是公认的导致所有年龄个体FHF的原因。甲型肝炎病毒感染的诊断是通过患者血清中存在抗甲型肝炎病毒IgM进行的。HCV感染可通过检测血清中的抗-HCV抗体或HCV RNA来诊断。HDV可以通过血清中存在的抗HDV RNA来诊断。

其他致病病毒包括eb病毒、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒和腺病毒。

肝活组织检查

肝活检可能有助于工作诊断和后续治疗。然而,应谨慎检查样本,因为结果与预后相关性较差。鉴于凝血病的存在,权衡肝脏活检的风险,其对诊断和管理的贡献。

组织学研究

FHF患者有两种组织学类型。第一种类型通常是由药物反应或病毒性肝炎引起的。这种类型的特点是周围肝细胞广泛坏死,很少或没有再生。肝细胞坏死伴微血管脂肪堆积,特别是继发于先天代谢错误的FHF患者。

第二种组织学类型,见于丙戊酸毒性、Reye综合征和其他代谢性肝病,以微泡性脂肪变性和小叶中央坏死为特征。

治疗

方法注意事项

暴发性肝衰竭(FHF)的诊断是至关重要的,以便能够开始适当和早期的治疗。不幸的是,在大多数患者中,没有明确的治疗方法可以导致肝细胞再生或损伤逆转

提供对症治疗和生命支持。当发现可识别的病因时,直接治疗FHF的具体病因。避免使用肾毒性药物、苯二氮卓类药物和其他镇静药物。一个重症监护病房(ICU)和儿科肝病设置与设备的肝移植应提供适当的诊断和管理。

一般支持性护理

一般的支持治疗包括纠正任何液体和电解质的失衡,如果存在低血糖的管理。

纠正液体和电解质异常

避免液体过量(水合作用限制在2毫升/公斤/小时)。建议对中心压力进行血流动力学监测,以评估容量衰竭和过载。

监测电解质并纠正任何干扰。病人可能需要静脉注射钙、磷或镁。

低血糖的管理

定期监测血糖,以发现可能合并的低血糖,并静脉给糖治疗。通常需要输注10-20%的葡萄糖。

纠正凝血障碍

需要注射维生素K和血浆置换来纠正凝血病并预防其严重的后遗症。然而,除非存在急性出血或进行有创手术,否则经验输血新鲜冷冻血浆(FFP)是没有必要的。它会对肾脏造成很大的容量挑战。

血小板输注在伴有凝血功能障碍和血小板减少的严重FHF病例中可能是指。有时需要维持血小板计数大于50,000。

静脉注射H2受体阻滞剂可预防潜在的胃肠道出血。

暴发性肝衰竭特殊原因的治疗

用阿昔洛韦治疗疱疹病毒性肝炎,用泼尼松和硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎。

对乙酰氨基酚过量可用肝毒性的解毒剂(即N -乙酰半胱氨酸)治疗。

半乳糖血症和果糖血症可以通过饮食消除来治疗。遗传性酪氨酸血症I型可通过饮食消除和2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1,3-环己二酮(NTBC)治疗。

肾功能不全的处理

多达50%的患者发生肾功能不全和肾功能衰竭。肝肾综合征(HRS)、急性肾小管坏死(ATN)、药物诱导的肾毒性或肾前氮血症继发累及肾脏。因此,监测体液和肾功能检查很重要。

保持尿量。重点关注因HRS或ATN引起的肾功能损害的处理。

肝肾综合征的处理

HRS定义为在没有任何其他潜在肾脏疾病原因的严重肝病患者中发生的功能性肾功能衰竭。肾血流量的减少已被认为是潜在的病理生理学。

特别注意导致HRS发生的危险因素,包括血清低钠、高钾、低血浆渗透压、高尿渗透压和营养状况差。避免大容量穿刺术而不进行血浆置换

肝移植是肝综合征的首选治疗方法;然而,一些患者在移植后仍然需要透析。

腹膜透析、血液透析和血液过滤的益处有限,因此,在HRS中仍有争议。使用全身血管收缩剂和肾血管扩张剂,但价值有限。在HRS患儿等待肝移植期间,药物治疗被认为是改善肾功能的临时措施。血管收缩药物,如加压素类似物特利加压素,在成年HRS患者中显示了有希望的结果。特利加压素给药导致内脏血管收缩,从而增加全身和肾灌注在HRS。特利加压素治疗是通向肝移植的桥梁,可改善肝移植后的预后。

脑水肿的处理

80%的患者发生脑水肿。增加颅内压(ICP),导致脑灌注损伤。这会导致不可逆转的神经损伤,甚至死亡。细胞毒性水肿和血管源性水肿,可能是由于在循环中释放神经毒素引起的。

建议在3级脑病患者中植入ICP监测器,以便在其病程早期发现脑水肿。

预防措施包括抬高患者头部,避免任何可能增加颅内压的操作。其他预防措施包括避免低体温和高碳酸血症,控制躁动和实行中度过度通气。

在严重疾病中持续监测ICP是非常重要的,特别是在肝性脑病的3或4期。甘露醇可用于经证实ICP大于30 mmhg的患者,并可考虑用于进行性水肿患者。

非病毒感染的治疗

通常会发生细菌和真菌感染。使用适当的抗生素治疗严重感染、败血症、腹膜炎、尿路感染和肺炎。

肠道管理

使用乳果糖灌肠剂排便。口服新霉素可减少产生氨的肠道细菌。

肝移植

原位肝移植(Orthotopic liver transplantation, OLT)仍是治疗FHF的唯一有效方式。FHF是11-13%肝移植的指征,并具有重要的预后意义。考虑任何出现FHF的患者的OLT,不管病因如何当国际标准化比率(INR)达到4时,特别是在非常年幼的儿童中,应考虑紧急移植。(24、25)

最近的一种方法是尝试使用肝辅助设备,如培养的肝细胞基质,来支持患者的肝脏,直到肝再生发生或找到合适的肝移植供体。(26、27)

在紧急情况下,段肝移植或活体亲属肝移植可避免FHF患儿迅速进展性肝坏死的潜在致命后果。在紧急情况下,也会考虑一些创新的方法,如辅助肝移植[28,29]、异种肝移植、体外人肝和人工肝支持装置。

尽管存在技术困难和供体器官短缺,但OLT在儿童终末期肝病患者中的结果显示了良好的结果。因此,尽早转诊到专门的肝移植中心是至关重要的。7][27日

有关这些主题的更完整信息,请参阅小儿肝移植和肝移植。

饮食措施

特别注意饮食。患者需要高热量、高碳水化合物和中等脂肪。可能需要全肠外营养(TPN),以确保足够的营养,特别是当肠内喂养不可能。特殊的配方是高支链氨基酸和低芳香族氨基酸和电解质。

磋商

可向下列专家咨询:

  • 胃肠病学家

  • 神经外科医生

  • 血液学家

  • 传染病专家

  • 移植外科医生

药物治疗

药物概述

暴发性肝衰竭(FHF)尚无确切的治疗方法。医疗通常针对病原体或尽量减少由严重并发症引起的发病率或死亡率。

维生素

课堂总结

维生素是机体在各种代谢过程中少量需要的有机物质。它们可能在体内合成很少或不足,或者根本不合成,因此需要补充。

植物甲萘醌(AquaMEPHYTON Mephyton)

维生素K是一种脂溶性维生素,被肠道吸收并储存在肝脏中。凝血因子在凝血级联中发挥作用是必要的,因此用于肝功能衰竭引起的凝血病。

高渗的代理

课堂总结

高渗剂如乳果糖的作用是增加粪便含水量和软化粪便,使每天的排便次数增加。它们还会降低血氨浓度。

乳果糖(Cephulac)

乳果糖通过产生酸性pH值,使NH3转化为NH4(氨的一种不扩散形式),从而抑制NH3扩散到血液中。它也被用来排便肠道,减少肠道淤滞。

氨基糖甙类

课堂总结

氨基糖苷类药物如新霉素被用作辅助治疗,以减少形成氨的肠道细菌数量。

新霉素(Mycifradin)

新霉素通过与30S核糖体亚基结合来干扰细菌蛋白质的合成,从而减少肠道中产氨细菌的数量。随后血氨的减少导致了神经系统的改善。新霉素等药物被用于预防和治疗门脉系统性脑病。

渗透性利尿剂

课堂总结

渗透性利尿剂可通过在蛛网膜下腔的脑脊液和血浆之间形成渗透梯度来降低蛛网膜下腔的压力。它们不能长期使用。

甘露醇(Osmitrol Resectisol)

甘露醇用于降低颅内压。甘露醇用于证实颅内压大于30 mmhg的患者,可考虑用于进行性水肿患者。

抗病毒药物

课堂总结

抗病毒药物抑制1型和2型疱疹病毒的活性。它们与病毒胸苷激酶有亲和力,一旦被磷酸化,在DNA聚合酶的作用下引起DNA链终止。

无环鸟苷(Zovirax)

无环鸟苷是一种合成的嘌呤核苷类似物。阿昔洛韦用于治疗疱疹病毒性肝炎。

解毒剂

课堂总结

这些药物用于中毒和过量的管理,预防毒性作用,或代谢紊乱。2012年,儿科急性肝衰竭研究组在一项安慰剂对照临床试验中评估了静脉注射n-乙酰半胱氨酸治疗非对乙酰氨基酚急性肝衰竭的儿科患者。研究组得出的结论是,这种方案并不能提高这组患者的一年生存率。可能还需要进一步的儿童药物控制试验。

防治(Mucomyst)

n -乙酰半胱氨酸表现为对乙酰氨基酚毒性。它可能提供与扑热息痛的有毒代谢物结合的底物。即使对乙酰氨基酚的水平已经低于毒性范围,也应该给药。

免疫抑制药物

课堂总结

这些药物用于自身免疫性肝炎具有免疫抑制作用。

强的松(Deltasone Orasone)

强的松是一种治疗自身免疫性疾病的免疫抑制剂;它可能通过逆转增加的毛细血管通透性和抑制多形核白细胞活性来减少炎症。它稳定溶酶体膜,抑制淋巴细胞和抗体的产生。

咪唑硫嘌呤(硫唑嘌呤)

硫唑嘌呤拮抗嘌呤代谢,抑制DNA, RNA和蛋白质的合成。它可能会减少免疫细胞的增殖,从而导致自身免疫活性降低。

组胺H2拮抗剂

课堂总结

这些药物抑制组胺刺激胃壁细胞中的H2受体,从而减少胃酸分泌、胃容量和氢气浓度。这些药物用于预防应激性溃疡的发展和潜在的胃肠道出血。

雷尼替丁(雷尼替丁)

预防注射一种非肠道h2受体阻滞剂,以防止潜在的胃肠道出血。雷尼替丁用于治疗和预防消化性溃疡和上消化道出血。