练习要点
骨骼发育不良，也称为骨软骨发育不良，是一组异质性的遗传性疾病，其特征是软骨和骨生长异常，导致骨骼形状和大小异常，以及长骨、脊柱和头部比例失调。它们在自然史、预后、遗传模式和发病机制方面存在差异。以身材矮小（定义为2或更多标准偏差的高度，在年龄的平均高度以下），骨骼发育不良可以伴随其他系统的参与，包括神经系统，呼吸和心脏系统。
这些疾病中绝大多数的分子基础现在已知。常见的骨骼发育不良包括软骨发育不全、成骨不全、致死性发育不良、钟状软骨发育不良和疑软骨发育不良。（请参见下图。）
婴儿和2名软骨发育不全的儿童。躯干相对正常，头部较大，四肢根状缩短，腰椎前凸，手三叉戟。x线片显示骨盆异常，小方髂骨翼，髋臼顶水平，坐骨大切迹狭窄，股骨近端呈椭圆形半透明区域，腰椎椎弓根间距离尾部狭窄，椎弓根短，腰椎前凸。
兄弟姐妹患有中胚层发育不良(纯合子软骨发育不良基因)和一名妇女患有莱利-威尔综合征。注意不相称的矮小身材，伴中胚层缩短和前臂和腿畸形(中胚层发育不良)，短前臂伴madelung型畸形(Leri-Weill综合征)。
比默尔型婴儿(左)和majewski型婴儿(右)短肋骨综合征(SRS)。注意严重的小颌畸形/缩颌与腭裂,显然低点和畸形的耳朵,小和狭窄的胸部,突起的腹部脐膨出,短和稍弯曲四肢双边postaxial多指趾畸形(Beemer-type SRS),一个大脑袋,短鼻子,平鼻桥,中央裂的上部和下部的嘴唇,脖子短,短胸部，突出的腹部，腹部，模糊的生殖器，短四肢，轴前和轴后多指(majewski型SRS)。
儿童Hurler综合征(IH型粘多糖症)。注意发育不良，舟头大头，面部粗糙，鼻梁凹陷，鼻尖宽，唇厚，颈短，腹部隆起，腹股沟疝，关节挛缩，爪状手。x线片显示L1和L2椎弓根呈钩状畸形(前楔状);手的异常短、宽和变形的管状骨(子弹状);第二到第五掌骨的底部很窄。尺骨和桡骨的远端关节面互相倾斜。
在20世纪50年代和70年代，根据临床表现、影像学表现、遗传模式和生长板的形态，发现了许多新的骨发育不良。在20世纪80年代，研究集中于确定疾病的自然史和变异性。20世纪90年代，重点转向阐明负责突变和表征突变破坏骨生长的致病机制。
1997年，骨发育不良国际工作组提出了最新修订的《骨软骨发育不良的国际命名和分类》。 ［1］在修订的命名法中，疾病家族根据有关基因和/或蛋白质缺陷的最新病因学信息进行了重新排列。基本缺陷被充分记录的疾病被重新归类为不同的家族，其中的部分疾病是由相同基因的突变引起的。
在过去的几十年里，在理解导致大多数骨骼发育不良的潜在遗传异常方面取得了重大进展。 ［2］2015年修订遗传性骨骼疾病的分类学和分类识别436种遗传性骨骼疾病，源于364个基因的突变，这些疾病被分为42个组。 ［3.］基于潜在分子遗传原因的分类定期更新。 ［4，5，3.，6］
骨骼发育不良可遗传为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、x染色体连锁或y染色体连锁。例子包括:
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常染色体显性遗传。成纤维细胞生长因子3（FGFR3)疾病（软骨发育不全、嗜酸性发育不良、疑软骨发育不全）和II型胶原疾病（软骨发育不全II、先天性脊柱骨骺发育不良、Kniest发育不良）
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常染色体隐性 - 软骨毛发胀，Ellis-van Creceld综合征，次磷酸，骨质亢进症
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x -连锁显性-点状软骨发育不良(CDP)
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x -连锁隐性康拉德-胡曼CDP
下面是最常见的骨骼发育不良的简要概述。
软骨发育不全
这是最常见的非致命骨骼发育不良，发生在1:26 000-1:28 000活产儿中，影响全球25万人。 ［7，8］
分子机制achondropracasia基因中是否存在G380R突变FGFR3跨膜域。这是一种功能获得突变，在99%的患者中都存在。遗传是常染色体显性遗传，80%的病例涉及新生突变。
软骨发育不全的主要特征包括以下几个方面 ［7］：
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用根茎和腿部缩短的根茎和腿部缩短了膀胱和腿部凸起的缩短
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三叉戟手配置
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最终平均身高:男性130厘米，女性125厘米
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正常智力和寿命
主要的并发症包括:
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压缩颅颈交界区
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中耳感染
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阻塞性呼吸暂停
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脊髓狭窄
参见美国儿科学会关于软骨发育不全儿童的护理指南。 ［9］
成骨不全症
成骨不全症(OI)是一种遗传性结缔组织疾病的异质群，是另一种常见的骨骼发育不良，发病率为1:15 000-1:20 000。
I-IV型OI的分子机制是1型胶原基因的突变COLA1和COLA2．类型V-XII是rarer形式。
oi中的继承如下：
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I-IV型(沉默型，85%的病例):常染色体显性遗传
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V- xii型:常染色体隐性遗传，V型(常染色体显性遗传)除外
最常见的OI形式的主要特征如下。
所有类型
所有类型的骨折都以骨骼脆弱和易受轻微创伤而骨折为特征。
OI I型-儿童早期诊断的轻度形式
其特点如下:
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巩膜可能呈蓝色
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牙本质发育不全症(IB亚型)
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正常的身材达到
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50%的患者听力下降
OI II型-围产期致死型
这种情况的特点如下：
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患者可以在新生儿期存活
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后期的死亡率可继发于肺炎和呼吸功能不全
oi类型III - 渐进式变形形式
这种形式的特点如下:
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出生时中度畸形
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开发胸壁畸形
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大多数病人依赖轮椅
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很短的身材
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变量巩膜
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牙本质发育不全和听力丧失是常见的。
OI IV型-中度严重型
其特点包括:
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轻度至中度骨畸形
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变量身材矮小
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听力损失发生在一些家庭
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变量巩膜
主要并发症
这些包括骨折、骨畸形和生长缺陷。
骨骼发育不良的诊断和处理
骨骼发育不良的诊断需要多学科的方法，包括放射学和遗传评估。这种方法需要准确的诊断和确定最佳的治疗方案，以及对结果和复发风险的准确咨询。
传统的x线检查仍然是研究发育不良骨骼最有用的方法。骨骼检查应包括颅骨(正位[AP]，侧位)、胸部(AP)、脊柱(AP和侧位，包括颈椎专用侧位)、骨盆(AP)、管状骨(AP)和/或手脚(AP)。 ［10］
此外，遗传检测在骨骼发育不良的诊断和管理中起着关键作用。分子诊断技术导致潜在的基因障碍在约三分之二的已知骨骼发育血清中的鉴定。
治疗支持。骨骼发育不良患者的医疗护理应以预防脊髓压迫、关节不稳和长骨畸形引起的神经和骨科并发症为目标。
手术干预取决于骨骼发育不良的迹象和症状。例如，可能导致脊髓压缩和痉挛性痉挛的渐进式脊柱，最好通过前熔融治疗。腰椎病患脊柱狭窄反应广泛的腰椎切除术。需要外科减压来缓解颈部髓质帘线的水肿，继发于骨髓压缩。
病理生理学
在骨骼成熟之前，软骨一直存在于生长板的骨末端，而生长板负责骨的纵向生长。软骨模板最终被骨取代。许多在骨骼发育不良中发生突变的基因编码在生长板中起关键作用的蛋白质。对生长板功能的理解为骨骼发育不良的分子病理学提供了重要的线索，并使我们更容易理解一个特定的突变如何导致一个特定的表型。 ［11］在生长板软骨细胞和骨骼发育不良中发挥作用的基因的例子包括:
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生长板静息区:SOX9基因突变导致喜树发育不良，其特征是骨短而弯曲，与女性外生殖器与男性基因型不匹配的性逆转有关。尽管早期的报道表明喜树发育不良是一种隐性疾病，但杂合突变足以导致该疾病，使其成为显性突变。
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生长板的增殖区：FGFR3基因突变原因achondropracasia，次闭动脉，和致死性发育不良，尽管其严重程度各不相同。 ［12］
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生长板末端分化区:RUNX2基因突变导致肌瘤性发育不良。 ［17］
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II型胶原的突变会导致大量的疾病，这些疾病被分类为脊椎骨骺发育不良(即先天性脊椎骨骺发育不良、Kniest发育不良、Stickler综合征和软骨发育不全)。较小的基质成分的突变，如IX型胶原和软骨寡聚蛋白，导致多发性骨骺发育不良。
流行病学
频率
美国
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骨骼发育不良约占所有先天性异常的5%。
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骨骼发育不良的总发病率约为每4000-5000名新生儿1例。真正的发病率可能是两倍，因为许多骨骼发育不良直到儿童时期出现身材矮小、关节症状或其他并发症时才会表现出来。
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据估计，每10,000例分娩中有0.95例发生致命的骨骼发育不良。
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4个最常见的骨骼发育缺乏症，achondrocloscaIs，osteogenesis不完全和achondRogenesis．同性恋发育不良和achondroclosia占所有致命骨骼发育不良的62％。
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软骨发育不全是最常见的非致命性骨骼发育不良。
死亡率/发病率
请看下面的列表:
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在出生时就发现骨骼发育不良的婴儿中，大约13%是死产，44%在围产期死亡。
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在围产期死亡的婴儿中，骨骼发育不良的总体发生率为9.1‰。
比赛
请看下面的列表:
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没有种族偏好的描述。
性
请看下面的列表:
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男性主要受x连锁隐性疾病的影响。x染色体连锁的显性疾病在男性中可能是致命的。
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否则，男性和女性通常同样受到骨骼发育不良的影响。
年龄
请看下面的列表:
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骨骼发育不良通常在新生儿期或婴儿期被发现。
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有些疾病可能要到童年后期才会表现出来。
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婴儿有根茎状的点状软骨发育不良(左)。注意四肢根状变短，身材矮小，关节增大和挛缩。x线片显示肱骨近端、股骨两端和脊柱下部的骨骺点状分布。
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兄弟姐妹患有中胚层发育不良(纯合子软骨发育不良基因)和一名妇女患有莱利-威尔综合征。注意不相称的矮小身材，伴中胚层缩短和前臂和腿畸形(中胚层发育不良)，短前臂伴madelung型畸形(Leri-Weill综合征)。
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比默尔型婴儿(左)和majewski型婴儿(右)短肋骨综合征(SRS)。注意严重的小颌畸形/缩颌与腭裂,显然低点和畸形的耳朵,小和狭窄的胸部,突起的腹部脐膨出,短和稍弯曲四肢双边postaxial多指趾畸形(Beemer-type SRS),一个大脑袋,短鼻子,平鼻桥,中央裂的上部和下部的嘴唇,脖子短,短胸部，突出的腹部，腹部，模糊的生殖器，短四肢，轴前和轴后多指(majewski型SRS)。
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婴儿和2名软骨发育不全的儿童。躯干相对正常，头部较大，四肢根状缩短，腰椎前凸，手三叉戟。x线片显示骨盆异常，小方髂骨翼，髋臼顶水平，坐骨大切迹狭窄，股骨近端呈椭圆形半透明区域，腰椎椎弓根间距离尾部狭窄，椎弓根短，腰椎前凸。
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婴儿死亡发育不良。注意短肢发育不良，头大，颈短，胸窄，手指短而小，四肢弯曲。x线片显示薄而扁平的椎骨，短肋骨，小的骶坐骨切迹，极短的长管状骨，明显短而弯曲的股骨(电话听筒样外观)。
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与atelosteogenesis婴儿。注意短肢发育不良，相对的头大和短脖子。x线片显示长骨(肱骨)呈回飞棒样三角形或椭圆形，桡骨缺失，指骨骨化明显延迟，股骨短，腓骨缺失。
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儿童Hurler综合征(IH型粘多糖症)。注意发育不良，舟头大头，面部粗糙，鼻梁凹陷，鼻尖宽，唇厚，颈短，腹部隆起，腹股沟疝，关节挛缩，爪状手。x线片显示L1和L2椎弓根呈钩状畸形(前楔状);手的异常短、宽和变形的管状骨(子弹状);第二到第五掌骨的底部很窄。尺骨和桡骨的远端关节面互相倾斜。
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两名围产期致命的成骨不全的婴儿。注意短肢骨骼发育不良，四肢畸形，头部相对较大。x线片显示短，厚，带状长骨，多处骨折和骨痂形成(肋骨，长骨)。
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婴儿拉森综合征。请注意扁平的脸，鼻梁凹陷，前额突出，鼻翼过长，腭裂，马蹄内翻足，肘部、臀部和膝盖脱臼。X线片显示膝关节脱位。
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患有Robinow综合症的孩子。注意身材适中，面部扁平(胎儿脸样)，前臂短，手小。
