练习要点
在全世界的遗传疾病中，地中海贫血综合征是最常见的。出生后产生的正常成人血红蛋白(血红蛋白A [HbA])由一个血红素分子连接两个α-珠蛋白和两个β-珠蛋白链(α2β2），α-珠蛋白链产生依赖于染色体16的四个基因，来自染色体11的两个基因产生的β-珠蛋白链产生。这些基因中的一种或多种缺失或突变，使α-或β-球蛋白链降低了结果阿尔法阿里斯莫亚州要么β地中海贫血， 分别。地中海贫血通常是携带者的无症状，或者患有群集链产量更严重受损的患者的不同程度的贫血。 ［1］
alpha-地中海贫血或β -地中海贫血患者无症状，但患有轻度小细胞低色性贫血，通常未被诊断或与缺铁性贫血混淆。通过完整的家族史和适当的检测来认识地中海贫血特征的可能性对于做出准确的诊断是重要的。患有地中海贫血特征的人可能有生育严重受影响儿童的风险，应在适当时转介进行遗传咨询。 ［2］同样，患有严重的中西血症的孩子的诞生是遗传咨询和未来产前检测的触发。
严重β的患者依赖于定期（地中海贫血症）或间歇性的红细胞输血（地中血症介质)．不管他们的输血的需要,在地中海贫血等病人应遵循综合保健中心的护理下血液学家,这样他们可以为短期和长期监测慢性输血并发症,包括铁过载与心脏和肝脏损伤,以及对经济增长和内分泌问题,骨病，不孕。对一些患者来说，治疗方法如骨髓移植可能是一种选择，新的药物和基因疗法正在研发中。 ［3.，4，5］
应以类似的方式密切监测严重α的患者需要红细胞输血（HBH疾病）。认识到东南亚母亲的非疟原虫胎儿胎儿可能是由于严重的alpha血症对遗传咨询和未来产前测试很重要。很少，HB Bart Hydrops Fetalis的患者已被静脉内输血销售，但发病率相当大，这不是护理标准。 ［6］
介绍儿科血症
严重的地中海贫血表现为以下体征，特别是在病人输血不足的情况下:
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严重苍白，巩膜黄疸
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肝脾肿大导致腹部肿大
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无效生成红细胞导致严重的骨质改变(如:额突、面骨突出、牙错合)
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髓外造血引起的神经病变/瘫痪
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生长迟缓和矮小的身材
阿尔法地中海贫血患者，即使是重度患者（4个基因中有3个缺失），也会出现轻度至中度溶血性贫血，如下所示：
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苍白,巩膜黄染
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脾肿大（肝脏肿大不太常见）
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无骨畸形
儿科地中海贫血检查
完整的血统（CBC）结果和红细胞指数以及外周血膜检查结果通常足以怀疑血症的诊断。Hb电泳通常可以证实β染蛋白血症，HBH病和HBE /β-Thalassemia的诊断。
林素链合成，曾经在出生后诊断中使用，也用于通过胎儿检查获得的胎儿细胞以筛选胎儿的胎儿。
自从聚合酶链反应(PCR)分析技术可用以来，一些新的方法被用于准确和快速地识别受影响的婴儿或携带者。此外，下一代测序(NGS)的敏感性使得对从母体血浆中获得的胎儿DNA进行无创筛查成为可能。
管理层
脾切除术是一些地中海贫血患者的主要手术方法。然而，对于脾切除术后静脉血栓栓塞事件(VTEs)的报道，在提倡脾切除术前应仔细考虑其益处和风险。
患者通常每3-4周接收PRBC输血（高达20mL / kg），临床医生旨在在下一次输注之前瞄准9-10g / dL血红蛋白水平。在一些患者中，输血之间的间隔短的间隔可能是有益的。 ［7］
常规给予铁螯合治疗对于避免输血引起的铁超载和多器官(特别是心脏和肝脏)中毒是必要的。
背景
1925年，底特律的儿科医生托马斯·库利(Thomas Cooley)首次描述了地中海贫血，他报告了意大利裔儿童出现严重的小细胞贫血和其他红细胞异常(见下图)、肝脏和脾脏肿大、颅骨和骨骼异常。由于病人的种族渊源，“库利贫血症”后来被重新命名为地中海贫血(thalassa在希腊语中意思是“大海”或地中海)。 ［11.］1959年，Ingram和Stratton假设β-珠蛋白或α-珠蛋白的产生降低导致输血依赖性贫血，并且在后一种情况下它导致HBH（β4)，我们现在认为是严重的阿尔法地中海贫血。 ［12.］三年后，印度尼西亚病理学家Lie injo Luan Eng描述了一例死产，胎儿Hb Bart水肿，这是阿尔法地中海贫血最严重的表现。 ［13.］我们现在认识到一些地中海贫血综合征，并对其潜在的病理生理学有了更好的了解。
病理生理学
HbA，或α2β2，由血红素与两条α-珠蛋白和两条β-珠蛋白链结合而成。在16号染色体上，每条DNA链有两个α-珠蛋白基因，而11号染色体有一对β-珠蛋白基因。然而，这些基因的珠蛋白链输出与有效产生HbA密切匹配。在地中海贫血综合征中，影响任一基因的突变都会影响α-珠蛋白和β-珠蛋白链的平衡生产，导致血红蛋白降低和不同程度的贫血。 ［8］
在胎儿发育过程中，均蛋白产生基因开启和关闭以产生不同的血红蛋白（见上图）。γ-珠蛋白基因对Uttero的大部分时间进行了接通，产生胎儿血红蛋白（HBF）或α2γ2．出生后，将近几个月的变化到成人血红蛋白（HBA），或α2β2，使用少量的HbA2或α2δ2（δ-圆白蛋白产生生理损害）。图中未显示的是仅在早期胚胎寿命中活性的基因：α-珠蛋白，其在α-珠蛋白之前，与γ-珠蛋白结合生产HB波特兰（ζ2γ2)和ε-珠蛋白，其先于γ-珠蛋白并形成Hb Gower（ζ2ε2,α2ε2)，无临床意义的血红蛋白。这些珠蛋白基因簇的上游是调控元件，帮助开启和关闭珠蛋白基因活性。
每个珠蛋白基因由3个编码外显子和2个非编码内含子组成，或称干涉序列(IVS)(见下图)。这一知识与β地中海贫血尤其相关，在β地中海贫血中，超过200个点突变可以损害β-球蛋白合成，这些突变的位置通常是根据与IVS-1或IVS-2的关系来描述的。
在分子水平下合成珠蛋白蛋白质很好地理解，但总结：当转录螺旋蛋白基因时，合成对应于基因的DNA链中的一种的信使RNA（mRNA）前体。这包含外显子和内含子，然后通过消除内含子并将外显子拼接在一起来处理mRNA，这需要在“剪接位点”中识别特定的GT / Ag碱基对。然后修饰mRNA的5'和3'末端，并且处理的mRNA从核移到细胞质。与核糖体结合，该mRNA现在用作一系列转移RNA（TRNA）分子的模板，每种分子为基于密码子 - 抗ocon碱基配对来引起氨基酸。该平移方法将一系列氨基酸组合成肽，直到达到特定的“止止”密码子。然后完成的球蛋白链脱落核糖体-mRNA复合物，并连接血红素分子和3个其他珠蛋白链以形成血红蛋白分子。
地中海贫血通常由影响单个核苷酸替换的突变引起，这可能影响这一过程的每个步骤(见下图)。作者提到了严重的突变，完全不产生β-球蛋白，如β0突变，并将不太严重的突变称为β+突变。重要的是要记住，突变的严重程度可能并不总是与临床情况相关。 ［14.］剪接位点突变尤其常见，会改变剪接位点周围的关键GT/AG碱基(如ivs -1 - G>T)，使剪接位点无法被正常剪接过程识别。在“无意义”突变中，外显子中的一个碱基变化会在mRNA中产生一个终止密码子，导致珠蛋白链提前终止。在“移码”突变中，外显子上的一个或多个碱基丢失或插入，导致基因密码的阅读框发生变化或产生新的终止密码子。外显子的突变也可能激活一个隐剪接位点，如在HbE中，密码子26 (G> a)的突变会导致交替剪接，减少β-珠蛋白的产生(类似于β)+地中海贫血)。 ［15.］很少有人描述缺失，而不是点突变;在Hb Lepore中，缺失导致δ/β基因融合，在δ-珠蛋白基因启动子的控制下，该启动子很弱(因此导致轻微的-地中海贫血行为)。
Alpha地中海贫血是由同一DNA链上的一个或两个α-珠蛋白基因的缺失引起的，这种缺失超过35个。严重的α0-地中海贫血携带者被表示为α-α-以表明同一条链上缺少两个α-珠蛋白基因，这是由于大量缺失，如--海- -Med.- -菲尔- -泰国,或者,20．2．这在东南亚、中国南部或中东的阿尔法地中海贫血携带者中很常见，因此他们有死产的风险，有Hb Bart积水胎儿(- -/- -)。相反，在α中+-地中海贫血，α-珠蛋白基因（α-3.7或α-4.2）仅移除单个基因，使来自非洲（ - α/ - α）的α-粒子血症载体在其自身社区中没有风险。如果是α.+-地中海贫血携带者与α0-地中海贫血携带者如果有孩子，就有患HbH疾病的风险（-/-α）。此外，点突变可能发生，因此在Hb恒定弹簧（αCSα）或Hb Quge Sze对α-珠蛋白基因的止芯密码子受到影响，产生长，不稳定的珠子链。这种非心性α-粒状血症突变干扰了同一DNA链上的剩余α-珠蛋白基因产生，因此 - /αCSα导致HBH疾病比基因缺失更严重。 ［16.］
死亡率和发病率
在患有地中海贫血的患者中，死亡率和发病率根据疾病的严重程度和所提供的护理质量而变化。严重的β-地中海贫血症主要依赖性依赖性，慢性铁过载或未崩盘可导致心力衰竭，肝病，慢性或急性感染等并发症。即使接受精心设计的治疗方案的患者也可能面临各种并发症的风险。 ［17.］
Hb Bart Hydros fetalis是致命的，并且胎儿患有严重贫血的胎儿，这对母亲和家庭创伤。宫内输血已经拯救了一些专业中心的患者，但发病率相当大，这不是全球影响绝大多数患者的护理或选择的标准。 ［16.］
HbH患者通常为轻度溶血性贫血，只需要偶尔输血，但一些有共同遗传的非缺失突变的患者，如Hb Constant Spring或Hb Quong Sze，有更严重的输血依赖性贫血。这些患者可能需要脾切除术，其发病率与中地中海贫血患者非常相似。 ［18.］
流行病学
所有族裔群体和世界上几乎每个国家都有地中海贫血，全世界有1500万人患有临床地中海贫血疾病。在世界不同地区，阿尔法和阿尔法地中海贫血的患病率存在很大差异。在乙型地中海贫血流行地区，如地中海国家和岛屿、中东和印度次大陆，带菌率为10-15%。低收入国家缺乏系统的预防措施，这意味着仅在印度，每年新增1万名乙型地中海贫血患者。 ［19.］受严重alpha地中海贫血影响的地区是东南亚、中东和中国南部，这些地区的携带率超过5%，泰国的携带率接近5%。在中国南方，患有致命的巴仔水肿的胎儿是患有严重地中海贫血的胎儿的2-3倍。 ［20.，16.］
在美国，多样化的移民人口意味着地中海贫血可以发生在该国的任何地方。然而，严重α或β地中海贫血患者的数量有限，因此在任何儿科血液学中心发现超过2-5名患者是不常见的（少数转诊中心除外）。尽管如此，α地中海贫血在美国越来越普遍，占非输血依赖性地中海贫血的50%以上（Janet Kwiatkowski提供的未公布数据）。由于亚裔人群的高患病率，加利福尼亚州的α和β地中海贫血以及HbE/β地中海贫血的患病率正在上升，该州检测血红蛋白病的脐血筛查计划每年检测10-14例β地中海贫血和HbE/β地中海贫血，以及40例HbH疾病。 ［21.］
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在16号染色体上复制的α链基因与非α链配对产生各种正常的血红蛋白。
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球蛋白和球蛋白基因(分别为染色体16和11)。
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导致β地中海贫血的β基因的各种突变。
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Supra Vital染色在血红蛋白H病中，揭示了Heinz体（高尔夫球外观）。
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Cooley贫血中外周血膜。
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中西血症的外周血膜。
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新生儿血红蛋白H病的外周血膜
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缺铁性贫血的外周血。
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Cooley贫血患者的头颅x光片上典型的“毛发竖立”外观。
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骨髓制剂中过量的铁。
