糖原储存病II型(庞贝病)的遗传学研究
更新日期:2021年11月17日
作者:Germaine L Defendi, MD, MS, FAAP;主编:玛丽亚·笛卡尔，医学博士
糖原储存病II型(GSD II)，也被称为庞贝病，是一组代谢疾病称为溶酶体储存障碍(LSDs)的一部分。GSD II是一种常染色体隐性疾病，由溶酶体水解酶-酸性葡萄糖苷酶(也称为酸性麦芽糖酶)缺乏引起。酸性-葡萄糖苷酶的细胞作用是在溶酶体内将糖原转化为葡萄糖。丹麦病理学家Joannes Cassianus Pompe在1932年首次描述了这种疾病，当时他看到一个7个月大的女孩死于特发性肥厚性心肌病。庞培观察到在所有尸检组织中糖原的异常积累，并描述了这种溶酶体储存障碍的主要病理特征。
庞贝病(GSD II)具有广泛的临床谱系。分类是基于发病年龄、器官受累、严重程度和疾病进展速度。GSD II的三种主要形式是公认的:经典的婴儿发病型、非经典的婴儿发病型和晚发型(包括儿童、青少年和成人发病)。
典型的婴儿发病庞贝病可能在子宫内明显，但更多地出现在生命的前2个月内。在这种情况下，心肌、骨骼肌和呼吸肌都被累及。典型的婴儿发病庞贝病的临床特征包括张力减退、全身肌肉无力、心脏肿大、肥厚性心肌病、喂养困难、发育不良、呼吸窘迫和听力丧失。典型的婴儿发病的GSD II的特点是进行性和迅速致命的过程。在没有酶替代疗法(ERT)的情况下，典型的婴儿发病庞贝病通常会在出生后一年内因进行性左心室(LV)流出梗阻引起的心脏病而死亡。
婴儿庞贝病的非经典变体出现在出生后的第一年。年龄大于6个月的患者表现为运动迟缓和/或缓慢进行性肌肉无力。儿童早期呼吸衰竭导致死亡。在这种情况下，心脏病并不是发病的主要原因;然而，可以看到心脏肿大。
迟发性GSD II的特征是近端肌肉无力和呼吸障碍。迟发性GSD II的成年人通常在生命的第二到六十岁之间表现为近端肌肉无力。这些人最终死于呼吸衰竭。发病年龄较大的人心脏受累的可能性较小。[1,2]
下面的显微照片记录了GSD II中肝脏的变化。
糖原贮积病II型(庞贝病)。肝脏显微照片。肝细胞内可见密集染色的空泡(周期性酸性希夫，原始放大倍率x27)。
糖原贮积病II型(庞贝病)。肝脏显微照片。可见规则网状和肝细胞空泡化(戈登-斯威特染色，原始放大倍率x25)。
酸性葡萄糖苷酶(也称为酸性麦芽糖酶)是一种溶酶体水解酶，是降解一小部分(1%-3%)细胞糖原所必需的。糖原降解的主要途径是不缺乏GSD II;因此，能量产生不会受损，也不会发生低血糖。然而，酸性-葡萄糖苷酶活性的缺乏确实导致结构正常的糖原在溶酶体和受影响个体的细胞质中积累。溶酶体中糖原的过量储存会中断其他细胞器的正常功能，导致细胞损伤。反过来，这会导致整个相关器官的肿大和功能障碍(如心肌病)。
在典型的婴儿庞贝病中，临床显著的糖原储存发生在心肌中。随着时间的推移，发生左室增厚的心脏肿大，最终导致流出道梗阻。骨骼肌中糖原的储存导致张力减退和虚弱。呼吸肌也受到影响，导致通气不足和进行性呼吸损害。中枢神经系统(CNS)受累主要局限于脊髓和脑干核的前角细胞。尽管中枢神经系统受影响，但智力仍然正常。在非经典变异的婴儿发病庞贝病中，骨骼和呼吸道受累是常见的;心脏受累程度不同。在迟发性GSD II的病例中，未观察到明显的心脏受累。
所有形式庞贝病(GSD II)的合并发病率因种族和地理区域而异。
美国
庞贝病(GSD II的所有变体)的总发病率估计为每40000人1例。这一计算是基于来自美国不同种族的健康个体的估计基因频率。发病率最高的是非裔美国人，其综合发病率可能高达1 / 14000人
国际
据报道，在欧洲人后裔中，婴儿发病庞贝病的发病率为每10万人1人，晚发型庞贝病的发病率为每6万人1人
庞贝病在台湾和中国南方的总发病率估计为每5万人1人
荷兰庞贝病的综合发病率估计为每40000人1例(婴儿发病时每138000人1例，晚期发病[成人]每57000人1例)荷兰人中常见的GAA致病性变异是c.525delT, 34%的病例中发现了这种变异
在葡萄牙，庞贝病的综合发病率估计为每60万人1人
在澳大利亚，庞贝病的综合发病率估计为每14.5万人1人
典型的婴儿发病的GSD II通常在出生后的第一年是致命的。随着虚弱的发展，受影响的个体会出现进食困难和呼吸功能不全。左室扩张可导致流出道梗阻和心室衰竭。心肺功能衰竭导致死亡。非经典的婴儿发病庞贝病出现较晚，在生命的第一年，临床表现为运动迟缓和进行性肌肉无力。呼吸衰竭导致的死亡发生在儿童早期。
晚发性庞贝病(儿童和青少年)进展较慢，均致命。受影响的人一般活不过人生的第二或第三个十年。所有患者均累及肺系统，多数死于呼吸衰竭。据报道，一些患有这种类型的患者死于基底动脉动脉瘤[10];所有人在动脉平滑肌纤维溶酶体中均发现糖原储存异常。
迟发性(成人)庞贝病患者在确诊后可存活数十年。肌肉无力可能影响正常的日常活动，呼吸功能不全常与睡眠呼吸暂停有关。死亡通常是由呼吸衰竭引起的。
在台湾、荷兰和非洲裔美国人中发现了与婴儿发病型庞贝病相关的GAA基因的常见突变。在白人中发现了一种与晚发型相关的常见突变。
GSD II没有性偏好。
GSD II为常染色体隐性遗传疾病，基因位点为17q25.3;因此，这种疾病的遗传与性染色体无关。
发病年龄有助于区分GSD II目前定义的三个年龄发病类别。经典和非经典的婴儿发病形式分别出现在出生后到2个月和出生后第一年。晚发性定义包括儿童、青少年和成人。
受影响的婴儿通常在出生后的前6个月内表现为肌肉无力、张力减退和运动迟缓(20%-63%的患者)。
44%至97%的患者描述了喂养困难和未能茁壮成长。
早期心力衰竭由左室增大和流出梗阻(50%-92%的患者)以及呼吸问题(27%-78%的患者)引起。心电图表现为PR间隔缩短，QRS复合体宽而宽。在描述的一个婴儿中，出现的症状是沃尔夫-帕金森-怀特综合征
家族病史通常不起作用。有血缘史的家庭应该引起关注。
儿童期和青少年期发病的糖原储存病II型(GSD II)病史如下:
成人发病的GSD II病史如下:
临床上可见糖原储存异常(如大舌块、肝肿大、肌肉体积正常或增加)。
累及呼吸肌表现为呼吸窘迫(如呼吸急促)。
心脏肿大或心肌病导致杂音和心力衰竭的迹象，如进食困难。
出现严重弥漫性张力减退和肌肉无力。
认知发展是正常的。
幼形的特点如下:
成虫形态具有以下特征:
庞贝病，或糖原储存病II型(GSD II)，是一种常染色体隐性遗传方式。临床表现需要两份GAA基因的致病变异。GAA编码酸性-葡萄糖苷酶的酶活性，是已知的唯一导致GSD II的人类基因突变。GAA在人类核型中定位于第17号染色体长臂的q25.2 - q25.3位点。杂合子或携带者(具有一个正常副本和一个致病变异副本的基因)是无症状的，因此没有疾病的临床表现。需要两个突变变体的副本来表达临床疾病，GSD II。
在GAA中已经发现了等位变异，包括错义、无义、基因内缺失/插入和剪接位点突变。[12,13]突变谱可导致以下结果:
分子基因检测能够识别GAA基因中更常见的等位变异。种族和表型可以帮助识别更可能的致病变异，如p.Arg854Ter, p.Asp645Glu和c.336-13T>G。
婴儿发病(经典和非经典变种)庞贝病
鉴别诊断中应考虑的疾病包括:
晚发型庞贝病(即儿童、少年和成人发病)
早期累及呼吸肌有助于区分青少年发病庞贝病与许多其他神经肌肉疾病。鉴别诊断应考虑以下疾病:
下面列出的研究针对庞贝病(糖原蓄积病II型[GSD II])。
血清肌酸激酶(CK)浓度是肌肉疾病的一般反映(非特异性，因为许多疾病过程的特征是CK水平升高)。
婴儿、儿童和青少年GSD II变异患者的升高幅度最大。数值可能是参考范围的10倍(即异常值升高到2000iu /L，正常范围为60iu /L- 305iu /L)。
在成人发病的GSD II中CK值可能正常。
血清天冬氨酸转氨酶(AST)是肝脏受累性的一般指标(非特异性，因为许多疾病过程以AST水平升高为特征)。
肝转氨酶水平最高的GSD II婴儿形式。
尿葡萄糖四糖升高对GSD II敏感，但非特异性，因为这种升高在其他糖原储存疾病中可见
庞贝病的明确诊断需要测量酸性-葡萄糖苷酶(GAA)活性。一般来说，较低的GAA酶活性表明疾病发生的年龄较早。完全缺乏(GAA活性<正常对照组的1%)与典型的婴儿发病GSD II相关。部分缺乏(GAA活性为正常对照组的2%-40%)与非经典的婴儿发病和晚发型有关
根据2008年庞贝病诊断工作组，建议从两种样本类型确认GAA活性。GAA酶活性可以在干燥的血点、培养的皮肤成纤维细胞或肌肉组织上测定。
可靠的诊断可以通过干燥的血点来确定，例如用于新生儿代谢筛查试验的样本收集。这种测试方法快速而灵敏。
历史上，培养的皮肤成纤维细胞被用来评估GAA酶活性。这种样本类型是有问题的，因为它需要4-6周的时间来收集细胞，导致诊断和潜在的开始治疗的延迟。
肌肉活检可以帮助确定诊断，因为GSD II是一种溶酶体储存疾病。糖原储存可以在肌肉细胞的溶酶体中看到液泡，用周期性酸-希夫(PAS)染色。该样本类型的获取具有侵入性，在GAA酶部分活性的患者中，成人发病的庞贝病可能无法确诊，因为这些患者20%-30%的样本可能没有显示这些肌肉变化。(19、20)
GAA基因的分子分析是可用的。然而，该检测可能无法在受影响的个体中揭示这两种突变。因此，DNA检测不能代替GAA酶活性来建立诊断。DNA分析有助于在有感染成员的家庭中识别携带者。
当鉴定出两个致病GAA等位基因时，进一步确认诊断。
患者的种族和表型有助于指导对三种常见致病性GAA基因变异之一的集中检测:p.Asp645Glu, p.Arg854Ter或c.336-13T>G。
如果没有检测到常见的变异，则可以进行完整的基因序列
胸片显示婴儿期GSD II患者心脏肿大。x线摄影也可用于肺野评估
超声心动图用于确定心脏受累程度。
超声心动图是一项重要的研究，特别是在诊断为婴儿期GSD II的患者中。
超声心动图的结果可以帮助医疗提供者区分婴幼儿和青少年发病的GSD II。
超声心动图用于确定心脏整体增大(肥厚性心肌病)和诊断晚期孤立性左室增厚、双室增厚或流出物梗阻。
心电图(ECG)也用于确定心脏受累的存在，如传导障碍显示。
其特点是PR区间缩短。
QRS复合体的扩大也可能发生。
肌电图(EMG)显示所有庞贝病患者的肌病模式。
许多庞贝病患者表现为假性肌强直性放电(即，临床无肌强直性放电)，纤维性电位，由于前角细胞受累而出现正波。
皮肤活检结果显示培养成纤维细胞酸性-葡萄糖苷酶活性。
肌肉活检可以帮助确诊。糖原储存在肌肉细胞的溶酶体中被认为是用PAS染色的液泡。
肌肉组织病理学检查不是确诊的必要条件。
光学显微镜显示，几乎所有的肌肉纤维中都有大的含糖原液泡。
这些液泡可以进一步被组织化学表征为次生溶酶体。
I型和II型肌纤维同样受到影响。
电子显微镜被用来分类液泡的亚型，其中糖原积累。
自2006年以来，用于治疗糖原储存病II型(GSD II)的酶替代疗法(ERT)已经问世。［22, 23] A 3-year follow-up revealed significant reductions in the risk of death and invasive ventilation among treated patients.[24] Approximately one half of patients on ERT develop infusion-associated reactions. However, these are readily managed with premedication using various combinations of antipyretic, anti-inflammatory, and antihistamine medications. The findings of one study suggest that the use of ERT in patients with late-onset Pompe disease did not affect cardiovascular parameters and no cardiovascular safety concerns were noted. Identified cardiovascular abnormalities noted may be related to Pompe disease or other comorbid conditions rather than to ERT.[25]
心脏和呼吸衰竭的对症治疗是可行的，但不会显著改变临床病程。
坊间证据表明，高蛋白饮食可以提供暂时的改善;然而，这样的饮食并不会改变疾病的进程。
基因疗法的临床前研究正在进行中。
药物伴侣(口服治疗)的使用目前正在研究中。
建议临床遗传学家与遗传咨询师就未来怀孕的风险向家庭提供咨询。
GSD II(庞贝病)以常染色体隐性遗传方式遗传。在大多数情况下，先证者的父母是杂合子，因此携带GAA致病变体的单一副本。杂合子(携带者)无症状。在受孕时，受感染个体的每个兄弟姐妹都有25%的几率被感染，50%的几率成为无症状携带者，25%的几率不受影响而不是携带者。
从历史上看，患有典型的婴儿期GSD II的儿童无法存活下来繁殖后代。患有晚发性疾病的人可以繁殖，因为他们可以活到60岁和70岁。
如果已知家族中致病GAA变异，则可以使用分子基因检测对高危家庭成员进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检测。
儿科心脏病专家可以对所有怀疑患有GSD II疾病的婴儿、儿童和青少年进行评估。有经验的心电图和超声心动图解释是必要的。
神经科医生可以协助检查结果和肌电图的解释。
如上所述，改变饮食并不能带来持久的改善。虚弱会导致所有患者进食困难。婴儿最终可能需要管子喂养以提供足够的热量摄入。营养支持不会改变病程;因此，一些家庭在面对这种致命疾病时，可能会选择不给孩子喂奶。
近端肌无力可影响成年患者的正常日常活动。物理和职业治疗可能是有益的。
重组人酶-葡萄糖苷酶(rhGAA)被认为是治疗糖原储存病II型(GSD II;筛疾病)。
酶替代疗法在美国已获批准，可改善临床症状。酶替代疗法适用于庞贝病的所有年龄组(即婴儿[早发]或晚发[青少年/成人])。
取代庞贝病患者缺乏或缺乏的rhGAA。-葡萄糖苷酶是正常肌肉发育和功能所必需的。它与甘露糖-6-磷酸受体结合，然后被运输到溶酶体中，然后经历蛋白水解裂解，导致酶活性增加和裂解糖原的能力。与没有治疗的历史对照组相比，不需要有创性通气支持的婴儿存活率得到改善。
与未治疗的历史对照组相比，Myozyme已被证明可提高婴儿发病庞贝病患者的无呼吸机生存期。它还没有被充分研究用于治疗其他形式的庞贝病。Lumizyme适用于婴儿发病庞贝病，也适用于晚期(非婴儿)庞贝病。
适用于1岁及以上迟发性庞贝病患者的治疗。
建议患有糖原储存病II型(GSD II)儿童的父母了解常染色体隐性遗传模式和以后每次怀孕25%的复发风险。为后续怀孕提供产前诊断选择
绒毛膜绒毛取样(CVS)和羊膜穿刺术都可以用来确定胎儿中GAA酶的活性。CVS可在怀孕10周时进行产前诊断。
强调家庭成员的遗传基础，鼓励家庭成员之间的交流。如果已鉴定出致病性GAA变异，则可对高危家庭成员进行分子基因检测。
婴儿发病庞贝病的主要并发症是吸入性肺炎。