唐氏综合症

更新日期:2020年5月18日
  • 作者:Gratias Tom Mundakel, MBBS, DCH;主编:玛丽亚·笛卡尔医学博士更多的...
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概述

实践要点

唐氏综合征是迄今为止人类最常见、最著名的染色体疾病,也是导致智力残疾的最常见原因。它主要由21号染色体三体性引起(见下图),作为该综合征的一部分,它会引起多种全身并发症。然而,并非所有缺陷都发生在每个患者身上;存在广泛的表型变异。 [1]

g显带核型显示21三体(47,XY,+21)。 g显带核型显示21三体(47,XY,+21)。

唐氏综合征的迹象和症状

在用唐氏综合征的儿童父母记录历史时,临床医生应包括以下内容:

  • 父母担心听力、视力、生长发育迟缓、呼吸道感染等问题

  • 进食史以确保摄取足够的热量

  • 唐氏综合征的产前诊断

  • 由十二指肠网或闭锁引起的胃肠道阻塞继发呕吐

  • 缺乏患者患有Hirschsprung疾病的粪便

  • 认知能力、运动发展、语言发展(特别是表达技能)和社交能力的延迟

  • 心律失常,晕厥发作,心悸或胸部疼痛中的心脏病变

  • 睡眠呼吸暂停的症状,包括打鼾、睡眠时烦躁不安、醒来困难、白天嗜睡、行为变化和学习问题

在体格检查中,21三体患者有特征性的颅面表现,如:

  • 扁平的枕骨和扁平的面部外观

  • 小圆头的头

  • 涩根折叠

  • 扁平鼻桥

  • 向上倾斜的睑裂

  • 灌木丛斑点

  • 小鼻子和小嘴

  • 突出的舌头

  • 耳朵低,小,发育不良

  • 短脖子和慷慨的颈部皮肤

患有唐氏综合征患者的一般身体特征可包括以下内容:

  • 缩短四肢

  • 短,宽手,短的第五个手指与中间骨折和开球的发育不全,以及单横向跖折痕(〜60%的患者)

  • 关节的超延展性或超柔性

  • 神经肌肉张力减退

  • 美容

  • 皮肤干燥

  • 早衰

  • 先天性心脏病

唐氏综合症的并发症几乎涉及身体的每一个器官系统。

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诊断唐氏综合征

可能有用的实验室研究包括以下内容:

  • 用差异完成血统计数

  • 骨髓检查排除白血病

  • 甲状腺刺激激素(TSH)和甲状腺素(T4)排除甲状腺功能减退症

  • 性行为活跃的女性每1-3年进行一次帕帕尼科劳涂片检查

  • 21三体诊断的细胞遗传学研究(核型分析)

  • 间期荧光原位杂交(FISH)快速诊断21三体

  • 评估三胞结构21(淋巴细胞制剂,口腔黏膜细胞制剂,鱼,三种细胞评分频率)

  • 免疫球蛋白G.

  • 母体血清生化标志物

目前的证据不支持对无症状儿童进行常规筛查x线片评估潜在的寰枢椎不稳。然而,可以考虑的影像学研究包括:

  • 在每一个新生儿怀疑具有三元素21以鉴定先天性心脏病,因为大约50%患有唐氏综合症的人将具有先天性心脏病

  • 超声检查

可能有保证的后期诊断测试包括以下内容:

  • 听觉脑干反应(ABR)或脑干听觉诱发反应(BAER)

  • 小儿眼科检查

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管理

目前还没有针对唐氏综合征相关智力残疾的药物治疗,但改善的医疗服务大大提高了生活质量和预期寿命。美国儿科学会发布了唐氏综合症儿童护理指南。 [2]医疗保健的要素包括:

  • 遗传咨询

  • 标准的免疫接种和良好的儿童保健

  • 唐氏综合征的特殊表现和相关疾病的治疗(如内分泌、感染、心脏、呼吸、神经、精神、皮肤和牙科疾病)

  • 早期干预项目(可能提高社交商)

青少年的特殊考虑如下:

  • 持续监测措施,包括年度听力学评估和年度眼科评估

  • 正在进行的综合征表现和相关条件的管理

  • 讨论与成年过渡有关的问题

  • 职业培训

应提供适当的外科医疗管理,如下:

  • 及时的心脏异常外科治疗对于最佳生存至关重要

  • 对于胃肠道(GI)异常,最常见的是十二指肠闭锁和巨结肠疾病,及时手术修复是必要的

  • 如果神经系统缺陷在临床上显着,可能需要手术干预以稳定颈椎的上部末端

  • 先天性白内障必须在出生后不久摘除,并提供眼镜或隐形眼镜进行矫正

  • 由于颈椎不稳定的相关风险,需要仔细的麻醉气道管理

  • 腺扁桃体切除术可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停

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背景

唐氏综合症是迄今为止人类中最常见和最着名的染色体紊乱以及智力残疾最常见的原因。 [3.4.5.6.7.]它的特点是智力残疾,畸形的面部特征,以及其他独特的表型特征。唐氏综合征主要由21号染色体三体引起;这是活产婴儿中最常见的三体。蒙古症这个词曾被普遍用于形容唐氏综合症,但现在被认为已经过时了。 [8.9.10]

像大多数与染色体异常相关的疾病一样,21三体引起多种全身并发症,作为临床综合征的一部分。这种染色体异常导致唐氏综合征患者的结构和功能缺陷。然而,并不是所有的缺陷都发生在每个病人身上;表型变异的范围很广。 [1]

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病理生理学

额外的染色体21几乎影响了每个器官系统,并导致广泛的表型后果。这些包括危及生命的并发症,临床上的生命课程改变(例如,智力残疾)和虚张声道的身体特征。唐氏综合症降低产前活力并增加产前和产后发病率。受影响的儿童有延迟物理生长,成熟,骨骼发育和牙灌注。

人们提出了两种不同的假说来解释基因在唐氏综合征中的作用机制:发育不稳定性(即染色体失衡)和所谓的基因剂量效应。 [11]根据基因剂量效应假设,位于染色体21上的基因在唐氏综合征患者的细胞和组织中过度表达,这有助于表型异常。 [12]

21Q22.3的近端部分的额外副本似乎导致典型的物理表型,其中包括以下内容:

  • 智力障碍——大多数唐氏综合征患者有一定程度的认知障碍,从轻度(智商[IQ] 50-75)到重度(智商20-35);患者在儿童时期表现出运动和语言迟缓

  • 特征面部特征

  • 手异常

  • 先天性心脏病——几乎一半的患者患有先天性心脏病,包括心室隔膜缺陷房室管缺损

分子分析表明,21Q22.1-Q22.3区域,也称为衰减综合征关键区域(DSCR)似乎含有负责在唐氏综合症中观察到的先天性心脏病的基因或基因。一个新的基因,DSCR1.,在区域21Q22.1-Q222中鉴定,在大脑和心脏中高度表达,并且是参与下综合征的发病机制的候选者,特别是关于智力残疾和心脏缺陷。

生理功能异常影响甲状腺代谢和肠道吸收不良。21三体患者肥胖的风险增加。频繁感染可能是由于免疫反应受损和自身免疫的发生,包括甲状腺功能亢进而罕见的桥本甲状腺炎,则增多。

Tarani等人对唐氏综合症的塔拉尼等人的研究表明,在这些患者中扰乱了中性蛋白酶和免疫系统途径。调查人员发现,在这些儿童中,脑衍生的神经营养因子(BDNF)水平高于对照组,而肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的血清水平显着降低,转化生长因子-β(TGF-β),单核细胞化学蛋白-1(MCP-1),白细胞介素1α(IL-1α),IL-2,IL-6,IL-10和IL-12。 [13]

唐氏综合征患者生理反应缓冲能力降低,导致匹罗卡品过敏和感觉诱发脑电图(EEG)描记异常反应。白血病唐氏综合征患儿对甲氨蝶呤也有高反应性。

降低代谢过程的缓冲导致高尿酸血症和胰岛素抵抗增加的易感性。糖尿病许多受影响的病人出现糖尿病。过早衰老会导致白内障和阿尔茨海默病.婴儿的白血病反应和急性白血病的风险增加表明骨髓功能障碍。

患有唐氏综合症的儿童倾向于开发白血病,特别是短暂的肌培养性疾病和急性巨核细胞白血病。几乎所有患有这些类型白血病的综合症的儿童都在造血转录因子基因中具有突变,gata1..患有唐氏综合症的儿童的白血病至少需要3个合作事件:三重奏21,agata1.突变,还有第三种,未定义的基因改变。

唐氏综合征患者的肌肉骨骼表现包括身高降低、寰枕和寰轴过度活动以及颈椎椎体畸形。这些发现可能导致寰枕和颈椎不稳,以及虚弱和瘫痪等并发症。

大约5%的患者患有唐氏综合症有GI表现形式,包括十二指肠闭锁先天性巨结肠和乳糜泻。许多三元体21患者具有耳鼻喉科表现,包括听力损失和复发性耳朵感染。大约60%的患者有眼科表现。

Romano等人的一项研究表明,在唐氏综合症的人中,随着年龄的增加,脑皮质厚度降低。该研究涉及91人患有唐氏综合症,没有人患有痴呆,使用磁共振成像(MRI)测量皮质厚度。正面,颞,顶叶和铰接旋转测量显示与年龄相关的双侧皮质稀薄,厚度明显显着下降20至30年。 [14]

美国产科医生和妇科学院(ACOG)发表了相关指导方针筛查胎儿染色体异常 [15]

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病因学

唐氏综合征是由以下3种细胞变异引起的:

  • 染色体的三个完整副本21

  • 染色体易位,导致3份临界区域的临界区域进行下降综合症

  • 马赛主义

94%的患者患有唐氏综合症,完整的三术21是原因;剩余案件的马赛哲(2.4%)和易位(3.3%)占账户。大约75%的不平衡易位是德诺维,家族易位产生了大约25%的结果。

一个免费的三重奏21,在其中一个父母中的无数症期间的非歧视。这种发生与先进的母体和父母年龄相关。大约95%的时间,误差是母体非歧信,用过误差发生的Meiosis I误差是分裂II误差的三倍。剩下的5%案例是父亲原产地,而Meiosis II误差占主导地位。

高龄母亲仍然是母亲减数分裂不分离的唯一有充分记录的危险因素。然而,对母龄效应背后的基本机制仍缺乏认识。

当来自21号染色体的遗传物质附着到另一条染色体上时,就会发生易位,导致46条染色体,其中1条染色体附加了来自21号染色体的额外物质。它可以从头发生,也可以由父母之一传播。易位通常为中心融合型。它们通常涉及14号染色体(14/21易位)、21号染色体(21/21易位)或22号染色体(22/21易位)。

镶嵌现象被认为是合子后的现象(即受精后发生的现象)。大多数病例是由于三体合子与有丝分裂的一个染色体的损失。结果发现了两种细胞系:一种是自由三体,另一种是正常核型。这一发现导致了巨大的表型变异性,从接近正常到经典的21三体表型。

细胞遗传学和分子研究表明DUP21(Q22.1-22.2)足以造成唐氏综合症。DSCR含有酶代码的基因,例如超氧化物歧化酶1(SOD1),胱硫胺β-合酶(CBS),糖酰胺核糖核苷酸合酶 - 氨基咪唑核糖核苷酸合酶 - 甘氨酸甲醛转移酶(Gars-Airs-Gart)。

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流行病学

唐氏综合征是最常见的常染色体异常。发病率约为每800名活产1例。每年大约有6000名儿童出生时就患有唐氏综合症。 [16]唐氏综合症约占学龄儿童中度和重度智力障碍的三分之一。在过去的几十年里,由于人类寿命的延长,唐氏综合症在世界范围内的发病率有所上升。

年龄相关人口统计数据

唐氏综合征可以用羊膜穿刺,经皮脐血采样(PUB),绒毛膜绒毛采样(CVS),以及从母体循环中提取胎儿细胞的诊断。通过识别缺陷特征和独特的表型,通常在出生后不久诊断。在1年的儿童中,特征形态特征将是显而易见的。一些皮肤病功能随着年龄的增长而增加。

发病严重依赖于母亲的年龄。各年龄段产妇的发病率如下:

  • 15-29岁-1500例活产中有1例

  • 30-34岁 - 800个活产的1例

  • 35-39岁-270例活产中有1例

  • 40-44岁- 100例活产1例

  • 年龄在45岁以上——50例活产中有1例

在极少数情况下,可以在家庭的一些成员中观察到该疾病。患者兄弟姐妹中抑制综合征复发的风险也取决于产妇年龄。

与性关系有关的人口统计学

总的来说,两性受到的影响大致相同。唐氏综合征新生儿的男女比例略高(约1.15:1),但这种影响仅限于自由21三体新生儿。

可能50%患有21三体的女性患者是可生育的,这些女性有高达50%的机会生下同样患有21三体的孩子。(然而,许多受影响的胎儿会自动流产。)另一方面,患有唐氏综合症的男性通常不能生育,除了那些有马赛克症的男性。

与种族相关人口统计学

唐氏综合症在所有种族的人中都有报道;没有种族偏好是已知的。患有唐氏综合征的非裔美国人比患有21三体的白人患者的寿命要短得多。

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预后

患有唐氏综合症的个体的总体前景大大改善了。许多成年患者更健康,更好地融入社会,预期寿命从1983年的25年增加到今天到60年或更高。

大约75%的Trisomy 21在胚胎或胎儿生活中死亡。大约25-30%的患者在生命的第一年死亡。最常见的死亡原因是呼吸道感染(支气管内)和先天性心脏病。死亡中位数在50年代中期。

先天性心脏病是唐氏综合征患者发病和早期死亡的主要原因。此外,食管休息室有或没有经细胞生精管(TE)瘘管先天性巨结肠十二指肠闭锁和白血病有助于死亡率。生活中的高死亡率可能是过早老化的结果。

在老年唐氏综合征患者中,认知和功能能力的相对保存与更好的生存有关。 [17]临床上,与这一人群死亡率相关的最重要的疾病是痴呆、行动障碍、视力障碍和癫痫(但不包括心血管疾病)。此外,智力残疾和体制化程度与死亡率有关。

患有唐氏综合症的个体具有大大增加的发病率,主要是因为涉及免疫应答受损的感染。大型扁桃体和腺样,舌扁桃体,育雏病,或华丽梗死或华洛斯辛苦可以阻碍上部气道。气道阻塞可能导致静脉中耳炎,肺泡脱悬,动脉低氧血症,脑缺氧和肺动脉高血压,由此产生的肺癌和心力衰竭。

白血病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、癫痫、肠梗阻和感染易感性增加(包括反复呼吸道感染)通常与唐氏综合征有关。

衰老过程似乎加速了患者患者唐氏综合症。许多患者在40岁左右开发渐进式阿尔茨海默痴呆症,75%的患者有阿尔茨海默病的迹象和症状。 [18]

延迟识别Atlantoaxial和Atlanto-枕芯不稳定性可能导致不可逆的脊髓损伤。视觉和听证障碍除了智力残疾之外,还可以进一步限制孩子的整体职能,并可能阻止他或她参与重要的学习过程和制定适当的语言和人际交往技能。无法识别的甲状腺功能障碍可能进一步损害中枢神经系统(CNS)功能。

Matthews等人的调查问卷调查人员在20岁或以上的综合症患者的人们报告称,而患有更大卫生问题的综合征的成年人往往是独立和社会,虽然当前健康问题影响了沟通技巧在这些个体中,患有唐氏综合症的成年人的先天性异常数量与独立/生活技能的分数没有显着相关。 [19]

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患者教育

职业准备应包括工作技能的习得、工作领域的选择、工作支持行为的发展以及工作流动性的机会。从学校成功过渡到职场的目标是有意义的就业和在最少限制的环境中发挥最佳作用。

应提供参与社区生活的机会。应该鼓励个人以最小或没有援助追求日常生活任务。他们应该参加日益增长的年度文化,休闲和娱乐活动。患者可以根据家庭的收入来符合补充保障收入(SSI)。

一份关于唐氏综合症基因的父母指南是可用的。 [9.]父母可能会受益于加入a局部唐氏综合征支​​持组.可以从以下组织获得其他资源:

书的父母 [2]

  • skallerup sj。患有唐氏综合症的婴儿:一个新的父母指南
  • pueschel sm,ed。父母指南下综合征:走向更光明的未来
  • 西蒙斯J.唐氏综合症转变手册:记录你的孩子到成年的过程
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