von Gierke疾病的遗传学（糖原储存疾病1型）

1929年，Von Gierke提供了来自2个儿童的尸检报告的糖原储存疾病类型I（GSD I）的初始描述，其大肝脏含有过多的糖原。他还报告了肾脏中的类似结果。两种孩子在死亡前常常流鼻血，与当前患者中记录的历史一致。

1952年，Cori和Cori报道了6名类似患者。 ^[1]两种患者几乎具有肝葡萄糖-6-磷酸酶的总缺乏，而剩余的4具有正常的酶活性。这些作者认识到肝糖原储存疾病的酶学中的缺陷可能导致异质的疾病。然而，这些临床症状的患者（尽管正常的磷酸酶活性）仍未解决，直至1978年，当Narisawa等人确定酶底物的细胞内转运中的缺陷时。 ^[2]

识别原始临床描述的疾病，已保留I型Cori分类;糖原 - 储存型IA型（GSD IA）表示真正的酶缺损，糖原储存型IB（GSD IB）表示细胞内运输缺陷。因为游离葡萄糖是肝葡萄糖-6-磷酸酶反应的产物，所以任何类型都会导致肝糖原的积累，伴随着禁食低血糖。肝肿大，糖原累积的自然后果，是疾病的临床标志。

2014年，美国遗传学和基因组学学院发布了关于IA和IB类型诊断和管理的更新实践指南。 ^[3.]

已识别出超过80型分立突变的IA和IB。

由于无法释放自由葡萄糖，肝脏使其作为葡萄糖稳态器官的容量失去其容量。糖原储存疾病I（亚型IA和IB）是新生儿中低血糖血症的少数遗传生化原因之一。通常的稳态机制不能停止血糖水平的快速下降，这些血糖水平通常发生在出生后的前几个小时（反射母体葡萄糖）的前几个小时内，并且降低仍在继续。循环葡萄糖的这种降低可以是稀缺的，导致无可测量的血液水平。癫痫发作，紫绀和呼吸暂停可能会随之而来。在年龄较大的儿童中，重复发作的低血糖可能导致脑损伤，如表现测试和脑干听觉诱发潜力的评估。

在肝细胞中，糖原分解代谢机制通常对低血糖（例如，神经，激素）引起的刺激，结束血红蛋素-6-磷酸盐的血液，其不能从细胞中释放。然而，葡萄糖-6-磷酸盐也是糖醇分解的基材并产生乳酸盐。乳酸出出肝细胞，导致临床显着的乳酸酸血症与糖原崩溃的刺激程度成比例。血液中乳酸的积累会导致真正的酸中毒具有大的阴离子间隙，糖原储存疾病的特征I.

同时抑制糖酵解的细胞内磷酸化中间体化合物的巨大增加抑制腺嘌呤核苷酸的再磷酸化，激活核酸降解途径并导致尿酸增加，最终产品。高尿酸血症可以达到需要使用黄嘌呤氧化酶抑制剂以防止肾血红素病变的水平。继发于尿酸的肾血症是对疾病患者的患者的持续威胁。

严重的低血糖刺激肾上腺素分泌，其激活脂蛋白脂肪酶和游离脂肪酸的释放。将这些脂肪酸运输到肝脏，其中它们用于甘油三酯合成，并出口为非常低密度的脂蛋白（VLDL），其在这些患者中升高。矛盾的是，甚至在低血糖症的面对中，糖原储存疾病的患者均不会产生显着的酮症，因为衍生自醇物分解的乙酰辅酶A（COA）的丰度激活在脂肪的第一步中产生丙酰COA羧基酶。酸合成。因为丙二酸官抑制脂肪酸的转运到线粒体中，因此不会发生脂肪酸的脂肪酸的β-氧化以支持低血糖细胞。这导致血糖水平持续下降，并解释了酮体的不存在。

包括高胆固醇血症的脂质异常（降低高密度脂蛋白[HDL]胆固醇和增加的低密度脂蛋白[LDL]胆固醇），以及特征高甘油苷血症不会导致受影响个体的过早动脉粥样硬化病变。最近的证据表明，来自糖原储存疾病患者IA的血清能够更有效地促进清除剂受体B类I介导的细胞胆固醇流出，并且这些血清的增加的抗氧化效果与增加的尿素浓度直接相关。 ^[4.]

尽管有这些数据，但2015年前瞻性多能临床研究的结果表明肾病和血清脂质水平随时间的进展之间的统计相关性。 ^[5.]此外，2009年报告表明，受影响的个体可能会患上颈动脉内膜厚度和动脉功能障碍的增加。 ^[6.]

von Gierke报告中患者经历的流鼻血可能是由于糖原储存疾病IA和IB的出血趋势特征。这种趋势类似于von Willebrand疾病，并表明膜糖蛋白合成的改变。虽然已经发现了这种变化，但没有明确的解释解决了这些改变的实际情况如何导致血小板聚集有缺陷。

糖原储存疾病IB的患者易受革兰氏阳性感染的影响。与IA型中性粒细胞相比，来自糖原储存疾病IB患者的中性粒细胞对刺激的呼吸突发反应显着受损。由于呼吸爆发产生超氧化物，这是针对革兰氏阳性生物的主要防御，因此预期该反应的缺陷将使中性粒细胞易感，导致中性细胞凋亡并减少个体对感染的抵抗力。证据表明，葡萄糖-6-磷酸的微粒体传输在嗜嗜中性粒细胞的抗氧化保护中具有作用;因此，转运蛋白的遗传缺陷可能损害细胞功能并导致细胞凋亡，如下图所示。

糖原储存疾病患者通常损害生长，尽管大多数患者在良好的饮食治疗中可以提高生长。然而，在某些患者中的治疗过程中的增长仍然是未提升的;该组的生长的内分泌参数与更多数量的患者无可测量地不同。

一些研究还记录了一些糖原储存疾病患者的骨矿物密度降低，其中一项调查报告了骨矿物质密度和周转标记之间没有相关性，表明糖原储存疾病患者的骨质转换的脱位。 ^[7.那8.]

严重贫血在没有肾功能损害的情况下，在糖原储存疾病的儿童中妥协仍然不清楚。有些最近提出，肝腺瘤的肝素产生在糖原储存疾病I.肝素是一种肽激素，这也是蜂窝铸铁的关键调节器;过量，它可能会干扰肠道铁运输以及从巨噬细胞中的铁释放。

虽然非常罕见，糖原储存疾病亚型IC和ID已经发生。具有这些形式的个体可能在译团基因中具有异常突变（11Q23）。

频率

美国

缺乏新生儿筛查排除了对发病率的可靠估计。唯一的估计是作为一个组的糖原储存疾病，这表明每20,000-25,000名诞生的1例的发病率。糖原储存疾病我不太可能在50,000名婴儿中发生比1例更频繁发生。

在一个奇怪的QUIRK中，含有纤维素储存疾病患者的生物素酶缺乏的临床症状与血清测定的生物素酶水平的显着升高有关。然而，用于生物素酶缺乏的质量筛选不显示升高的活性。

死亡率/发病率

受影响的新生儿面临糖原储存疾病类型的所有新生病性并发症的风险。（治疗中的年龄较大的儿童可能会遇到与下文中列出的症状相同的症状。）

降血糖并发症完全非特定，包括以下内容：

• 抽搐
• 紫绀
• 缉获
• 易怒
• 冷漠
• verpotonia.
• 低温
• 呼吸暂停
• 昏迷（可从组合的低血糖和缺氧继发于低血糖癫痫发作）昏迷（可能是脑水肿）

糖原储存的长期后果包括以下内容：

• 肝脏腺瘤
• 肝细胞癌
• 进步肾功能不全
• 高尿酸肾寄生虫
• 高脂血症Xanthomas
• 矮小的身材
• 降血糖脑损伤

在糖原储存疾病IB中，中性粒细胞异常的二次后果包括多种和复发性感染，脑脓肿和假栓塞。

性别

糖原储存疾病IA和IB在两性中发生相同的频率。

年龄

作为遗传疾病，两种类型都存在于概念下，临床发作在出生时。