组织细胞增生症

2020年9月16日
  • 作者:Cameron K Tebbi医学博士;主编:Vikramjit S Kanwar, MBA, MRCP(英国),FAAP更多…
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概述

实践要点

组织细胞增多症包括一组不同的增生性疾病,其特征是受影响组织中不同数量的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的积累和浸润。这样的描述排除了这些细胞浸润发生在主要病理反应的疾病。临床表现差异很大,从轻微到危及生命不等。1865年,托马斯·史密斯医生首次描述了组织细胞增多症, 1只是近年来,随着分子分析的应用,有这些障碍开始被阐明的病理生理学。

在过去的几十年里,用于描述组织细胞性疾病的术语已经发生了实质性的变化,以反映具有相同病理发现的一些疾病的广泛临床表现和不同的临床严重程度。 2例如,现在被称为朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的实体最初根据部位和严重程度分为嗜酸性肉芽肿、Hand-Schüller-Christian病和abt - letter - siwe病。后来发现这些是单一实体的表现,统一称为组织细胞增多症X。 3.4.由于内泽洛夫认为朗格汉斯细胞代表了参与疾病病理生理学的原代细胞,因此将其命名为朗格汉斯细胞组织细胞增多症。 5.6.尽管在这篇文章中简要讨论了几种组织细胞疾病(见历史),主要集中在朗格汉斯细胞组织细胞增多症。 7.8.

组织细胞增多症的症状和体征

组织细胞症的临床表现取决于所涉及的器官和系统,以及它们的参与程度。朗格汉斯细胞组织织菌症(LCH)可以局部化并表现为疼痛或甚至可能是无症状的,如孤立的骨病变中的情况。LCH还可以涉及多种器官和系统,具有临床显着的症状和后果。

检查在组织细胞增生症

LCH的实验室研究包括:

  • 血红蛋白或红细胞比容
  • 白细胞计数和分类细胞计数
  • 肝功能检查
  • 凝血功能检查
  • 隔夜水快后尿渗透压测试

LCH的影像学研究包括:

  • 胸部,后肛门和侧射线照相
  • 骨骼调查(摄影)

管理组织细胞增生症

组织细胞增多症的治疗决定取决于疾病的类型、部位和程度;涉及的器官;生物的发现;疾病的遗传;涉及的风险程度;还有很多其他因素。疾病的巨大变化和10-20%的LCH患者实现自发性回归的事实,使当前非特异性治疗的比较复杂化。 9.10.11.几种药剂,包括癌症化疗的药物,在治疗LCH方面都是有效的。

由于LCH的发现范围广泛,因此需要显著的分层。例如,单个骨病变的LCH可以通过刮除术成功治疗,也可能通过局部皮质类固醇注射治疗。 12.相比之下,多发性骨病损,单独或与非危险部位相关,尽管非致命,可能需要1年的联合治疗,如强的松加长春新碱。

高危LCH患者必须接受至少1年的联合治疗,如长春新碱、强的松、巯基嘌呤联合治疗。如有需要,长春碱、强的松、阿糖胞苷、克拉滨和氯法拉滨等药物可随后用于难治性或复发性病例。对于垂体累及中枢神经系统疾病的患者,应考虑使用氯法拉滨或阿糖胞苷(后者剂量较大)治疗。

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病理生理学

组织细胞疾病的病理有更好的了解,需要的起源,生物,以及所涉及的细胞生理学的知识。巨噬细胞和单核细胞是单核吞噬细胞系统的成员。组织细胞的组织驻留的巨噬细胞。正常组织细胞的多能干细胞,可在骨髓中找到起源。 13.在各种细胞因子(如干细胞因子[SCF]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、肿瘤坏死因子- α [tnf - α]、白介素[IL]-3、IL-4等)的影响下,组织细胞可以被定向,分化为特定的特化细胞群。承诺组织细胞可以成熟为两种细胞系之一:(1)抗原处理细胞,即巨噬细胞和单核细胞,或(2)抗原提呈细胞,即树突状细胞、指间网状细胞和朗格汉斯细胞(朗格汉斯细胞是位于表皮的树突状细胞)。 14.组织细胞增多症的每一种类型都可以追溯到其中一种细胞系的反应性或肿瘤性增生。 14.

树突状细胞在捕获、摄取、加工以及最终将抗原呈递到T淋巴细胞和B淋巴细胞中的重要性已日益得到认识。树突状细胞似乎通过几种途径发育。 15.未成熟的树突状细胞对GM-CSF(不是巨噬细胞集落刺激因子[M-CSF])有反应,并致力于生成树突状细胞,这是“专业的”抗原提呈细胞(APCs)。 16.这些细胞可以捕获抗原并迁移到淋巴器官,其中它们呈现抗原幼稚T细胞。 17.树突状细胞也是b淋巴细胞的有效刺激物。 18.

的抗原特异性T细胞应答的诱导有效要求素后者细胞膨胀和随后的免疫应答的树突细胞和T淋巴细胞之间的相互作用。 19.APC的表面含有2个肽结合蛋白(即主要组织相容性复合体[MHC] I类和II类),可以刺激细胞毒性T (TC)细胞、调节性T细胞(Treg)和辅助T细胞(TH)细胞。 20.21.尽管循环中的t细胞淋巴细胞能够独立识别抗原,但它们的数量很少。树突状细胞在其表面显示大量的mhc肽复合物,并可以增加共刺激受体的表达,并迁移到淋巴结、脾脏和其他淋巴组织,在那里它们激活特定的T细胞。

第一个信号可能涉及APC上MHC i结合和/或MHC ii结合的肽与效应淋巴细胞上的t细胞受体(TCRs)之间的相互作用。TCRs可以识别附着在APC表面MHC上的抗原片段。树突状细胞上的CD80(B7.1)/CD86(B7.2)与T细胞上的CD28之间存在共刺激作用(即第二信号)。 22.23.24.这两种信号的结合激活了T细胞,导致CD40L的表达上调,而CD40L又可以与树突状细胞表达的CD40受体相互作用。 21.在穿孔缺陷的小鼠,异常升高的细胞因子产生的T细胞是由于病毒感染后通过过度刺激的APCs。 22.

树突状细胞和T细胞之间的细胞间相互作用产生抗原特异性T细胞反应。树突状细胞抗原呈递的有效功能被推测为,除了MHC分子,这些细胞还表达高密度的其他共刺激因子。树突状细胞可以产生多种细胞因子,包括IL-12,它对TH1个来自原始CD4的细胞+T细胞。 22.25.26.27.28.

CD40在树突状细胞上的连接触发了大量IL-12的产生,从而增强了t细胞的刺激能力。这一观察结果表明,对树突状细胞的反馈会产生对诱导免疫反应至关重要的信号。后一种相互作用的性质和最佳树突细胞活化的要求尚不完全清楚。人血单核细胞暴露于GM-CSF和IL-4,然后在单核细胞条件培养基中成熟,培养的树突状细胞具有较高的抗原提呈活性。单核细胞条件培养基中含有促成这一过程的关键成熟因子。

树突状细胞存在于组织中,处于静息状态,不能刺激T细胞。它们的作用是捕获和吞噬抗原,反过来,诱导抗原的成熟和动员。 29.在其他组织中,未成熟的树突状细胞位于血液,肺,脾胃,心脏,肾脏和扁桃体中。它们的功能是捕获抗原并迁移到排出的淋巴结器以使CD4+和CD8.+T细胞。在它们的功能过程中,这些细胞成熟并增加其表达共刺激受体的能力,降低其处理抗原的能力。这些细胞可以吞噬,形成胞饮泡,用于采集和浓缩其周围的介质,这被称为巨胞饮作用。

未成熟的树突状细胞表达介导内吞作用的受体,包括c型凝集素受体,如巨噬细胞甘露糖受体和DEC205、FC-gamma和FC-epsilon受体。微生物成分,以及IL-1、GM-CSF和tnf - α,在细胞应答中具有重要作用 30.31.可以刺激树突状细胞的成熟,而IL-10则相反。 32.

成熟的树突细胞具有众多的精细突起(面纱、树突),具有相当的流动性。这些细胞富含MHC I类和II类,具有丰富的t细胞结合和共刺激分子,涉及CD40、CD54、CD58、CD80/B7-1和CD86/B7-1。成熟的树突状细胞表达高水平的IL-12。这些细胞中存在高水平的CD83(免疫球蛋白[Ig]超家族的一种成员)和p55或fasin(一种肌动蛋白结合蛋白),而不成熟细胞中存在低水平的CD83。 16.

IL-1增强树突细胞的功能。这种效果似乎是间接的,并且由于TNF受体相关因子(TRAFs)活化。成熟树突状细胞也表达高水平的NF-κB的家族转录调控蛋白的。这些蛋白质编码调节炎性和免疫蛋白的数种基因的表达。由TNF受体家族的手段信令(例如,TNF-R,CD40,TNF相关活化诱导的细胞因子[TRANCE],NF-κB的受体活化因子[RANK])激活NF-κB的。树突状细胞对给定抗原的免疫应答部分地涉及涉及TNF-R家族和TRAFs信号转导途径的触发。

关于这些事件后树突细胞的命运的信息是稀少的。树突状细胞在呈递抗原后1-2天从淋巴结消失,可能是由于细胞凋亡。 33.34.建议CD95(FAS)在树突状细胞的死亡中具有作用。 35.36.37.然而,虽然树突状细胞表达CD95,但CD95连接并不诱导细胞凋亡。 38.

实验表明,未成熟树突状细胞部分易受死亡受体介导的凋亡。tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)可能与5个单独的受体结合。 39.功能性细胞膜死亡域表征了TRAIL-R1受体,TRAIL-R2受体和CD95受体。相反,TRAIL-R3是膜锚定的受体,并且TRAIL R4没有功能性死亡域。树突状细胞在比较水平中表达CD95,TRAIL-R2和TRAIL-R3。类似于CD95L的作用,成熟树突细胞的Trail介导的细胞凋亡是有争议的。数据有关在体外trail介导的细胞凋亡也有报道,但这些数据仍存在争议。成熟的树突状细胞通常对TRAIL-和cd95l介导的凋亡具有抗性。

C-FLIP是caspase-8抑制蛋白,能够抑制死亡受体介导的细胞凋亡,在成熟的树突状细胞中高表达,而在不成熟细胞中低表达。 4041.C-FLIP过表达抑制死亡受体信号。 42.C-FLIP在树突状细胞成熟过程中表达上调。值得注意的是,CD95通过CD95L作用于未成熟的树突状细胞,诱导了这些细胞的表型和功能成熟。

此外,CD95活化的树突细胞上调MHC II类和共刺激受体的表达,这对于这些细胞的功能至关重要。 43.此外,这种参与上调了树突状细胞溶酶体相关膜蛋白(DC-LAMP)的表达,并导致促炎细胞因子的分泌,包括IL-1 β和tnf - α。

一些文章建议将高危朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)分类为髓系瘤变,并假设高危疾病起因于造血祖细胞的体细胞突变。一些作者提出低风险的疾病起因于组织限制的前体树突状细胞的体细胞突变。这些假设是基于BRAF-V600E循环CD11C(+)和CD14(+)分数和骨髓CD34(+)血耦祖细胞的突变。另一方面,突变仅限于低风险朗格汉斯细胞组织细胞症患者的损伤CD207(+)树突细胞。 44.45.

组织细胞疾病包括树突状细胞紊乱,即朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH);巨噬细胞异常增殖,如多骨硬化性组织细胞增多症(也称为Erdheim-Chester病或综合征[ECD])和黄色肉芽肿;巨噬细胞/单核细胞样谱系疾病,包括Rosai-Dorfman病和噬血细胞淋巴组织细胞增多症。恶性组织细胞增多症与单核细胞或骨髓单核细胞性白血病虽然相关,但传统上被分离为恶性疾病。大约60%的朗格汉斯细胞组织细胞增多症活检标本显示V600E突变BRAF癌基因,表明该疾病是一种克隆性疾病。至于这是恶性转化的结果还是免疫刺激的结果,还存在争议。值得注意的是,同样的突变也见于良性病变,如痣。

正常朗格汉斯细胞的功能是皮肤免疫监测。这些细胞可以迁移到区域淋巴结,并可能将抗原呈递给皮质旁T细胞,导致它们转化为指间树突状细胞。一些癌细胞破坏了树突状细胞的功能,阻断了肿瘤特异性免疫反应的发展,使肿瘤逃避识别。 46.为了抵消这种效果,树突细胞可以产生抗透露蛋白Bcl-XL。通过CD154,IL-12或IL-15刺激树突细胞增加了Bcl-x1的表达。从树突细胞正常生理学中获得的信息可能导致组织细胞疾病的治疗方式。

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流行病学

频率

国际的

朗格汉斯细胞组织细胞增生症的总发病率估计为每百万人口4-10。然而,由于许多骨骼和皮肤损伤可能不会被诊断为朗格汉斯细胞增生症,这个速度可能被低估。 47.估计新生儿朗格汉斯细胞组织细胞症的发病率, 48.根据以人口为基础的德国儿童癌症登记处确定,每100万新生儿中有1-2人。

死亡率和发病率

Polyostotic硬化性组织细胞增生症

在多骨硬化性组织细胞增多病阴性预后因素包括中枢神经系统(CNS)的参与,心血管疾病,以及使用干扰素α。 49.

这种疾病的1年和5年生存率分别为96%和68%。死亡原因包括:

  • 中枢神经系统的参与
  • 高血压脑
  • 心肌梗塞
  • 胃肠道出血
  • 肺部感染
  • 代谢异常

总体男女比例为1.5:1。单器官系统受累者的男女比例为1.3:1,多器官系统受累者的男女比例为1.9:1。 50.

年龄

LCH可发生于任何年龄的人。 48.51.52.53.54.55.56.57.发病高峰为1-3岁。在一项研究中,诊断年龄为0.09-15.1岁。单系统累及的患者年龄大于多系统累及的患者。多囊硬化组织细胞增多症的平均发病年龄在55 - 60岁之间,但在儿童年龄组中有罕见的病例报道。胎儿和新生儿病例,虽然也很少见,但也可能发生。 48.58.

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预后

朗格汉斯细胞组织细胞症(LCH)的风险分层需要评估疾病受累和疾病程度的评估和对治疗的反应。风险器官的参与,包括骨髓,脾脏,肝脏和可能肺部,显着增加了死亡率的风险。高风险LCH的儿科患者有近90%的生存率,但如果在治疗的前12周内患有这种疾病的进展,预后恶化。有些研究暗示了躯体突变BRAF-V600E在高危特征、疾病进展、永久性损伤和短期化疗反应差的情况下。 59.这种突变可能与治疗失败的风险增加两倍有关。

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